Quartz 4

27077147

24 min read

УДК 616.43-006-092:57.21

Мутации промотора теломеразной обратной транскриптазы (TERT) в опухолях эндокринных органов человека: биологическое и прогностическое значение

Л.С. СЕЛИВАНОВА, К.С. ВОЛГАНОВА, А.Ю. АБРОСИМОВ

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Telomerase reverse transcriptase (TERT) promoter mutations in the tumors of human endocrine organs: Biological and prognostic value

L.S. SELIVANOVA, K.S. VOLGANOVA, A.YU. ABROSIMOV

Endocrinology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia

Проведенный анализ данных литературы показал, что мутации промотора теломеразной обратной транскриптазы TERT могут служить перспективными маркерами злокачественности, агрессивности течения и неблагоприятного прогноза зло- качественных опухолей эндокринных органов. Учитывая установленную связь мутаций с опухолями, имеющими неблаго- приятный прогноз (низкодифференцированный и анапластический рак щитовидной железы), представляется обоснован- ным проведение исследований прогностической значимости в группе высокодифференцированных карцином щитовид- ной железы, которые иногда могут рецидивировать и быть нечувствительными к радиойодтерапии, т.е. демонстрировать неблагоприятное течение и прогноз. Возможно, мутации промотора TERT являются специфичным маркером клинически агрессивных форм адренокортикального рака, но для определения его диагностической значимости необходимы допол- нительные исследования с увеличением числа случаев и установления связи с клиническими особенностями и показате- лями выживаемости.

Ключевые слова: опухоли эндокринных органов, мутации промотора TERT, биологическое значение, прогноз.

The analysis of the data available in the literature has shown that telomerase reverse transcriptase TERT promoter may serve as promising markers of malignancy, aggressive disease course, and poor prognosis for malignant tumors of endocrine organs. Considering the established association of mutations with tumors having a poor prognosis (high-grade and anaplastic carcinoma of the thyroid), it is reasonable to perform prognostic-value investigations in a group of low-grade thyroid carcinomas that may occasionally recur and may be resistant to radioactive iodine therapy, i.e. can demonstrate a poor course and prognosis. TERT promoter mutations may be a specific marker of the clinically aggressive forms of adrenocortical carcinoma, but the determination of its diagnostic value calls for additional investigations that will have the larger number cases and establish the association with clinical features and survival rates.

Keywords: tumors of endocrine organs, TERT promoter mutations, biological value, prognosis.

Клетки различных тканей в физиологических услови- ях характеризуются ограниченным числом деления, обо- значаемым термином «лимит Хейфлика» [1]. В 1961 г. L. Hayflick, работая с культурами нормальных фибробла- стов, показал, что фетальные клетки человека в течение своей жизни могут подвергаться делению порядка 40-60 раз [1, 2]. Механизмы ограничения репликационного по- тенциала соматических клеток до недавнего времени оставались не совсем понятными. Концепция концевой недорепликации ДНК, лежащей в основе укорочения те- ломер после каждого клеточного деления, была обоснова- на генетиками - австралийкой Е. Blackburn [3], работаю- щей в США, американкой C. Greider [4] и ее соотече- ственником J. Szostak [5], которым в 2009 г. была присуж- дена Нобелевская премия в области физиологии и меди- цины. В теломерных участках хромосом ДНК вместе со специфически связывающимися с теломерными ДНК-

повторами и белками образует нуклеопротеидный ком- плекс - конституитивный (структурный) теломерный гетерохроматин. Теломеры с белками образуют защитную структуру шелтерин (телосома), не позволяющую клетке распознать концы линейной ДНК в качестве двунитевых разрывов, что предотвращает их репарацию [6-8]. Возни- кающая с каждым делением клетки концевая недорепли- кация хромосом приводит к репликационному старению. Однако процессу укорочения теломер может противодей- ствовать активация фермента теломеразы [9]. Нарушение поддержания длины теломер лежит в основе патогенеза ряда неопухолевых заболеваний, включая врожденный дискератоз, легочный фиброз, апластическую анемию, цирроз печени [10]. Повышение активности теломеразы наблюдается примерно при 90% злокачественных опухо- лей человека различного происхождения и может быть

© Коллектив авторов, 2016

Абросимов Александр Юрьевич - д-р мед. наук, проф., зав. отд. патоморфо- логии; e-mail: abrosim@mrc.obninsk.ru

следствием молекулярно-генетических нарушений, за- ключающихся в мутациях в кодирующем участке гена те- ломеразы, что является редким событием, а чаще - в му- тациях промотора обратной транскриптазы теломеразы (TERT - от англ. «Telomerase Reverse Transcriptase>) [1], 12]. Мутации промотора TERT обнаружены в злокаче- ственных опухолях различного гистогенеза (глиобласто- мы [13], меланома кожи [14-18], рак мочевого пузыря [19-21] и др.), включая эндокринные органы (щитовид- ная и околощитовидные железы [22-30], надпочечники [31-36]). В настоящей работе проведен анализ данных литературы о механизмах увеличения теломеразной ак- тивности, частоты, биологического и прогностического значения мутаций промотора TERT в опухолях эндокрин- ных органов.

Теломераза и биологические механизмы регуляции теломеразной активности

Теломеры, расположенные на концах хромосом, представляют собой некодирующую последовательность ДНК, состоящую из тандемных нуклеотидных повторов в комплексе с белком. Теломеры образуют на концах хро- мосом структуру, названную шелтерин, препятствующую запуску репарации ДНК путем негомологичного соедине- ния концов или гомологичной рекомбинации [7, 8]. Роль интактных теломер в стабилизации хромосом и предот- вращении их слипания концевыми участками была пока- зана в первой половине XX века в двух независимых ис- следованиях [37, 38]. Однако впервые специфичная по- следовательность теломер была определена лишь в 1978 г. в ресничных инфузориях рода Tetrahymena, обладающих на определенной стадии жизненного цикла большим ко- личеством идентичных минихромосом [39].

Для репликационной активности ДНК-зависимой ДНК-полимеразы необходимо наличие нуклеотидной за- травки со свободным 3’-концом, к которому присоединя- ются последующие нуклеотиды. На остающейся цепи ДНК для этого синтезируются РНК-праймеры, однако реплицировать концевой участок отстающей цепи таким образом оказывается невозможным, что приводит к обра- зованию на конце хромосомы однонитевого участка ДНК длиной около 100 нуклеотидов, который в случае отсут- ствия компенсаторных механизмов теряется с каждым де- лением [40, 41]. В норме в соматических клетках умерен- ное укорочение теломер используется для контроля коли- чества делений, отведенных клетке. После потери опреде- ленной длины теломер клетки достигают так называемого «лимита Хейфлика», после которого наступает необрати- мая остановка клеточного цикла или апоптоз [1, 2]. Такой механизм регуляции связывают с ограничением некон- тролируемого деления и канцерогенеза у долгоживущих организмов, а также с предотвращением развития хромо- сомной нестабильности вследствие избыточной потери длины теломер [42, 43].

В противовес укорочению теломер при делении клетки фермент теломераза может производить наращи- вание на хромосомах тандемных концевых повторов [9]. Активная теломераза состоит из каталитического центра (теломеразной РНК, TERC) и теломеразной обратной транскриптазы (TERT) в комплексе с несколькими до- бавочными белками, которые необходимы для макси- мально эффективной работы фермента. У человека TERT присоединяется к концу хромосомы и, используя РНК-последовательность TERC, синтезирует много-

кратно повторяющуюся нуклеотидную последователь- HOCть TTAGGG [44].

Было показано [45-47], что регуляция активности те- ломеразы происходит на этапе транскрипции, альтерна- тивного сплайсинга, созревания и модификации TERT путем фосфорилирования и некоторых других механиз- мов. Принято считать [45], что область промотора TERT является наиболее важным регуляторным элементом экс- прессии теломеразы. Связывание транскрипционных факторов Sp1 и CTCF с областью промотора вызывает со- ответственно увеличение и понижение транскрипцион- ной активности гена TERT [48]. Возможна регуляция про- мотора TERT некоторыми онкогенными транскрипцион- ными факторами, например с-Мус и транскрипционны- ми факторами, связанными с трансформирующим росто- вым фактором (TGF-B) [49]. Однако особого внимания заслуживают мутации промоторного региона TERT в раз- личных типах злокачественных новообразований. Анализ 150 клеточных линий рака различного происхождения по- казал наличие мутаций промоторной области гена TERT в 16% случаев (24 клеточные линии) [15], а в клинических исследованиях [11] частота встречаемости мутаций TERT значительно выше и достигает 90% опухолей различного происхождения.

Поскольку активность теломеразы в основном опре- деляется ее каталитической субъединицей TERT, мутации промотора гена TERT часто связаны с опухолевыми забо- леваниями. Данные мутации чаще всего представлены ну- клеотидными заменами в двух наиболее часто встречаю- щихся «горячих точках»: в позиции - 124 вверх от сайта инициации транскрипции (нуклеотидный полиморфизм chr5:1,295,228 G>A, называемый также С228Т) и в обла- сти - 146 (нуклеотидный полиморфизм chr5:1,295,250 G>A, известный как С250Т). Полагают [22], что эти по- лиморфизмы увеличивают активность промотора и экс- прессию TERT за счет образования новых сайтов связы- вания транскрипционных факторов семейства ETS.

Встречаемость, клиническое и прогностическое значение мутаций промотора TERT в опухолях эндокринных органов

В доступной мировой литературе мы обнаружили ин- формацию о результатах изучения мутаций промотора TERT в опухолях щитовидной и околощитовидной желез, новообразованиях коркового (адренокортикальные опу- холи) и мозгового (феохромоцитома) слоев надпочечни- ков, а также вненадпочечниковых параганглиом, имею- щих нейроэндокринное происхождение. Результаты из- учения частоты встречаемости мутаций промотора TERT в клетках различных эндокринных опухолей человека представлены в табл. 1.

Опухоли щитовидной и околощитовидной желез

Злокачественные опухоли щитовидной железы, раз- вивающиеся из фолликулярного эпителия, представлены достаточно широким спектром новообразований от ла- тентно текущих высокодифференцированных папилляр- ных микрокарцином, являющихся случайной находкой в ткани щитовидной железы, хирургически удаленной по причинам, не связанным со злокачественной опухолью, или при аутопсийном исследовании щитовидной железы людей, умерших от иных причин, не связанных с опухоле- вым ростом, до высокоагрессивных недифференцирован- ных (анапластических) карцином. Промежуточное поло-

Таблица 1. Частота и тип мутаций промотора TERT в опухолях эндокринных органов
Характер опухолиЧисло наблюдений, NЧастота и тип мутаций TERT, n/N (%)
C228TC250Tоба типа
Опухоли щитовидной железы
ФАЩЖ [25]85000/85
ФАЩЖ [28]44000/44
ФАЩЖ [52]58101/58 (1,7)
Ат ФАЩЖ [52]18303/18 (16,7)
ФРЩЖ [25]799211/79 (13,9)
ФРЩЖ [28]22718/22 (36,4)
ФРЩЖ [52]52819/52 (17,3)
ПРЩЖ [23]8010818/80 (22,5)
ПРЩЖ [25]25730030/257 (11,7)
ПРЩЖ [28]40839746/408 (11,3)
МРЩЖ [25]16000/16
НРЩЖ [23]58181230/58 (51,7)
НРЩЖ [25]8303/8 (37,5)
АРЩЖ [23]2010010/20 (50,0)
АРЩЖ [25]5423225/54 (46,3)
Опухоли околощитовидных желез
АОЩЖ [26]88000/88
Ат АОЩЖ [26]10000/10
РОЩЖ [26]22000/22
Опухоли надпочечников
AKA [3]47000/47
AKP [3]34404/34 (11,7)
ФХЦ [3]105101/105 (1,0)

Примечание. ФАЩЖ - фолликулярная аденома щитовидной железы; Ат ФАЩЖ - атипическая фолликулярная аденома щитовид- ной железы; ФРЩЖ - фолликулярный рак щитовидной железы; ПРЩЖ - папиллярный рак щитовидной железы, МРЩЖ - медул- лярный рак щитовидной железы; НРЩЖ - низкодифференцированный рак щитовидной железы, АРЩЖ - анапластический рак щитовидной железы; АОЩЖ - аденома околощитовидной железы; Ат АОЩЖ - атипическая аденома околощитовидной железы, РОЩЖ - рак околощитовидной железы; АКА - адренокортикальная аденома; АКР - адренокортикальный рак; ФХЦ - феохромо- цитома.

жение между двумя полюсами спектра занимают низко- дифференцированные карциномы. Известно, что некото- рые из вариантов папиллярных карцином имеют более выраженное агрессивное поведение (диффузный склеро- зирующий вариант) и менее благоприятный прогноз (па- пиллярный рак из высоких клеток). Проведенные иссле- дования клинической и прогностической значимости мо- лекулярно-генетических нарушений в клетках опухолей, в частности точковых мутаций онкогена BRAF, не дают по- ка оснований для практических рекомендаций использо- вания их в качестве маркеров прогноза или чувствитель- ности опухолей к радиойодтерапии. В данном контексте представляется перспективным поиск других молекуляр- ных изменений в опухолевых клетках, которые бы опреде- ляли агрессивность клинического течения и прогноз. Ча- стота точковых мутаций промотора TERT C228T (С250Т) при дифференцированном раке щитовидной железы име- ет колебания от 7,5 до 25%, по данным разных авторов [22-25, 27, 28, 30], но она значительно возрастает при низкодифференцированных и недифференцированных карциномах практически в половине случаев, что может указывать на связь с агрессивностью и метастатическим потенциалом не только опухолей с известным неблаго- приятным прогнозом, но и некоторых агрессивных пред- ставителей высокодифференцированных карцином [25,

27, 30]. Так, в исследовании I. Landa и соавт. [23] мутации промотора TERT выявлены в 44% случаев рака щитовид- ной железы (98 из 225), из них при менее агрессивной па- пиллярной карциноме - в 22,5% (18 из 80), а при агрес- сивном распространенном раке, включая низкодиффе- ренцированные и анапластические карциномы, - в 51% (40 из 78) случаев. Наличие в одном образце опухоли лишь одной из двух мутаций (либо С228Т, либо С250Т) может служить проявлением альтернативности их характера. Мутации промотора TERT выявлены чаще в запущенных стадиях низкодифференцированного и анапластического рака, клетки которого имели точковые мутации BRAF или RAS онкогенов по сравнению с аналогичными формами рака с «диким» типом BRAF/RAS (67,3% против 24,1%). Однако в папиллярном раке с мутациями BRAF мутации промотора TERT были зарегистрированы реже по сравне- нию с папиллярным раком с «диким» типом BRAF (11,8% против 50,0%) [23]. В Гюртле-клеточном раке мутации промотора TERT были зарегистрированы только в опухо- лях с распространенным инвазивным ростом (4 из 17 слу- чаев), но не в минимально инвазивных карциномах (0 из 8) [23]. Исследование Т. Liu и соавт. [24] показало отсут- ствие мутаций промотора TERT при медуллярном (С-клеточном) раке щитовидной железы, тогда как они были зарегистрированы примерно в 1/4 случаев фоллику-

Таблица 2. Связь мутаций промотора TERT (С228T, С250Т) и онкогена BRAF V600E в папиллярном раке щитовидной железы
АвторTERT, n/N (%)BRAF V600E, n/N (%)
BRAF-BRAF+TERT-TERT+
J. Landa [23]6/12 (50,0)2/17 (11,8)15/21 (71,4)2/8 (25,0)
X. Liu [25]11/153 (7,2)19/104 (18,3)85/227 (37,4)19/30 (63,3)
M. Melo [30]7/153 (4,6)18/148 (12,2)130/276 (47,1)18/25 (72,0)

лярного и папиллярного рака средней степени агрессив- ности и в 1/2 случаев анапластического рака. Х. Liu и соавт. [25] было установлено отсутствие мутаций промотора TERT в доброкачественных опухолях щитовидной желе- зы, тогда как они установлены в 11,7% (30 из 257) папил- лярных карцином, 11,4% (9 из 79) фолликулярных раков, 37,5% (3 из 8) низкодифференцированных карцином, 42,6% (23 из 54) анапластических раков. Мутации С250Т встречались значительно реже по сравнению с С228Т и имели альтернативный характер. Последний тип мутаций зарегистрирован в 30,8% (4 из 13) папиллярных раков из высоких клеток, в 12,3% (23 из 187) обычных папилляр- ных карцином и в 3,6% (2 из 56) фолликулярных вариан- тов папиллярного рака. Мутации С228Т были обнаруже- ны чаще в папиллярном раке, клетки которого характери- зовались наличием мутантного BRAF V600E (18,3%) по сравнению с папиллярным раком с «диким» типом BRAF (7,2%). В отличие от ранее показанных результатов [23], мутации BRAF обнаружены в 63,3% (19 из 30) папилляр- ных карцином с мутациями промотора TERT C228T по сравнению с 37,4% (85 из 227) папиллярных карцином с «диким» типом TERT [24]. Частота мутаций TERT во взаи- мосвязи с BRAF V600E в папиллярном раке представлена в табл. 2.

Не обнаружено мутаций промотора TERT ни в одном из 16 медуллярных раков. Молекулярно-генетический анализ 12 различных клеточных линий рака щитовидной железы позволил установить наличие мутаций промотора TERT в 8 из них [25]. Изучение связи мутаций промотора TERT с йодной недостаточностью и клинико-морфологи- ческими характеристиками рака щитовидной железы по- казало отсутствие таковой с йодным дефицитом, но уста- новило наличие взаимосвязи с более пожилым возрастом пациентов, крупным размером опухоли, наличием экс- тратиреоидной инвазии и III-IV стадии папиллярного рака щитовидной железы [28]. Пациенты с папиллярны- ми карциномами, имеющими мутации промотора TERT, характеризовались не только более пожилым возрастом, более крупным размером опухоли, частым наличием от- даленных метастазов, но и большей рефрактерностью к радиойодтерапии, более высокими кумулятивными доза- ми облучения радиоактивным йодом, а также склонно- стью к персистирующему течению опухолевого процесса [30]. G. Gandolfi и соавт. [22], сравнив группы из 43 паци- ентов с агрессивными папиллярными карциномами с от- даленными метастазами и 78 пациентов без отдаленных метастазов, выявили различия в частоте мутаций промо- тора TERT (33 и 9% соответственно).

Поскольку было показано, что мутации промотора TERT связаны с наиболее агрессивными формами рака щитовидной железы, то представляется закономерным, что указанная группа пациентов характеризовалась сни-

жением показателей общей выживаемости. Если случаи анапластического рака заканчивались смертью пациентов от прогрессирования, что не позволило выявить различий в частоте наличия и отсутствия мутаций, то при папилляр- ном раке наличие мутаций сопровождалось более высо- кой частотой метастазирования, снижением показателей общей и специфической выживаемости [24]. Было отме- чено увеличение размеров опухолевых образований и по- вышение частоты экстратиреоидного распространения опухоли при наличии мутаций промотора TERT [28, 29]. Изучение прогностического значения сосуществования мутаций BRAF V600E и промотора TERT в папиллярном раке щитовидной железы показало наличие связи с более высоким риском рецидивирования опухолей по сравне- нию с изолированными мутациями либо BRAF, либо про- мотора TERT [50].

Следует заметить, что частота мутаций промотора TERT коррелировала не только с агрессивностью рака щитовидной железы, но и агрессивностью злокачествен- ных опухолей другого гистогенеза и локализаций. Иссле- дование образцов злокачественной меланомы кожи уста- новило наличие точковых мутаций промотора TERT С228Т (С250Т) в 17 (89%) из 19 случаев [16]. Исследовани- ями других авторов [17] установлены различия в частоте молекулярных нарушений в зависимости от семейного или спорадического характера меланомы и локализацией опухолевого роста. Мутации промотора TERT обнаруже- ны в 75,7% случаев высокозлокачественных глиобластом [51] и только в 18,2% астроцитом головного мозга [27]. В злокачественных уротелиальных опухолях обнаружена примерно одинаковая частота мутаций промотора TERT при различных стадиях опухолевого роста [20].

Следует заметить, что молекулярно-генетическое из- учение доброкачественных и злокачественных опухолей околощитовидных желез (88 аденом, 22 карциномы, 10 аденом с явлениями атипии клеток) не выявило мута- ций промотора TERT ни в одном из случаев [26]. Следует отметить, что изучение доброкачественных эпителиаль- ных опухолей щитовидной железы (58 фолликулярных аденом и 18 атипических аденом) выявило наличие мута- ций промотора гена TERT в одной опухоли из группы фолликулярных аденом, которая рецидивировала после лечения и послужила причиной смерти пациента от фол- ликулярного рака, и в 3 атипических аденомах, которые не проявили продолженного роста в течение срока наблю- дения от 36 до 285 мес после хирургического удаления первичной опухоли [52]. По-видимому, атипические аде- номы с наличием мутаций на самом деле были представ- лены злокачественными опухолями в начальной стадии развития. Сделано заключение о том, что мутации промо- тора TERT могут быть ранним молекулярным событием в развитии фолликулярно-клеточных опухолей щитовид-

ной железы [52]. Полагают [53], что отсутствие мутаций в доброкачественных опухолях щитовидной железы может быть использовано с диагностической целью, например при анализе доброкачественности процесса в материале клеток, полученных при тонкоигольной пункционной биопсии узловых образований щитовидной железы. Специфичность диагностики рака при наличии установ- ленных мутаций в клетках пунктатов достигает 100%, а для повышения показателя чувствительности предложено молекулярно-генетическое исследование и других мута- ций, например BRAF [53].

Адренокортикальный рак, феохромоцитома надпочечников и вненадпочечниковые параганглиомы

Увеличение активности теломеразы продемонстри- ровано как для злокачественных опухолей коры надпо- чечников, так и для новообразований мозгового слоя (фео- хромоцитомы) и вненадпочечниковых параганглиом, происходящих из хромафинных клеток, которые, как и феохромоцитомы, могут секретировать катехоламины. Связь повышенной активности теломеразы с мутациями промотора TERT была показана в исследовании T. Liu и соавт. [31] в 12% адренокортикальных карцином, но при этом не выявлено мутаций ни в одной из аденом коры надпочечников, равно как не обнаружено их в гиперпла- зии и кистах надпочечников. Мутации промотора TERT оказались редким событием для феохромоцитом (1 случай из 105) и параганглиом (1 случай из 13). При этом частота мутаций промотора TERT в адренокортикальных карци- номах находится в аналогичных пределах с папиллярным раком щитовидной железы [25]. В исследовании, выпол- ненном S. Pereira и соавт. [34], не обнаружено мутаций промотора TERT в клетках адренокортикальных опухо- лей, однако изученная серия включала всего 12 карцином. T. Papathomas и соавт. [35] обнаружили наличие мутаций TERT C228Т в 10,5% адренокортикальных карцином, в 11,1% вненадпочечниковых параганглиом и в 18,75% кле- точных линий нейробластомы, при этом была выявлена связь мутации с недостаточностью сукцинатдегидрогена- зы, что характерно для агрессивных опухолей. Было отме- чено [36], что опухоли надпочечников с наличием мута- ций промотора TERT имеют более крупный размер по сравнению с опухолями без мутаций. Связь мутаций про-

мотора TERT с прогнозом и выживаемостью пациентов с опухолями надпочечников остается малоизученной и тре- бует не только накопления материала, но и проведения его тщательной морфологической верификации и выпол- нения многоцентровых исследований. Имеющиеся в ли- тературе немногочисленные сведения об отсутствии связи мутаций промотора TERT с гормональной активностью, метастатическим потенциалом опухолей и показателями выживаемости пациентов с адренокортикальным раком, вероятно, можно объяснить малым числом изученных случаев [31, 35].

Заключение

Проведенный анализ данных литературы показал, что мутации промотора TERT могут служить перспективными маркерами злокачественности, агрессивности течения и неблагоприятного прогноза злокачественных опухолей эндокринных органов. Учитывая установленную связь мутаций с опухолями, имеющими неблагоприятный про- гноз (низкодифференцированный и анапластический рак щитовидной железы), представляется обоснованным проведение исследований прогностической значимости в группе высокодифференцированных карцином, кото- рые иногда могут рецидивировать и быть нечувствитель- ными к радиойодтерапии, т.е. демонстрировать неблаго- приятное течение и прогноз. Возможно, изучение часто- ты встречаемости мутаций промотора TERT в группах опухолей, клетки которых имеют мутации BRAF онкоге- на, позволит сформировать дополнительные критерии прогноза. Для установления прогностического значения статуса онкогена BRAF в комплексе с мутациями промо- тора TERT при папиллярном раке щитовидной железы необходимо проведение крупных многоцентровых ис- следований. Возможно, мутации промотора TERT явля- ются специфичным маркером клинически агрессивных форм адренокортикального рака, но для определения его диагностической значимости необходимы дополнитель- ные исследования с увеличением числа случаев и уста- новления связи с клиническими особенностями и пока- зателями выживаемости.

Конфликт интересов отсутствует.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hayflick L. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains. Experimental Cell Research. 1965;37(3):614-636. doi:10.1016/0014-4827(65)90211-9.

2. Hayflick L, Moorhead P. The serial cultivation of human diploid cell strains. Experimental Cell Research. 1961;25(3):585-621. doi:10.1016/0014-4827(61)90192-6.

3. Blackburn E. Structure and function of telomeres. Nature. 1991;350(6319):569-573. doi:10.1038/350569a0.

4. 1. Greider C. Telomerase is processive. Molecular and Cellular Biology. 1991;11(9):4572-4580.

5. Szostak J, Blackburn E. Cloning yeast telomeres on linear plasmid vectors. Cell. 1982;29(1):245-255.

doi:10.1016/0092-8674(82)90109-x.

6. Xie Z, Jay K, Smith D et al. Early telomerase inactivation acceler- ates aging independently of telomere length. Cell. 2015;160(5):928- 939.

doi:10.1016/j.cell.2015.02.002.

7. Konishi A, de Lange T. Cell cycle control of telomere protection and NHEJ revealed by a ts mutation in the DNA-binding domain of TRF2. Genes & Development. 2008;22(9):1221-1230. doi:10.1101/gad.1634008.

8. de Lange T. How shelterin solves the telomere end-protection problem. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. 2010;75(0):167-177.

doi:10.1101/sqb.2010.75.017.

9. Pfeiffer V, Lingner J. Replication of telomeres and the regulation of telomerase. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2013;5(5):a010405-a010405. doi:10.1101/cshperspect.a010405.

10. Armanios M, Blackburn E. The telomere syndromes. Nat Rev Genet. 2012;13(10):693-704. doi:10.1038/nrg3246.

11. Kyo S, Takakura M, Fujiwara T, Inoue M. Understanding and ex- ploiting hTERT promoter regulation for diagnosis and treatment of human cancers. Cancer Science. 2008;99(8):1528-1538. doi:10.1111/j.1349-7006.2008.00878.x.

12. Heidenreich B, Rachakonda P, Hemminki K, Kumar R. TERT promoter mutations in cancer development. Current Opinion in Genetics & Development. 2014;24:30-37. doi:10.1016/j.gde.2013.11.005.

13. Killela P, Reitman Z, Jiao Y et al. TERT promoter mutations oc- cur frequently in gliomas and a subset of tumors derived from cells with low rates of self-renewal. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2013; 110(15):6021-6026. doi:10.1073/pnas.1303607110.

14. Lee K, Higgins H, Qureshi A. Familial risk of melanoma and links with other cancers. Melanoma Management. 2015;2(1):83-89. doi:10.2217/mmt.14.34.

15. Huang F, Hodis E, Xu M, Kryukov G, Chin L, Garraway L. Highly recurrent TERT promoter mutations in human melanoma. Science. 2013;339(6122):957-959. doi:10.1126/science.1229259.

16. Berger M, Hodis E, Heffernan T et al. Melanoma genome se- quencing reveals frequent PREX2 mutations. Nature. 2012;485(7399):502-506. doi:10.1038/nature11071.

17. Horn S, Figl A, Rachakonda P et al. TERT promoter mutations in familial and sporadic melanoma. Science. 2013;339(6122):959- 961. doi:10.1126/science.1230062.

18. . Griewank K, Murali R, Puig-Butille J et al. TERT promoter mu- tation status as an Independent prognostic factor in cutaneous melanoma. Journal of the National Cancer Institute. 2014;106(9). pii:dju246-dju246. doi:10.1093/jnci/dju246.

19. . Borah S, Xi L, Zaug A et al. TERT promoter mutations and telom- erase reactivation in urothelial cancer. Science. 2015;347(6225): 1006-1010. doi:10.1126/science.1260200.

20. Allory Y, Beukers W, Sagrera A et al. Telomerase reverse transcrip- tase promoter mutations in bladder cancer: high frequency across stages, detection in urine, and lack of association with outcome. European Urology. 2014;65(2):360-366. doi:10.1016/j.eururo.2013.08.052.

21. Hurst C, Platt F, Knowles M. Comprehensive mutation analysis of the TERT promoter in bladder cancer and detection of muta- tions in voided urine. European Urology. 2014;65(2):367-369. doi:10.1016/j.eururo.2013.08.057.

22. Gandolfi G, Ragazzi M, Frasoldati A, Piana S, Ciarrocchi A, Sancisi V. TERT promoter mutations are associated with distant metastases in papillary thyroid carcinoma. European Journal of Endocrinology. 2015;172(4):403-413. doi:10.1530/eje-14-0837.

23. Landa I, Ganly I, Chan T et al. Frequent somatic TERT promoter mutations in thyroid cancer: higher prevalence in advanced forms of the disease. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013;98(9):E1562-E1566. doi:10.1210/jc.2013-2383.

24. Liu T, Wang N, Cao J et al. The age- and shorter telomere-depen- dent TERT promoter mutation in follicular thyroid cell-derived carcinomas. Oncogene. 2013;33(42):4978-4984. doi:10.1038/onc.2013.446.

25. Liu X, Bishop J, Shan Y et al. Highly prevalent TERT promoter mutations in aggressive thyroid cancers. Endocrine Related Cancer. 2013;20(4):603-610. doi:10.1530/erc-13-0210.

26. Haglund F, Juhlin C, Brown T et al. TERT promoter mutations are rare in parathyroid tumors. Endocrine Related Cancer. 2015;22(3):L9-L11. doi:10.1530/erc-15-0121.

27. Shi X, Liu R, Qu S et al. Association of TERT Promoter mutation 1,295,228 C>T with BRAF V600E mutation, older patient age, and distant metastasis in anaplastic thyroid cancer. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2015; 100(4):E632-E637. doi:10.1210/jc.2014-3606.

28. Liu X, Qu S, Liu R et al. TERT promoter mutations and their as- sociation with BRAF V600E mutation and aggressive clinicopath- ological characteristics of thyroid cancer. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2014;99(6):E1130-E1136. doi:10.1210/jc.2013-4048.

29. Vinagre J, Almeida A, Pópulo H et al. Frequency of TERT pro- moter mutations in human cancers. Nat Comms. 2013;4. doi:10.1038/ncomms3185.

30. Melo M, da Rocha A, Vinagre J et al. TERT promoter mutations are a major Indicator of poor outcome in differentiated thyroid carcinomas. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2014;99(5):E754-E765. doi:10.1210/jc.2013-3734.

31. Liu T, Brown T, Juhlin C et al. The activating TERT promoter mutation C228T is recurrent in subsets of adrenal tumors. Endo- crine Related Cancer. 2014;21(3):427-434. doi:10.1530/erc-14-0016.

32. Elder E, Elder G, Larsson C. Pheochromocytoma and functional paraganglioma syndrome: No longer the 10% tumor. Journal of Surgical Oncology. 2005;89(3):193-201. doi:10.1002/jso.20177.

33. Else T, Giordano T, Hammer G. Evaluation of telomere length maintenance mechanisms in adrenocortical carcinoma. The Jour- nal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2008;93(4):1442- 1449. doi:10.1210/jc.2007-1840.

34. 4. Pereira S, Maximo V, Coelho R, Soares P, Sobrinho-Simoes M, Monteiro MP. TERT promoter mutations and TERT expression in normal and tumoral adrenocortical tissues. Available at: https:// endo.confex.com/endo/2014endo/webprogram/paper16770.html

35. Papathomas T, Oudijk L, Zwarthoff E et al. Telomerase reverse transcriptase promoter mutations in tumors originating from the adrenal gland and extra-adrenal paraganglia. Endocrine Related Cancer. 2014;21(4):653-661. doi:10.1530/erc-13-0429.

36. Juhlin C, Goh G, Healy J et al. Whole-exome sequencing charac- terizes the landscape of somatic mutations and copy number al- terations in adrenocortical carcinoma. The Journal of Clinical En- docrinology & Metabolism. 2015; 100(3):E493-E502. doi:10.1210/jc.2014-3282.

37. Muller H. The remarking of chromosomes. Collect Net. 1938;13(8):181-198.

38. McClintock B. The stability of broken ends of chromosomes in Zea Mays. Genetics. 1941;26(2):234-282.

39. Blackburn E, Gall J. A tandemly repeated sequence at the termini of the extrachromosomal ribosomal RNA genes in Tetrahymena. Journal of Molecular Biology. 1978;120(1):33-53.

doi:10.1016/0022-2836(78)90294-2.

40. Оловников А.М. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов. Доклад Академии Наук СССР. 1971;201(6):1496-1499.

41. Watson J. Origin of concatemeric T7 DNA. Nat New Biol. 1972;239(94):197-201.

42. Harley C. Telomere loss: mitotic clock or genetic time bomb? Mu- tation Research/DNAging. 1991;256(2-6):271-282. doi:10.1016/0921-8734(91)90018-7.

43. Harley C, Sherwood S. Telomerase, checkpoints and cancer. Can- cer Surv. 1997;29:263-284.

44. Freund A, Zhong F, Venteicher A et al. Proteostatic control of telomerase function through TRIC-mediated folding of TCAB1. Cell. 2014; 159(6):1389-1403. doi:10.1016/j.cell.2014.10.059.

45. Cukusic A, Skrobot Vidacek N, Sopta M, Rubelj I. Telomerase regulation at the crossroads of cell fate. Cytogenet Genome Res. 2009; 122(3-4):263-272.

46. Cong Y, Wright W, Shay J. Human telomerase and its regulation. Microbiology and Molecular Biology Reviews. 2002;66(3):407-425. doi:10.1128/mmbr.66.3.407-425.2002.

47. Wong M, Wright W, Shay J. Alternative splicing regulation of telomerase: a new paradigm? Trends in Genetics. 2014;30(10):430- 438.

doi:10.1016/j.tig.2014.07.006.

48. Daniel M, Peek G, Tollefsbol T. Regulation of the human cata- lytic subunit of telomerase (hTERT). Gene. 2012;498(2):135-146. doi:10.1016/j.gene.2012.01.095.

49. Davy P, Allsopp R. Stem cell maintenance and the imperative to understand telomerase regulation. Austin J Anat. 2014;1(5):2.

50. Xing M, Liu R, Liu X et al. BRAF V600E and TERT promoter mutations cooperatively identify the most aggressive papillary thy- roid cancer with highest recurrence. Journal of Clinical Oncology. 2014;32(25):2718-2726.

doi:10.1200/jco.2014.55.5094.

51. Labussiere M, Boisselier B, Mokhtari K et al. Abstract 2234: Combined analysis of TERT, EGFR and IDH status define dis- tinct prognostic classes of GBM. Cancer Res. 2014;74(19, Sup- pl.):2234-2234.

doi:10.1158/1538-7445.am2014-2234.

52. . Wang N, Liu T, Sofiadis A et al. TERT promoter mutation as an early genetic event activating telomerase in follicular thyroid ade- noma (FTA) and atypical FTA. Cancer. 2014;120(19):2965-2979. doi:10.1002/cncr.28800.

53. Liu R, Xing M. Diagnostic and prognostic TERT promoter muta- tions in thyroid fine-needle aspiration biopsy. Endocrine Related Cancer. 2014;21(5):825-830. doi:10.1530/erc-14-0359.

Поступила 02.06.2015

ИЗДАТЕЛЬСТВО МЕДИА СФЕРА

Уважаемые читатели!

Не забудьте подписаться на журнал «Архив патологии»

Мы можем предложить Вам несколько способов оформления подписки:

• на сайте нашего издательства: www.mediasphera.ru

• в интернет-магазине нашего издательства: www.e-shop.mediasphera.ru (здесь Вы можете подписаться и на PDF версию журнала)

• непосредственно в издательстве

· через любое отделение Почты России

• через альтернативные подписные агентства

Также наши журналы представлены в магазине набрать в поисковике магазина запрос - Media Sphera

Доступно и App Store

нужно всего лишь

Оформите полугодовую подписку - получите дополнительно бесплатный доступ к электронной версии журнала

Подписная компания проводится в следующие сроки:

· на сайте и в издательстве:

I полугодие - с 1 сентября по 31 марта II полугодие - с 1 апреля по 31 августа

• через отделение Почты России:

I полугодие - с 1 сентября по 15 декабря II полугодие - с 1 апреля по 15 июня

Отдел распространения и подписки: 8 (495) 482 4329 или zakaz@mediasphera.ru

Graph View

Backlinks