СИНДРОМ ЕКТОПИЧНОГ КОРТИКОТРОФА
Зорана ПЕНЕЗИЋ1, Славица САВИЋ1, Светлана ВУЈОВИЋ1, Светислав ТАТИЋ2, Маја ЕРЦЕГОВАЦ3, Милка ДРЕЗГИЋ1
1. Институт за ендокринологију, дијабетес и болести метаболизма, Клинички центар Србије, Београд; 2. Институт за патологију, Медицински факултет, Београд;
3. Клиника за грудну хирургију, Институт за плућне болести, Клинички центар Србије, Београд
КРАТАК САДРЖАЈ
Ектопична секреција адренокортикотропног хормона (АСТН) узрок је Кушинговог (Cushing) синдрома код око 15% оболелих. Најчешћа је код микроцелуларног карцинома плућа, затим карциноида, посебно бронха и тимуса, медулар- ног карцинома, феохромоцитома, параганглиома, тумора панкреасних острваца, оваријума, цервикса, простате, а описана је и код ненеопластичне инфламаторне масе. Диференцијална дијагноза у пракси често представља велики проблем. Разлог су квалитативно и квантитативно различита експресија гена за РОМС и разлике у експресији прохор- мон конвертаза (РС), рецептора за вазопресин и глукокортикоидних рецептора (GR). Предложена је подела на два ен- титета - синдром ектопичног кортикотрофа и аберантна АСТН секреција. Доминантни представник за синдром екто- пичног кортикотрофа је карциноид бронха. Клиничке карактеристике одговарају онима код Кушингове болести, а део у класичним динамским тестовима одговара као питуитарни кортикотрофни аденом. Насупрот томе, код аберантне ACТН секреције, чији је главни представник карцином плућа, доминира губитак мишићне масе, кахексија, хиперпиг- ментација, са најчешће брзим фаталним исходом, уз класичан одговор у динамским тестовима. Приказан је болесник стар 31 годину са типичном клиничком сликом Кушинговог синдрома. Диференцијално дијагностички изостанак су- пресије у високодозном дексаметазон-супресионом тесту упућивао је на ектопичну секрецију, али уз базални ниво АСТН који је конзистентан са постојањем питуитарног аденома. Одговор у CRH (кортикотропни ослобађајући хормон) стимулационом тесту је био дискрепантан, скок АСТН ишао је у правцу morbus Cushing, док је одговор кортизола упу- ћивао на ектопију. Типична клиничка слика, али уз брзу прогресију болести и повишене вредности пет-хидрокси-ин- дол-сирћетне киселине (5-НІAA) у урину упућивали су на бронхопулмонални карциноид. Компјутеризованом томогра- фијом је верификован периферни тумор плућа. Имунохистохемијски потврђен је тумор APUD (дифузни неуроендо- крини систем) ћелија. Карциноид плућа чини 2% свих примарних тумора плућа, а мање од 5% манифестује се карцино- идним синдромом. Карциноиди са ектопичном АСТН секрецијом имају значајно већи метастатски потенцијал у односу на карциноиде без АСТН секреције. Због тога се предлаже да у свим случајевима АСТН зависног Кушинговог синдрома са уредним налазом магнетне резонанције хипофизе и негативним резултатом семпловања петрозних синуса компју- теризована томографија грудног коша буде део стандардне дијагностичке процедуре.
Кључне речи: Кушингов синдром, ектопична секреција АСТН, карциноид плућа.
УВОД
Кушингов (Cushing) синдром је мултисистемска болест настала као последица дејства повишених концентрација кортикостероида, који доводе до про- мена скоро свих органа и ткива, најчешће у директ- ној пропорцији са дужином и степеном хиперкорти- цизма. Такође се може дефинисати као скуп симпто- ма и знакова насталих као резултат изложености свих ткива високим концентрацијама кортикостеро- ида. Етиолошки хиперкортицизам дели се у две кате- горије - егзогени и ендогени. Ендогени Кушингов синдром дели се у две основне категорије: АСТН за- висни Кушингов синдром (60-80%), у који се убрајају morbus Cushing и ектопична секреција ACTH/CRH (око 15%), и ACТН независни Кушингов синдром, у који спадају аденом и карцином надбубрега, микро- нодуларна адренална хиперплазија и макронодулар- на адренална хиперплазија [1, 2]. Постоје и нове, и даље непрецизно класификоване, варијанте, а то су: тумор интермедијерног лобуса, хипофизна хипер- плазија, преклинички и супклинички Кушингов син- дром и ГИП (гастрични интестинални полипептид) зависна хиперсекреција кортизола.
Први случај ектопичне секреције вероватно је публиковао Браун (Brown) 1928. године описом бра- дате жене са дијабетесом и микроцелуларним кар-
циномом плућа. Даљим открићима и развојем лабо- раторијских техника Мидор (Meador) и сарадници 1962. године уводе концепт ектопичне секреције хормона. Најчешћа је код микроцелуларног карци- нома плућа, затим карциноида, посебно бронха и тимуса, медуларног карцинома, феохромоцитома, параганглиома, тумора панкреасних острваца, ова- ријума, цервикса, простате, а описана је и код нене- опластичне инфламаторне масе.
ПРИКАЗ БОЛЕСНИКА
Болесник, 31 година, хоспитализован у циљу ис- питивања, а под сумњом на Кушингов синдром. По- следњих шест месеци примећује тамнију пребоје- ност коже, нагли пораст у телесној тежини уз појаву љубичастих стрија и слабост мишића потколеница. Неколико година уназад има повишен притисак, а последњих месеци верификоване вредности до 200/110 mmHg. Због погоршања општег стања, хи- пергликемије са кетонуријом и хипокалијемијске алкалозе, примљен у регионалну болницу, одакле је упућен на Институт. Друге тегобе, обољења и опера- ције негира.
Клинички налаз на пријему: центрипетална го- јазност, ITM 32,1 kg/m2, уз знаке Кушинговог син-
дрома, заокругљено лице са плетором (facies lunata - лице пуног месеца), наслаге масти на леђима (buffalo hump - грба буфала), редукција глутеалне мускула- туре уз хипотрофију екстремитета и ливидне стрије са дефектом поткожног ткива у аксилама, на трбуху и бутинама. Остали налази уредни. Рутинске лабо- раторијске анализе показале су убрзану седимента- цију, хипергликемију са гликозуријом, хипертри- глицеридемију и хипокалијемију уз повећану кали- урезу. Интензивном инсулинском терапијом по- стигнута је задовољавајућа гликорегулација, а елек- тролитни дисбаланс је коригован применом висо- ких доза калијума. Вишестепеном терапијом пости- же се добра регулација артеријског притиска.
Ендокринолошким тестирањем нађени су: изо- станак дневног ритма секреције кортизола, изоста- нак супресије кортизола у нискодозном и високодо- зном дексаметазон-супресионом тесту, изостанак одговора кортизола у тесту инсулинске хипоглике- мије, уз гранично повишен ниво АСТН. Ниво 5-HIAA у урину повишен је у два узорка (103 и 106 mmol/24 h). Катехоламини у 24-часовном урину у границама нормалних вредности.
Рендгенографија срца и плућа, ултрасонографски преглед абдомена и штитне жлезде, офталмолошки преглед и магнетна резонанција хипофизе и абдоме- на показали су уредан налаз.
Обављеним функционалним испитивањима по- тврђена је дијагноза хиперкортицизма, али резулта- ти нису довољно потврђивали да ли је у питању хи- пофизна или ектопична форма болести, због чега је урађен CRH стимулациони тест (Табела 1). У тесту не долази до значајног одговора кортизола (пораст од 7% у односу на основну вредност), уз значајан по- раст ACТН (скок од 87%).
Компјутеризована томографија грудног коша: у апикалном сегменту горњег режња десно види се кружна промена, оштро ограничена, формација ме- ког ткива промера 14x12 mm. У базалном постери- орном сегменту доњег режња десно формација ме- ког ткива од 18 mm, петељком везана за плеуру, ка- рактеристикама одговара плеуралним адхезивним променама (Слика 1). Бронхоскопија је у целости показала уредан ендоскопски налаз. Микроскопски, добијени материјал чине слуз и фрагменти регулар- ног епитела бронха респираторног типа. Фибера- спират бактериолошки стерилан.
На основу свих обављених испитивања закључе- но је у питању АСТН секретујући тумор плућа. Па- цијент је преведен у Клинику за грудну хирургију Института за плућне болести, где је оперисан. Ура- ђена је клинаста ресекција апикалног сегмента де- сног горњег и постеробазалног сегмента десног до- њег плућног режња. Експлорацијом нису виђене увећане лимфне жлезде.
12. 3pm
Макроскопски налаз: јасно ограничен тумор, ди- мензија 14x12x12 mm, на пресеку беличасто-жућка- сте боје, хомогене грађе (врх горњег режња). У доњем режњу промена сличних макроскопских осо- бина пречника од 8 mm.
Хистопатолошки налаз: тумор горњег режња гра- ђен од солидних поља униформних округлих ћелија са еозинофилном цитоплазмом и тамним централ- но постављеним једром. Митозе су ретке, строма оскудна (Слика 2). Имунохистохемијски, туморске ћелије показују изразиту имунопозитивност на си- наптофизин, неурон-специфичну енолазу (NSE) и АСТН (Слика 3), што указује на тумор порекла APUD ћелија са варијабилном хормонском актив- ношћу. У доњем режњу уочава се поље коагулацио- не некрозе са опструисаним, тромбозираним крв- ним судом у центру, а нема елемената туморског ткива.
| -15 | 0 min. | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ACTH (pg/ml) | 144 | 307 | 422 | 195 | 149 | 292 | 212 | 174 |
| Кортизол Cortisol (nmol/l) | 1846 | 1810 | 1770 | 1952 | 1943 | 1956 | 1785 | 1940 |
Постоперациони ток уредан, уведена супститу- ција хидрокортизоном. Пацијент нормотензиван без терапије, добра гликорегулација одржава се са- мо дијететским режимом. АСТН стимулационим тестом потврђен хипокортицизам. Супституциона доза хидрокортизона редукована на 15 mg дневно. Шест месеци после операције клинички значајна регресија знакова хиперкортицизма уз одржавање јатрогеног хипокортицизма.
ДИСКУСИЈА
Патогенеза ектопичне АСТН секреције и даље представља енигму. Поред кортикотрофа, бројне нормалне непитуитарне ћелије експримирају ген за РОМС, па је низ бенигних и малигних тумора нехи- пофизног ткива везан за ектопични ACТН синдром [5]. Ови тумори најчешће (84%) потичу од APUD he- лија, што је и подстакло једну од првих хипотеза ко- ја каже да ектопична продукција настаје као резул- тат секреције APUD ћелија у тумору или фузијом малигне ћелије са APUD ћелијом [6]. Касније је предложено неколико модела настанка ектопичне продукције, као што су: генска дерепресија, теорија ћелијске дедиференцијације, или теорија дисдифе- ренцијације или блокиране онтогенезе, као и теори- ја прекомерне експресије номалних гена [7]. Нијед- на од наведених теорија не објашњава у потпуности настанак ектопичног ACТН синдрома. Претпоста- вља се да су слични и менанизми настанка ектопич- не CRH секреције.
Нехипофизна експресија РОМС гена разликује се од хипофизне и квалитативно и квантитатитвно. РОМС mRNA изван хипофизе и у туморима без екто- пичног РОМС/ACТН синдрома чине кратки разгра- нати транскрипти од око 800 база, насупрот РОМС mRNA од 1.200 база, које су присутне у хипофизи и туморима са клиничким синдромом ектопије [8]. Не- давно су у туморима са ектопичном секрецијом нађе- ни и други маркери неуроендокрине диференција- ције, као што су специфичне прохормон конвертазе (РС1, РС2), које учествују у обради полипептидних прекурсора [9]. Абнормалан образац матурације
РОМС је класична карактеристика ектопичног АСТН синдрома. РОМС може бити недовољно процесован или могу настати абнормални фрагменти као CLIP (пептид интермедијерног лобуса сличан кортикотро- пину) или hBMSH (мелано-стимулишући хормон). Високе концентрације CLIP узрок су клинички по- знатог налаза неадекватно високог односа липотро- пин - АСТН код ектопичног АСТН синдрома. Новије студије су показале да агресивни тумори доминантно ослобађају интактни РОМС, док карциноиди ослоба- ђају ACТН и мање пептиде као CLIP, па је предложе- но да однос циркулишућег РОМС - АСТН позитивно корелира са агресивношћу тумора.
Познато је да код ектопичног ACТН синдрома кортизол и АСТН не одговарају супресијом на висо- ке дозе дексаметазона, што се деценијама користи као диференцијално дијагностички тест. Механи- зам ове резистенције испитиван је на туморском ткиву, али је и даље нејасно да ли је последица структурне абнормалности глукокортикоидног рецептора (GR), ниског нивоа експресије или карак- теристично својство ћелијске линије [9]. Не може се занемарити ни хиперекспресија 11 хидроксисте- роид дехидрогеназе. Испитивана је и експресија ва- зопресинских рецептора (V3) код различитих АСТН секретујућих тумора, при чему је део карци- ноида бронха показао идентичан образац експреси- је V3 рецептора и РОМС гена као и кортикотрофни аденом хипофизе [9]. Класична догма је да нехипо- физни ACТН секретујући тумори не одговарају на стимулацију вазопресином. Међутим, описани су карциноиди бронха са потврђеним стимулативним ефектом вазопресина на ослобађање АСТН, што је сада могуће објаснити.
Клиничка презентација ектопичног ACТН син- дрома уопштено се може поделити у три форме: плеторична, кахектична и пигментна форма. Паци- јенти са најбенигнијом ектопичном ACТН продук- цијом, као што је случај код карциноида бронха, ме- дуларног карцинома и феохромоцитома, развијају типичну плеторичну форму, клинички идентичну питуитарном Кушинговом синдрому. Насупрот то- ме, пацијенти са најмалигнијим формама, као што је карцином плућа, показују рапидно прогресивну клиничку слику којом доминирају кахексија, хипер- пигментација, хипокалијемијска алкалоза и хипер- гликемија [10]. Због свега наведеног предложена је подела на два ентитета: синдром ектопичног корти- котрофа и аберантна ACТН секреција.
Доминантни представник за синдром ектопич- ног кортикотрофа је карциноид бронха. Клиничке карактеристике одговарају онима код Кушингове болести, а, што је најважније, део у класичним ди- намским тестовима одговара као питуитарни кор- тикотрофни аденом. Скоро трећина супримира се- крецију кортизола у високодозном дексамета- зон-супресионом тесту, а описан је и скок ACТН на CRH стимулацију. Ови тумори експримирају „кор- тикотрофни фенотип”: висок ниво РС, РОМС mR- NA 1.200 nt, GR и V3 рецептор.
Насупрот томе, код аберантне АСТН секреције, чији је главни представник карцином плућа, доми- нирају губитак мишићне масе, кахексија, хиперпиг-
ментација, са најчешће брзим фаталним исходом. Лабораторијски ниво АСТН је веома висок уз кла- сичан одговор у динамским тестовима. Ови тумори не експримирају PC, POМС mRNA 1.200 nt, GR и V3 рецептор.
Карциноиди се најчешће јављају у бронху и га- строинтестиналном тракту. Настају из неуроендо- криних ћелија и показују позитивну реакцију на NSE, хромогранин и синаптофизин [11]. Електрон- ском микроскопијом виде се бројне неуросекретор- не грануле у којима је идентификован низ хормона и биогених амина. Карактеристичан је серотонин који се метаболише до 5-HIAA и излучује урином, а нађени су и АСТН, хистамин, допамин, супстанца Р, неуротензин, простагландини и каликреин. Ослоба- ђање серотонина и других вазоактивних пептида манифестује се епизодама црвенила, отежаног диса- ња, дијареја и евентуално оштећењем валвула де- сног срца, тј. карциноидним синдромом. Одређи- вање 5-HIAA у дијагностици има сензитивност од 73%, док је специфичност 100%. Користи се и ме- рење нивоа серумског хромогранина.
Карциноид плућа чини 2% свих примарних тумора плућа и настаје из Кулчитскијевих (Kulchitsky) ћелија бронхијалне мукозе. Према степену диференцијације, карциноид плућа се дели на типични карциноид (2/3), који је добро диферентован, и атипични карциноид (1/3), са израженом атипијом, честим митозама и пољима некрозе. Као посебан ентитет описан је мул- тилокуларни карциноид плућа [12]. Већина ових ту- мора локализована је перихиларно, а мање од 5% ма- нифестује се карциноидним синдромон. Уколико не- ма ектопичне туморске секреције, клиничка слика об- ухвата рекурентне пнеумоније, кашаљ, хемоптизије и бол у грудима. Петогодишње преживљавање код ти- пичног карциноида је преко 90%, а код атипичног 40-60%. Ретроспективна анализа серије бронхопулмо- нарних карциноида са ACTН секрецијом показала је да, иако су по хистолошким критеријумима најчешће добро диферентовани, пречника у просеку од 15 mm и периферно локализовани, ови тумори имају значајно већи метастатски потенцијал у односу на карциноиде без ACТН секреције [13]. Због тога је предложено да у свим случајевима АСТН зависног Кушинговог син- дрома са уредним налазом MR хипофизе и негатив- ним резултатом семпловања петрозних синуса ком- пјутеризована томографија грудног коша буде део стандардне дијагностичке процедуре. Код карцинои- да бронха са ектопичном ACТН секрецијом сомато- статин-рецептор сцинтиграфија није се показала су- периорном у односу на конвенционалну компјутери- зовану томографију [14].
ЗАКЉУЧАК
Описан је пацијент код кога у 31 години током не- колико месеци долази до развоја типичне клиничке слике Кушинговог синдрома, праћене значајном хи- пергликемијом и хипокалијемијом. Динамским те- стирањем потврђено је постојање АСТН зависног Кушинговог синдрома. Диференцијално, дијагно-
стички изостанак супресије у високодозном дексаме- тазон супресионом тесту упућивао је на ектопичну секрецију, али уз базални ниво ACТН, конзистентан са постојањем morbus Cushing. Одговор у CRH стиму- лационом тесту такође је био дискрепантан, скок АСТН ишао је у правцу morbus Cushing, док је одго- вор кортизола упућивао на ектопију. Типична кли- ничка слика Кушинговог синдрома, али уз веома бр- зу прогресију болести, како клинички, тако и лабора- торијски, и повишене вредности 5-HIAA у два узорка урина упућивале су на бронхопулмонални карци- ноид. Одлука о хируршком лечењу донета је на осно- ву СТ прегледа којим је верификован периферни ту- мор плућа, а у складу са резултатима студија које су- геришу да одговор кортизола у CRH тесту има већу специфичност и сензитивност за дијагнозу у односу на одговор АСТН [15]. Постоперациони хипокорти- цизам и имунохистохемијски налаз потврдили су да је реч о АСТН секретујућем карциноиду плућа. Даље надгледање пацијента неопходно је у циљу откри- вања евентуалне појаве метастаза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Boscaro M, Barzon L, Fallo F, Sonino N. Cushing’s syndrom. Lancet 2001; 357:783-791.
2. Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing’s syndrome and Pseudo-Cushing’s states. Endocr Rev 1998; 19:647-72.
3. Brown WH. A case of pluriglandular syndrome: Diabetes of bearded women. Lancet 1928; 2:1022-3.
4. Meador CK, Liddle GW, Island DP, et al. Cause of Cushing’s syn- drome in patients with tumors arising from „nonendocrine” tissue. J Clin Endocrinol Metab 1962; 22:6893-6703.
5. Becker M, Aron DC. Ectopic ACTH syndrome and CRH-mediated Cushing’s syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am, 1994; 585-606.
6. Warner TFCS. Cell hybridisation in the genesis of ectopic hor- mone-secreting tumors. Lancet 1974; 1:1259-63.
7. Braunstein GD. Ectopic hormone production. In: Endocrinology and metabolism, III edition, Ed: Felig P, Baxter JD, Frohman LA, McGraw-Hill, 1995, p.173-83.
8. Schteingart DE. Ectopic secretion of peptides of the proopiomelano- cortin family. Endocrin Metab Clin North Am 1991; 20:453-71.
9. De Keyzer I, Raffin-Sanson ML, Picon A, Bertagna X. Syndromes of ectopic ACTH secretion. In: Margioris AN, Chrousos PG (Eds) Adrenal disorders. 2001 Humana Pres Inc., Totowa, New Jersey, p.165-177.
10. Margioris AN, Chrousos PG. Clinical presentation and diagnosis of Cushing’s syndrome. In: Margioris AN, Chrousos PG (Eds) Adrenal disorders. 2001 Humana Pres Inc., Totowa, New Jersey, p.179-191.
11. Kulke MH, Mayer RJ. Carcinoid Tumors. New Engl J Med 1999; 340: 858-68.
12. Argiolu E, Doppman J, Gomes M, Kleiner D, et al. Cushing’s syn- drome caused by corticotropin secretion by pulmonary tumorlets. New Engl J Med 1998; 339:883-5.
13. Shrager JB, Wright CD, Wain JC, Torchiana DF, et al. Broncho- pulmonary carcinoid tumors associated with Cushing’s syndrome. A more aggressive variant of typical carcinoid. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 114:367-75.
14. Tabarin A, Valli N, Chanson P, Bachelot Y, et al. Usefulness of Somatostatin receptor scintigraphy in patient with occult ectopic adrenocorticotropin syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:1193-1202.
15. Nieman LK, Oldfield EH, Wasley R, et al. A simplified morning ovine corticotropin-releasinghormone stimulation test for the dif- ferential diagnosis of adrenocorticotropin-dependant Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:1308-12.
ECTOPIC CORTICOTROPH SYNDROME
Zorana PENEZIC1, Slavica SAVIC1, Svetlana VUJOVIC1, Svetislav TATIC2, Maja ERCEGOVAC3, Milka DREZGIC1
1. Institute of Endocrinology, Diabetes and Diseases of Metabolism, Clinical Centre of Serbia, Belgrade; 2. Institute of Pathology, University School of Medicine, Belgrade; 3. Institute of Pulmonary Diseases, Clinic for Thoracic Surgery, Clinical Centre of Serbia, Belgrade
INTRODUCTION
Endogenous Cushing’s syndrome is a clinical state resulting from pro- longed, inappropriate exposure to excessive endogenous secretion of cortisol and hence excess circulating free cortisol, characterized by loss of the normal feedback mechanisms of the hypothalamicuitary-adrenal axis and the normal circadian rhythm of cortisol secretion [2]. The etiol- ogy of Cushing’s syndrome may be excessive ACTH secretion from the pituitary gland, ectopic ACTH secretion by nonpituitary tumor, or exces- sive autonomous secretion of cortisol from a hyperfunctioning adrenal adenoma or carcinoma. Other than this broad ACTH-dependent and ACTH-independent categories, the syndrome may be caused by ectopic CRH secretion, PPNAD, MAH, ectopic action of GIP or catecholamines, and other adrenel-dependent processes associated with adrenocortical hyperfunction.
CASE REPORT
A 31 year-old men with 6-month history of hyperpigmentation, weight gain and proximal myopathy was refereed to Institute of Endocrinology for evaluation of hypercortisolism. At admission, patient had classic cushingoid habit with plethoric face, dermal and muscle atrophy, abdominal strie rubrae and centripetal obesity. The standard laboratory data showed hyperglycaemia and hypokaliemia with high potassium excretion level. The circadian rhythm of cortisol secretion was blunted, with moderately elevated ACTH level, and without cortisol suppression after low-dose and high-dose dexamethason suppression test. Urinary 5HIAA was elevated. Abdominal and sellar region magnetic resonance imaging was negative.CRH stimulation resulted in ACTH increase of 87% of basal, but without significant increase of cortisol level, only 7%. Thora- cal CT scan revealed 14 mm mass in right apical pulmonary segment. A wedge resection of anterior segment of right upper lobe was performed. Microscopic evaluation showed tumor tissue consisting of solid areas of uniform, oval cells with eosinophilic cytoplasm and centrally located nuclei. Stromal tissue was scanty, and mitotic figures were infrequent. Tumor cells were immunoreactive for synaptophysin, neuron-specific enolase, and ACTH. The postoperative course was uneventful and the patient was discharged on glucocorticoid supplementation. Signs of Cushing’s syndrome were in regression, and patient remained normo- tensive and normoglycaemic without therapy.
DISCUSSION
A multitude of normal nonpituitary cells from different organs and tis- sues have been shown to express the POMC gene from which ACTH is derived. The tumors most commonly associated the ectopic ACTH syn- drome arise from neuroendocrine tissues, APUD cells. POMC gene expression in non-pituitary cells differs from that in pituitary cells both qualitatively and quantitatively [8]. Aggressive tumors, like small cell can- cer of the lung (SCCL) preferentially release intact POMC, whereas carcinoids rather overprocess the precursor, releasing ACTH and smaller peptides like CLIP. Some tumors associated with ectopic ACTH syndrome express other markers of neuroendocrine differentiation like two specific prohormone convertases (PCs). Assessment of vasopressin (V3) receptor gene expression in ACTH-producing nonpituitary tumors revealed bron- chial carcinoid as a particular subset of tumors where both V3 receptor and POMC gene may be expressed in pattern indistinguishable from that in corticotroph adenoma [9]. In most, but not all, patients with ectopic ACTH syndrome, cortisol is unresponsive to high-dose dexamethason
suppression test, what is used as diagnostic tool. It is not clear if the pri- mary resistance resulted from structural abnormality of the native glucocorticoid receptor (GR), a low level of expression, or some intrinsic property of the cell line [9]. It appears that ectopic ACTH syndrome is made of two different entities. When it is because of highly differentiated tumors, with highest level of pituitary-like POMC mRNA, expressing PCs, high level of V3 receptors and GR, like bronchial carcinoids, it might be called ectopic corticotroph syndrome. In contrast, when it is caused by aggressive, poorly differentiated tumors, with much lower expression of V3 receptor, like SCCL, it might be called aberrant ACTH secretion syn- drome.
Carcinoid tumors have been reported in a wide range of organs but most commonly involve the lungs, bronchi, and gastrointestinal tract. They arise from neuroendocrine cells and are characterized by positive reac- tions to markers of neuroendocrine tissue, including neuron specific enolase, synaptophysin, and chromogranina [11]. Carcinoid tumors are typically found to contain numerous membrane-bound neurosecretory granules composed of variety of hormones and biogenic amines. One of the best characterized is serotonin, subsequently metabolized to 5-hydrohy-indolacetic acid (5-HIAA), which is excreted in the urine. In addition to serotonin, carcinoid tumors have been found to secrete ACTH, histamine, dopamine, substance P, neurotensin, prostaglandins and kallikrein. The release of serotonin and other vasoactive substances is thought to cause carcinoid syndrome, which manifestations are episodic flushing, weezing, diarrhea, and eventual right-sided valvular heart dis- ease. These tumors have been classified as either well-differentiated or poorly differentiated neuroendocrine carcinomas. The term „pulmonary tumorlets” describes multiple microscopic nests of neuroendocrine cells in the lungs [12]. Pulmonary carcinoids make up approximately 2 percents of primary lung tumors. The majority of these tumors are perihilar in location, and patients often presents with recurrent pneumo- nia, cough, hemoptisis, or chest pain. The carcinoid syndrome occurs in less than 5 percent of cases.
Ectopic secretion of ACTH from pulmonary carcinoid accounts for 1 per- cent of all cases of Cushing’s syndrome. They are distinct clinical and pathologic entity, generally peripheral in location. Although they are usu- ally typical by standard histologic criteria, they have mush greater meta- static potential than hormonally quiescent typical carcinoids [13]. Surgi- cal treatment therefore should be one proposed for more aggressive malignant tumors. In all cases of ACTH-dependent Cushing’s syndrome with regular pituitary MRI and bilateral inferior petrosal sinus sampling, thin-section and spiral CT scanning of the chest should be routine diag- nostic procedure [14]. We present thirty-one year old patient with typical pulmonary carcinod with ACTH ectopic secretion consequently con- firmed by histology.
Key words: Cushing’s syndrome, ectopic ACTH syndrome, pulmonary carcionid.
Zorana PENEZIĆ
Institut za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma Klinički centar Srbije Dr Subotića 13, 11000 Beograd
Tel: 011 361 63 17 E-mail: zpenezic@eunet.yu
* Рукопис је достављен Уредништву 1. 4. 2003. године.