Adrenal incidentaloma in adults - management recommendations by the Polish Society of Endocrinology
Przypadkowo wykryty guz nadnercza (incydentaloma) u dorosłych - zasady postępowania rekomendowane przez Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne
Tomasz Bednarczuk1, Marek Bolanowski2, Krzysztof Sworczak3, Barbara Górnicka4, Andrzej Cieszanowski5, Maciej Otto6, Urszula Ambroziak1, Janusz Pachucki1, Eliza Kubicka2, Anna Babińska3, Łukasz Koperski4, Andrzej Januszewicz7, Aleksander Prejbisz7, Maria Górska8, Barbara Jarząb9, Alicja Hubalewska-Dydejczyk10, Piotr Glinicki11, Marek Ruchała12, Anna Kasperlik-Załuska11
1Department of Internal Medicine and Endocrinology, Medical University of Warsaw, Poland
2Department of Endocrinology, Diabetes, and Isotope Therapy, Wroclaw Medical University, Poland
3Department of Endocrinology and Internal Medicine, Medical University of Gdansk, Poland
4Department of Pathology, Medical University of Warsaw, Poland
52nd Department of Radiology, Medical University of Warsaw, Poland
6Department of General, Vascular, and Transplant Surgery, Medical University of Warsaw, Poland
7Department of Hypertension, Institute of Cardiology, Warsaw, Poland
8Department of Endocrinology, Diabetology, and Internal Medicine, Medical University of Bialystok, Poland
9Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Centre and Institute of Oncology, Nuclear Medicine and Endocrine Oncology Department, Gliwice Branch, Gliwice, Poland
10 Department of Endocrinology, Jagiellonian University, Cracow, Poland
11Department of Endocrinology, Centre of Postgraduate Medical Education, Bielanski Hospital, Warsaw, Poland
12Department of Endocrinology, Metabolism, and Internal Medicine University of Medical Sciences, Poznan, Poland
Abstract
Introduction: A wide use of imaging techniques results in more frequent diagnosis of adrenal incidenataloma.
Aim: To analyse the current state of knowledge on adrenal incidentaloma in adults in order to prepare practical management recom- mendations.
Methods: Following a discussion, the Polish Society of Endocrinology expert working group have analysed the available data and sum- marised the analysis results in the form of recommendations.
Imaging and hormonal assessment: Unenhanced adrenal computed tomography (CT) may be recommended as an initial assessment examination helpful in the differentiation between adenomas and “non-adenomatous” lesions. In the case of density > 10 Hounsfield units, CT with contrast medium washout assessment or MRI are recommended. However, in all patients with adrenal incidentaloma, hormonal assessment is recommended in order to exclude pheochromocytoma and hypercortisolism, notwithstanding the clinical pic- ture or concomitant diseases. In addition, examination to exclude primary hyperaldosteronism is suggested in patients with diagnosed hypertension or hypokalaemia.
Treatment: Surgical treatment should be recommended in patients with adrenal incidentaloma, where imaging examinations suggest a malignant lesion (oncological indication) or with confirmed hormonal activity (endocrinological indication). The basis of the surgical treatment is laparoscopic adrenalectomy. Patients with suspected pheochromocytoma must be pharmacologically prepared prior to sur- gery. In patients not qualified for surgery, control examinations (imaging and laboratory tests) should be established individually, taking into consideration such features as the size, image, and growth dynamics of the tumour, clinical symptoms, hormonal tests results, and concomitant diseases. (Endokrynol Pol 2016; 67 (2): 234-258)
Key words: adrenal incidentaloma; adrenocortical carcinoma; pheochromocytoma; Cushing syndrome; hypercortisolism; management guidelines
Streszczenie
Wstęp: Szerokie zastosowanie badań obrazowych klatki piersiowej i jamy brzusznej skutkuje coraz częstszym przypadkowym rozpo- znawaniem zmian w nadnerczach.
Cel: Celem pracy była analiza dostępnej wiedzy dotyczącej postępowania w incydentaloma nadnerczy u dorosłych w celu przygotowania praktycznych zaleceń.
Sposób przygotowania: Grupa robocza stworzona z ekspertów zgromadzonych w Polskim Towarzystwie Endokrynologicznym przeana- lizowała jakość dostępnych danych i po dyskusji podsumowała wyniki analizy w postaci przygotowanych zaleceń.
Ocena obrazowa i hormonalna: Jednofazowa tomografia komputerowa (CT) nadnerczy może być zalecana jako badanie w początkowej ocenie zmiany pozwalające odróżnić gruczolaki od innych zmian nie będących gruczolakami („nie-gruczolaki”). W przypadku gęstości zmiany > 10 jednostek Hounsfielda zaleca się wykonanie badania CT z oceną wypłukiwania środka cieniującego lub rezonansu magne-
☒ prof. Tomasz Bednarczuk M.D., Department of Internal Medicine and Endocrinology, Medical University of Warsaw, Banacha St. 1A, 02-097 Warsaw, Poland, phone: +48 22 599 29 75, fax: +48 22 599 19 75, e-mail: tbednarczuk@wum.edu.pl
tycznego. U wszystkich chorych z incydentaloma nadnerczy, niezależnie od obrazu klinicznego oraz chorób współistniejących, zaleca się ocenę hormonalną w kierunku guza chromochłonnego oraz hiperkortyzolemii. Badania w kierunku pierwotnego hiperaldosteronizmu są wskazane u pacjentów z rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym lub hipokaliemią.
Leczenie: Leczenie operacyjne powinno być zastosowane u chorych z incydentaloma nadnercza o charakterystyce obrazowej mogącej odpowiadać nowotworom złośliwym (wskazania onkologiczne) lub potwierdzonej czynności hormonalnej (wskazania endokrynologicz- ne). Podstawową metodą leczenia operacyjnego jest laparoskopowa adrenalektomia. Pacjenci z podejrzeniem guza chromochłonnego bezwzględnie wymagają przygotowania farmakologicznego do operacji. U chorych niezakwalifikowanych do operacji, badania kontrolne (obrazowe i laboratoryjne), należy ustalać indywidualnie, biorąc pod uwagę, między innymi wielkość, obraz i dynamikę wzrostu guza, objawy kliniczne, wyniki badań hormonalnych oraz choroby współistniejące. (Endokrynol Pol 2016; 67 (2): 234-258)
Słowa kluczowe: incydentaloma nadnercza; rak kory nadnerczy; pheochromocytoma; zespół Cushinga; hiperkortyzolemia; zalecenia postępowania
I. The basic goals in the diagnosis and treatment of adrenal incidentaloma
An adrenal incidentaloma is a previously unsuspected adrenal mass with a diameter ≥ 1 cm discovered on chest or abdomen imaging examination [1-4]. Every suspicion of an adrenal lesion observed during ultra- sound (US) must be confirmed by computed tomogra- phy (CT) or magnetic resonance imaging (MRI). There are no reliable or absolute standards concerning adrenal thickness, although it is safe to assume that adrenal thickness in the transverse axis > 1 cm is abnormal. Nevertheless, the thickness of the normal adrenal, especially in the adrenal branches conjunction, may be larger; therefore, confirmation of lesions < 1 cm may be difficult.
Wide use of imaging techniques results in more frequent diagnosis of adrenal lesions, which affects 4% of middle-aged patients and increases to over 10% in the elderly.
Adrenal lesions can be classified as benign or ma- lignant, they may be hormonally active or inactive, as well as unilateral or bilateral (Table I). However, the majority of cases (about 80%) are constituted by benign adenomas or nodular adrenocortical hyperplasia. The incidence of adrenocortical carcinoma (ACC) is esti- mated at about 5%, pheochromocytoma constitutes about 5%, and metastases about 2% (please refer to the subdivision concerning histopathological examination).
For diagnostic and therapeutic purposes, in patients with incidentaloma, two major goals should be set forward:
- The diagnosis of all ACC cases. ACC is a rare ma- lignant carcinoma, with a strong tendency for local invasion and distant metastases. The prognosis in ACC is poor (five-year survival <50%), with limited therapeutic options [5-6]. Thus, early diagnosis and radical surgical treatment are crucial.
- The diagnosis of all hormonally active tumours. Failure to diagnose tumours secreting catechola- mine, cortisol, and aldosterone may lead to life threatening or chronic complications.
In order to achieve the aforementioned goals, it is necessary to analyse both the clinical picture and ad- ditional examination results based on laboratory tests and imaging [7-9].
II. Which imaging examinations should be performed in adrenal incidentaloma patients?
The main goal of imaging examinations is the differ- entiation between adenomas and “non-adenomas” which require further diagnostic steps for ACC, adrenal metastases, or pheochromocytoma. The basic imaging examinations include [10-12]:
1. Unenhanced adrenal CT
- First-line imaging examination in adrenal tumour diagnostics may be unenhanced high-resolution CT (layers < 3 mm). Its advantage is low price, short duration, and no necessity to use a contrast medium. However, in some cases it is necessary to perform further imaging examinations.
- On the basis of an unenhanced CT it is possible to asses such tumour features as the size (ad- ditionally, in further tests it is possible to assess its growth dynamics), shape, radiation attenua- tion coefficient (in Hounsfield units [HU]), and structure homogeneity (including calcifications, necrotic areas).
- The basic examination interpretation: values smaller or equal to +10 HU represent a high lipid content and are typical for adenomas (sensitivity 71%, specificity 98%). In such cases, further imaging tests are usually not necessary. If the values exceed 30 HU it may suggest a pheochromocytoma or a malignant tumour (ACC or adrenal metastases). In contrast, lesions with a radiation attenuation coef- ficient between 11 and 30 HU are ambiguous; thus, in the differential diagnosis lipid-poor adenomas must be taken into account. Furthermore, lesions with a radiation attenuation coefficient < - 20HU are characteristic for myelolipomas.
| Malignant tumours | Benign Lesions |
|---|---|
| 1. Hormonally active tumours | |
| - adrenocortical carcinoma* | - adenoma secreting *: |
| - malignant pheochromocytoma | cortisol* |
| aldosterone or | |
| androgens | |
| - pheochromocytoma* | |
| - micro- and macronodular adrenal hyperplasia* | |
| - congenital adrenal hyperplasia* | |
| 2. Hormonally inactive tumours | |
| - adrenocortical carcinoma | - non-secretory adenomas# |
| - adrenal metastases*, * - lymphoma | - other benign tumours (e.g. myelolipoma, angioma) |
| - inflammatory tumours (e.g. tuberculoma)* | |
| - granulomas (e.g. sarcoidosis)* | |
| - other (e.g. cysts, haematoma) |
*Frequently bilateral; * the most common causes of tumours
2. Adrenal CT - examination with contrast medium administration (washout assessment)
- In numerous health centres it constitutes a first-line examination in adrenal tumour diagnosis. It is also performed when the unenhanced CT is ambiguous in terms of the tumour nature (adenoma or “non- adenoma”), primary localisation (e.g. liver hilar tumour, pancreatic tumours), and infiltration of the surrounding tissues.
- Adrenal CT with radiation attenuation evaluation is performed prior to contrast medium administra- tion, in the first minute (enhancement assessment), as well as in the 10th or 15th minute after contrast administration (washout assessment).
- In comparison to unenhanced CT, on the basis of this examination it is possible to assess the absolute and relative washout values (Table II) features of the surrounding tissues infiltration, as well as the presence of liver metastases.
- Basic interpretation: adenomas are characterised by faster washout - the attenuation coefficient returns quickly to basic values:
· after 10 minutes, the absolute washout ≥ 50% (sensitivity 71-100%, specificity 80-98%), relative washout ≥ 40% (sensitivity 77-98%, specificity 94-100%);
· after 15 minutes, the absolute washout ≥ 60% (sensitivity 86-88%, specificity 92-96%), relative washout ≥40% (sensitivity 96%, specificity 100%).
The method allows us to distinguish lipid-poor ad- enomas from other adrenal tumours in some of cases. In the case of malignant tumours (ACC, metastases),
| Parameter | Formula |
|---|---|
| Absolute contrast medium washout (more frequent) | D1'-(D10' or D15') x100 D1'-DO |
| Relative contrast medium washout | D1'-(D10' or D15') x100 D1' |
DO - density (HU) prior to contrast medium administration; D1’ - density (HU) 1 minute after contrast medium administration; D10’ - density (HU) 10 minutes after contrast medium administration; D15’ - density (HU) 15 minutes after contrast medium administration
the attenuation coefficient remains elevated. However, pheochromocytoma may present various washout charac- teristics. Haematomas and cysts show a characteristic lack of density increase after contrast medium administration.
3. Adrenal MRI (most frequently without contrast medium)
- It is performed when unenhanced adrenal CT is ambiguous in terms of the tumour character. Ad- ditionally, this examination is recommended if iodine-containing contrast medium administra- tion is contraindicated (allergies to iodine con- trast mediums, renal failure, hyperthyroidism). What is more, MRI without contrast medium is the method of choice in adrenal tumours during pregnancy. In fact, adrenal MRI is characterised by high sensitivity in the diagnosis of lipid-poor adenomas (90%).
- Adrenal tumour MRI differentiation is based on chemical shift, where it is possible to obtain in-
phase and out-of-phase images. They allow for the assessment of lipid content in the adrenal tumours with higher sensitivity than unenhanced CT. In out-of-phase images a decrease in signal intensity is observed (as compared to in-phase pictures) in the lipid containing lesions (adenoma, hyperplasia), thus making the lesions hypointense. However, signal intensity in tumours not containing lipids does not change (metastases, phaeochromocytomas, ACC).
- Basic interpretation: adenoma and adrenocortical hyperplasia are characterised by a significant de- crease of signal intensity in the out-of-phase. In fact, in the majority of cases, visual assessment (qualita- tive) allows us to distinguish lipid-containing tu- mours from other lesions. The signal Intensity index (SI index) calculated according to the formula: [(SI in phase-SI in out-of-phase)/SI in phase) × 100%] is employed when the visual assessment of the signal intensity decrease is ambiguous; values above 16% indicate adenoma. Pheochromocytoma present increased signal intensity in comparison to the liver and spleen in T2-weighted images; however, it is true only in 70% of cases. Similar images are observed also in some adrenal metastases. In fact, myelolipo- mas are easy to diagnose in MRI (in fat-saturation sequences) due to the presence of the adipose tissue, but it frequently does not show a signal decrease in out-of-phase images.
Complementary imaging tests include:
- abdominal cavity ultrasound - the main indication is the lesion size monitoring in cases where the le- sion is visible in the US image [13];
- 123I-MIBG scintigraphy (or 131I-MIBG scintigraphy, metaiodobenzylguanidine scintigraphy) performed in the diagnosis of pheochromocytoma;
- Positron Emission Tomography (PET) using F-fluorodeoxyglucose (FDG) - increased uptake suggests malignant tumours (ACC, metastases). False negative results may be however obtained in renal cell cancer metastases or low-grande lymphoma;
- Iodine cholesterol scintigraphy - the major indi- cation is ACTH-independent hypercortisolism in patients with bilateral adrenal tumours qualified for surgery (please refer also to “Examinations for primary hyperaldosteronism”).
4. Adrenal biopsy
Indications for adrenal biopsy are very limited. In fact, this examination may be considered in selected patients with suspected adrenal metastases of an unknown pri- mary localisation, lymphoma, or adrenal tuberculosis if the diagnosis would change the course of treatment. A suspected pheochromocytoma or ACC constitute contraindication for biopsy.
Basic interpretation of imaging examination results is shown in Table III. It is vital to bear in mind that in spite of the huge progress in imaging examinations, in a number of cases the diagnosis of “non-adenomatous” lesions is possible only after surgery, in the course of histopathological tests [14, 15].
III. Which hormonal tests should be performed in patients with adrenal incidentaloma?
Irrespective of the clinical picture or concomitant dis- eases, all patients with adrenal incidentaloma should be assessed in terms of pheochromocytoma, as well as hypercortisolism [7,9, 17-19]. Tests towards hyperaldo- steronism are indicated in patients with hypertension or hypokalaemia [7, 9, 18]. Hormonal testing is usually not necessary in cases of a myelolipoma.
1. Tests for hypercortisolism
Although incidentaloma is a lesion found incidentally, it is vital to draw attention to the clinical manifestations that may accompany increased glucocorticoid secretion. Cushing’s syndrome confirmation requires the pres- entation of increased, autonomic cortisol secretion in two tests assessing the function of adrenocorticotropic axis. Basic screening tests in the diagnosis of hypercor- tisolism comprise:
- Overnight dexamethasone suppression test (fasting cortisol serum concentration assessment, between 8-9 a.m. after oral 1 mg dexamethasone adminis- tration at 11 p.m. the previous day). Basic inter- pretation: cortisol concentration below 1.8 µg/dL (50 nmol/L) excludes hypercortisolism (sensitivity > 95%, specificity 80%). On the other hand, a corti- sol concentration higher than 5 µg/dL (140 nmol/L) indicates Cushing’s syndrome (sensitivity 80%, specificity 95%). Thus, in incidentaloma diagnosis, an intermediate cutoff point is employed equal to 3.4 µg/dL (94 nmol/L), characterised by 97% sensitivity and 88% specificity in the diagnosis of Cushing’s syndrome (refer to subclinical hypercor- tisolism). Moreover, in interpretation of dexametha- sone suppression test, it is possible to obtain both false positive results, in the course of depression, alcoholism, anorexia nervosa, stress, renal failure, the administration of oestrogen, tamoxifen, carba- mazepine, phenobarbital, phenytoin, pioglitazone, and rifampicin, as well as false negative results, in nephrotic syndrome, administration of itracona- zole, diltiazem, and fluoxetine [18, 20].
- Urinary free cortisol - increased excretion of free cortisol in 24-hour urine collection 1.5 times above
| Adenoma | Cancer | Pheochromocytoma | Metastasis | |
|---|---|---|---|---|
| Size | Usually < 4 cm | Usually > 4 cm | No rule | No rule |
| Shape | Round/circular | Irregular | Round/circular | Irregular or Round/circular |
| Separation from the surrounding tissue | Sharp | Blurred or sharp | Sharp | Blurred or sharp |
| Structure | Homogenous | Inhomogeneous (necrotic areas, calcifications) | Inhomogeneous in larger tumours | Homogenous (small tumours) or inhomogeneous (larger tumours) |
| Unenhanced CT density | ≤ 10 HU | > 10 HU (usually > 30) | > 10 HU (usually > 30) | > 10 HU (usually > 30) |
| Contrast washout* | ≥ 50% in 10th minute | < 50% in 10th minute | Usually < 50% in 10th minute | < 50% in 10th minute |
| Lipid content in MRI | Definite | Lack or scant | Lack | Lack |
| Growth of the tumour | Stable or slow (< 0.5 cm/year) | fast (> 2 cm/year) or very fast | Frequently slow (0.5-1 cm/year) | No rule, usually fast |
*Absolute contrast medium washout; on the basis of [16]
the upper limit established for a given laboratory indicates Cushing’s syndrome [17].
- Late-night cortisol serum concentration (11 p.m. or 12 p.m.) above 5.4 µg/dL (140 nmol/L) indicates Cushing’s syndrome (sensitivity 97%, specificity 88%). However, the disadvantage of this method is the necessity of patient hospitalisation. Late-night salivary cortisol tests are also available in Poland. However, depending on the method, reference values must be established in given laboratories.
If the screening test results are abnormal, further diagnosis in the referral centres is necessary in order to confirm the diagnosis and establish the aetiology of hypercortisolism (ACTH-dependent or ACTH-inde- pendent Cushing’s syndrome).
The diagnosis of ACTH-independent, subclinical hypercortisolism remains controversial because the diagnostic criteria have not been clearly established [21]. If subclinical hypercortisolism is suspected, it is vital to consider the clinical picture (e.g. osteoporosis, visceral obesity, hypertension, diabetes) as well as the following results of additional tests (frequently 2-3 or 3-4 criteria are provided):
- 1 mg dexamethasone suppression test ≥ 3.4 µg/dL;
- morning ACTH < 5 pg/mL;
- urinary free cortisol above the upper limit;
- cortisol 11:00 p.m .- 12:00 p.m. ≥ 5.4 µg/dL;
- other described criteria are as follows: decreased dehydroepiandrosterone sulphate (DHEA-S) con- centration, lack of ACTH stimulation following CRH administration, the development of postoperative adrenocortical insufficiency, postoperative improve- ment in clinical manifestations, autonomic gluco- corticoid secretion in iodocholesterol scintigraphy.
2. Tests for pheochromocytoma
Patients with incidentally found pheochromocytoma in most cases (57%) either do not present with hyperten- sion or it is mild or moderate in character. Moreover, patients usually do not show excessive stimulation of the adrenergic system. Thus the symptom triad: dia- phoresis, headache, and palpitations was present in 10% of patients diagnosed with pheochromocytoma [4].
Recommended screening tests in the diagnosis of pheochromocytoma are:
- urinary fractionated metanephrines (sensitivity and specificity depends on the method employed, although the golden standard is high-performance liquid chromatography [HPLC] where sensitivity is 95% and specificity 86%) or
- plasma free metanephrines concentration (with the use of HPLC, sensitivity 96%, specificity 89%) [7,22-24].
Unfortunately, in Poland the abovementioned tests are available in few referral centres. Although measur- ing of urine unfractionated metanephrines constitutes one of the most frequently performed tests in Poland, it is no longer recommended in the diagnosis of pheo- chromocytoma. Nevertheless, the low price and high sensitivity stemming from careful labelling makes this test useful especially in cases of symptomatic pheochro- mocytoma or those larger than 2 cm [25].
Another valuable test may be assessing serum or plasma chromogranin A concentrations (sensitivity > 85%, specificity > 90%) [26-28], although there is the possibility of obtaining false positive results in the following cases: if the patient was treated with proton pump inhibitors or H2 receptor blockers, has concomitant neuroendocrine tumours (such as carci-
| Medication group | Influence on | Discontinuation time prior to the tests | ||
|---|---|---|---|---|
| PRA | Aldo | ARR | ||
| ACEI/ATRI | 11 | Ø | Ø | 2 weeks |
| Progestogens | 11 | ≠ | Ø | 4 weeks |
| Diuretics/spironolactone/eplerenone | 11 | ≠ | Ø | 4 weeks |
PRA - plasma renin activity; Aldo - aldosterone; ARR - aldosterone/plasma renin activity ratio; ACEI - angiotensin-converting-enzyme inhibitors; ATRI - angiotensin receptor inhibitors
noid, gastrinoma, or glucagonoma), prostate cancer, with high levels of IgM rheumatoid factors, or some inflammatory diseases of the gastrointestinal tract (type A atrophic gastritis).
If pheochromocytoma is suspected on the basis of the clinical picture, imaging, or laboratory tests, the patient should be referred to a specialised centre. Moreover, in patients diagnosed with pheochromocy- toma, it is vital to test for genetic mutations that have been demonstrated to be related with the development of pheochromocytoma.
3. Tests for primary hyperaldosteronism
The screening test for primary hyperaldosteronism is aldosterone-renin ratio (ARR) based on the ratio of al- dosterone (ng/dL) and plasma renin activity (ng/ml/h) or renin concentration measured in the morning, two hours after upright standing, taken while sitting. Basic interpretation: in order to diagnose primary hyperal- dosteronism ARR should be > 30, and aldosterone con- centration should be above 10-15 ng/dL [29, 30]. When interpreting ARR it is necessary to take into consideration the influence of any taken medications (Table IV). Prior to the planned diagnostic procedures, potassium deficiency should be supplemented and if possible hypertension medications should be modified because long-lasting calcium channel blockers and a,-adrenolytics may minimally influence the ARR value. Additionally, a diet without sodium restrictions is recommended.
Patients with abnormal results of the abovemen- tioned markers require further diagnosis in referral centres. Should primary hyperaldosteronism be con- firmed in patients qualified for surgical treatment, it is necessary to consider catheterisation of adrenal veins in order to assess the lateralisation of aldosterone secretion, independently of the adrenal tumour presence. Adrenal iodocholesterol scintigraphy is rarely employed.
4. Tests for hyperandrogenism
In females with hyperandrogenic syndrome, total testosterone measurement is recommended along with dehydroepiandrosterone sulphate (DHEA-S) and 17(OH)-progesterone levels. High concentrations of
testosterone (over 200 ng/dL), DHEA-S (over 800 µg/ /dL), and 17(OH)-progesterone frequently accompany ACC [11, 31]. Abnormalities in androgen levels require differentiation with polycystic ovarian syndrome and congenital adrenal hyperplasia [32, 33].
IV. What are the indications for the surgical treatment of an incidentaloma?
Surgical treatment constitutes a crucial integral compo- nent in managing patients with adrenal incidentaloma. Surgical treatment should be offered to patients with adrenal incidentaloma where imaging examinations suggest a malignant lesion (oncological recommenda- tion) or with confirmed hormonal activity (endocrino- logical recommendations).
1. Oncological recommendations
The most important criterion is a radiological tumour image that does not correspond to an adrenal adenoma (density in unenhanced CT over 30 HU, contrast me- dium washout <50% in the 10th minute or lack of lipids in MRI) (Table III).
Additional criteria include:
- Tumour size (diameter > 5 cm);
- Fast or very fast tumour growth (Table III).
Indications for the surgical removal of adrenal metastases should be approached individually if the primary tumour has been removed and no metastases have been confirmed.
2. Endocrinological indications:
- All cases of a suspected pheochromocytoma because even asymptomatic tumours may be the cause of the hypertension crisis, e.g. during other surgical procedures.
- ACTH - independent Cushing’s syndrome. Due to the increased mortality of Cushing’s syndrome patients, tumours overproducing cortisol should be removed. Surgical treatment recommendations may be difficult in bilateral adrenal tumours (indi- cation for iodocholesterol scintigraphy). Surgical treatment of subclinical hypercortisolism patients is
controversial. In fact, surgical intervention should be considered especially in younger patients suffering from diseases associated with cortisol excess (e.g. recent confirmation or deterioration of hyperten- sion pharmacological control, type 2 diabetes, or osteoporosis) [21, 34, 35].
- Primary hyperaldosteronism. In primary hyperaldo- steronism patients in the course of adrenal adenoma (Conn’s syndrome) it is vital to consider surgical treatment first.
- Hyperandrogenic syndrome associated with adre- nal tumour.
3. Types of surgery
The choice of the surgical method should be based primarily on the surgical team’s experience and skills. Additional factors influencing the decision comprise: tumour size, surgical treatment indications, concomi- tant diseases, risk factors, anatomical conditions, the patients’ physique, and the team’s technical capabilities.
The invention of minimally invasive adrenal sur- gery methods in the late 20th century changed modern surgery without changing indications for surgical procedures, their rules of conduct, or their goals and scope. In fact, the safety advantages and patient sat- isfaction combined with a simultaneous decrease in perioperative and postoperative complications made the videoscopic/laparoscopic surgery the point of ref- erence. The versatility of laparoscopic surgery (lateral access to the adrenals from the peritoneal cavity) has led to the fact that 85% of health centres employ it as a basic treatment method. Therefore, what should rather be discussed are not indications for this method, but cases where classical open surgery is advisable [36-38].
Adrenalectomy indications for classical open surgery:
- Patients with larger adrenal tumours (> 8 cm);
- ACC patients with invasive tumour features, such as local infiltration, lymph node enlargement, me- tastases to distant organs;
- Patients requiring adrenal reoperation.
Non-radical, adrenal sparing adrenalectomies are rarely performed. The aim of such operations is the removal of the lesion responsible for surgery indica- tions (tumour) with the retention of a well-vascularised unchanged portion of the adrenal cortex. Thus, it allows adrenal function to be maintained and, as a consequence, to avoid substitutional treatment [37, 39]. However, the indications for non-radical adrenal sparing adrenalectomy remain unclear. This kind of surgery may be considered in patients:
- qualified for bilateral adrenalectomy;
- with hereditary multiple endocrine neoplasia com- prising pheochromocytoma;
- with a pseudocyst or an endothelial adrenal cyst.
V. Preparations for surgery and postoperative care
1. Incidentally found pheochromocytoma
The following aspects play a crucial role in patient preparation for surgery [24, 40-43]:
- proper filling of vascular bed;
- blood pressure normalisation, including controlling paroxysmal hypertension and symptoms depending on the circulating catecholamine excess which may be released during the surgery itself;
- heart rate normalisation.
The preparation period usually lasts 2-3 weeks when alpha receptor blockers are administered:
- Doxazosin in a gradually increasing dose: from 1 mg to 12-16 mg daily, in the days prior to the surgery, usually divided into three doses,
- Phenoxybezamine -20-100 mg daily administered orally in 2-3 divided doses.
Calcium antagonists (dihydropyridine derivatives) may be used in connection with alpha blockers as a means of preparation for surgery. In patients with tachycardia or with concomitant arrhythmias, introducing selective beta-adrenolytics should be considered only after alpha receptor blockage. Hypovolaemia should be treated using increased salt and fluid oral intake, as well as intravenous 0.9% sodium chloride infusions before surgery and dur- ing its course. Sudden blood pressure rise during surgery should be controlled by administration of: IV phentola- mine 2-5 mg (repeating the dosage if necessary), sodium nitroprusside, or urapidil. Nevertheless, hypotension is the greatest potential danger in post-op patients. Sudden catecholamine decrease leads to vascular bed dilation and reduced cardiac output. What is more, if combined with decreased blood volume and blood loss in the course of surgery, it may result in sudden blood pressure drops.
The following patient condition features are consid- ered proper before the surgery:
- if in the 24-hour period immediately before the surgery no significant high blood pressure episodes > 160/90 mm Hg appear, as well as no episodes of orthostatic hypotension < 80/45 mm Hg are noted;
- if there is neither tachycardia at rest nor any signifi- cant arrhythmia;
- if there is no ST segment elevation and T-wave inversion in the ECG in the seven-day period prior to operation.
Due to the lack of clear histopathological diagnosis of pheochromocytoma, patients require lifelong am- bulatory care.
2. Incidentally found primary hyperaldosteronism Preparation for surgery requires potassium supplemen- tation [9, 30, 44-46]. This process is achieved by a diet
that is low in sodium and rich in potassium, as well as by spironolactone administration 100-400 mg daily for a few weeks before the procedure. Blood pressure normalisation and normokalaemia are considered nec- essary conditions in order to perform surgery.
After surgery potassium supplements and spironol- actone should be discontinued, and hypertension drugs should be gradually reduced. Moreover, hyperkalaemia may appear as a consequence of decreased aldosterone secretion by the adrenal gland. Usually, a sodium-rich diet is sufficient, although rarely patients also require the temporary administration of fludrocortisone. Hence, effective surgical treatment is based on the normalisation of aldosterone concentrations and plasma renin activity.
In the case of idiopathic bilateral adrenocortical hyperplasia, the method of choice is pharmacological treatment based on spirolactone administration, firstly 100-200 mg daily. In order to continue the treatment, smaller doses of 50-100 mg daily are usually required. Another recommended medication is eplerenone (competitive aldosterone antagonist), which may be considered in the case of adrenocortical hyperplasia.
3. Subclinical hypercortisolism
In the case of subclinical hypercortisolism steroidogen- esis inhibitors are not employed. Patients with subclini- cal overproduction of glucocorticoids always require steroid cover during and after the surgery. The patient should be administered 100-200 mg of hydrocortisone intravenously at the day of surgery, with gradually reduced dosage in the consecutive days until oral ad- ministration. Postoperative adrenocortical insufficiency is the most conclusive confirmation of subclinical hy- percortisolism. After successful surgical treatment the adrenal function normalises within 6-24 months. In fact, permanent adrenocortical insufficiency after unilateral surgical procedure is extremely rare [7, 9, 21, 36].
4. Adrenocortical cancer (ACC)
In patients with suspected ACC, the surgical procedure should be performed with steroid cover if hormonally active adrenal tumours were found in the preoperative period. After surgery, mitotane administration should be considered [5, 6, 31].
5. Adrenocortical insufficiency
Bilateral adrenal tumours, such as metastases, lym- phoma, and tuberculosis, may cause adrenal insuffi- ciency, if 90% of the adrenal cortex has been destroyed. In fact, the most common cause are metastatic lesions in the adrenals. In this group of patients - if they are qualified for surgical removal of the abnormal adrenal gland - the surgical procedure should be performed with steroid cover.
6. Hormonally inactive adrenal tumours
The majority of diagnosed adrenal tumours do not show any clinical or subclinical hormonal activity, and thus they do not require any preparation for surgery. Postoperative treatment depends on histopathologi- cal diagnosis and adrenal function assessment after surgery, which, apart from the interview and physical examination, includes cortisol and ACTH concentra- tion assessment, as well as the electrolyte serum con- centration estimation in the morning. The percentage of patients who develop postoperative adrenocortical insufficiency or a decrease in adrenal reserve after unilateral adrenalectomy is small [41].
VI. What are the problems with histopathological adrenal tumour assessment?
Despite great progress in histopathological techniques, such as immunohistochemistry, morphological diagno- sis of resected abnormal adrenal masses still remains a challenge and may lead to mistakes, e.g. the percentage of initial incorrect histopathological diagnoses in Ger- many was estimated at 13% [5]. However, neoplasms, both primary and metastatic, constitute the majority of resected adrenal lesions (Table V).
The challenges pathomorphologists face during diagnosis are directly related to the four basic issues they strive to establish:
1. Is it a neoplasm or is it a non-neoplastic lesion?
2. Is the tumour primary or secondary in nature (ad- renal metastasis)?
3. Does the tumour originate in the cortex or the ad- renal medulla?
4. Is the neoplasm benign (e.g. adrenal adenoma) or it is malignant (e.g. adrenocortical carcinoma)?
Ad 1. A large portion of adrenal lesions are non- neoplastic tumours, for example: inflammatory le- sions (mainly tuberculous), nodular adrenocortical hyperplasia, or adrenal cysts (both pseudocysts and epithelial-lined/true cysts). However, they are relatively rarely treated surgically and thus constitute a minority of postoperative morphological diagnoses. [48, 49].
Ad 2. Adrenals are relatively common sites of metastatic tumours. They are the fourth most fre- quent location of metastases (after the lungs, liver, and bones). According to the literature, metastases to the adrenals are present in 27% of patients dying due to carcinomas. Most often, these metastases are from lung, breast, kidney, and gastrointestinal tract carcinomas, as well as from malignant melanomas. In certain cases, differentiation of metastases with primary tumours, usually cortical, may constitute a problem; this applies mainly to tumours with clear cytoplasm, such as clear
Table V. WHO classification of adrenal tumours [47]
PRIMARY ADRENAL TUMOURS
Adrenal cortical tumours
Adrenal cortical carcinoma
8370/3
Adrenal cortical adenoma
8370/0
Adrenal medullary tumours
Malignant pheochromocytoma
8700/3
Benign pheochromocytoma
8700/0
Composite Pheochromocytoma/Paraganglioma
Other adrenal tumours
Adenomatoid tumour
9054/0
Sex-cord stromal tumor
8590/1
Myelolipoma
8870/0
Teratoma
9080/1
Schwannoma
9560/0
Ganglioneuroma
9490/0
Angiosarcoma
9120/3
SECONDARY TUMORS
cell renal cell carcinoma (CCRCC), or tumours with a trabecular growth pattern, such as hepatocellular car- cinoma (HCC). In such cases, the immunohistochemical markers of cortical differentiation play a major role. Among the numerous markers used in the course of primary adrenocortical tumour identification, the most practical (with relatively high sensitivity and specificity) are steroidogenic transcription factor-1 (Ad4BP/SF-1), melanoma-A marker (MART-1), and inhibin-alpha. However, one has to bear in mind that in some percent- age of extra-adrenal tumours, the above-mentioned markers may give a false positive result, e.g. RCC pre- sents a positive reaction with melan-A in 10% of cases and in 9% of cases with inhibin-alpha [50]. It is helpful to use immunohistochemical markers that are typically positive for the primary malignancy, e.g. Hep-Par-1 positive reaction in HCC, PAX8 positive in RCC, or TTF- 1 positive in the large portion of lung carcinomas. The majority of metastatic tumours retain both the primary tumour morphology and immunophenotype, thus the immunohistochemical panel does not differ from the diagnostic standards for primary lesions. It is vital to stress the importance of clinical data, such as detailed information regarding past neoplastic diseases, in the planning of a morphological differential diagnosis con- cerning the primary and secondary adrenal tumours.
Ad 3. In routine histopathological haematoxylin and eosin staining (H&E), differentiation between pheo- chromocytoma and adrenocortical tumour (especially ACC) may pose certain difficulties. Hence, it may be very helpful to use immunohistochemistry. Chro-
mogranin A is most often used in the differentiation of cortical and medullary tumours because it is almost always negative in cortical tumours and remains posi- tive in 100% of pheochromocytoma cases. Other neu- roendocrine markers, such as synaptophysin or NSE, are less frequently employed. In fact, although they nearly always exhibit a positive reaction in medullary tumours, they also remain positive in a large group of cortical tumours, e.g. synaptophysin exhibits a positive reaction in 67% of cortical tumours. Typical markers for adrenocortical tumours may show positivity in a small group of phaeochromocytomas, e.g. a-inhibin and melan-A in 6% of cases and calretinin in 14% of phaeochromocytomas [51]
Ad 4. The most crucial issue in adrenal tumour mor- phological analysis is the assessment of the lesion’s ma- lignancy potential, especially in adrenocortical tumours. Apart from local invasion and distant metastases, there are hardly any isolated, single morphological features of malignancy. Nevertheless, basic macroscopic features are useful in the initial differential diagnosis. Adreno- cortical adenomas usually weigh below 50 g, they are well-circumscribed, non-encapsulated, or encapsulated lesions (with a true or pseudocapsule). Macroscopically, they usually have a homogenous, solid, and uniform structure, most frequently yellowish or yellowish- orange colour. ACCs, on the other hand, are typically large lesions weighing over 100 g and measuring more than 6 cm. Grossly, they are heterogenous tumours, varied in colour (from yellowish-orange to brown), of lobulated structure with fibrous bands, frequently with areas of necrosis and haemorrhage. ACCs may be well- demarcated, but they frequently infiltrate the surround- ing tissues and adjacent organs, e.g. the kidney or liver.
Nevertheless, numerous microscopic parameters play a major role in the assessment of adrenocortical tumour malignant potential. To date, few multi-para- metric systems assessing the primary adrenocortical tumour histologically for malignant potential have been developed. Some of them are based only on morphological features, others also include clinical and biochemical criteria. The most commonly used and the most verified criteria for assessing malignant potential in adrenocortical tumours is the Weiss system, which is also recommended by the Polish Society of Pathologists [49]. It is based on the assessment of nine histological features, each equal to one point in the scoring system. It is not a perfect system, its greatest disadvantage being poor reproducibility and subjectivity in the assessment of certain parameters. Therefore, Aubert et al. suggested its modification with the exclusion of the most contro- versial features (Table VI). Tumours scoring three or more points in each system correlate with malignancy and are diagnosed as ACCs [53].
| Weiss System | Modified Weiss system | |
|---|---|---|
| High nuclear grade (grade 3 or 4 based on Fuhrman criteria) | √ ☒ | – |
| Mitotic rate greater than 5 per 50 high-power fields | √ ☒ | Vx2 ☒ ☒ |
| Atypical mitoses | √ ☒ | √ ☒ |
| Clear cells comprising 25% or less of the of tumour | √ ☒ | 1× 2 ☒ ☒ |
| Diffuse architecture in over 1/3 of tumour | √ ☒ | – |
| Necrosis | √ ☒ | √ ☒ |
| Venous invasion (smooth muscle in wall) | √ ☒ | – |
| Sinusoidal invasion (no smooth muscle in wall) | √ ☒ | – |
| Capsular invasion | ☒ √ | √ ☒ |
Another frequently employed system of measuring the adrenocortical tumour malignancy potential is the van Slooten system, which analyses seven histological features attributing a numerical score (1.6-9.0). A total value of the features, also known as the van Slooten In- dex (VSI), ≥ 8 correlates with malignant behaviour [54].
It is worth bearing in mind that, due to the mor- phological and clinical distinctiveness of adrenocortical tumours in children (usually less aggressive clinical course with a similar histopathological picture), the abovementioned systems may be employed only in adult patients (over 20 years of age). What is more, using Weiss system criteria, as well as the modified Weiss system, may also be problematic in cases of one adrenocortical tumour subtype, i.e. oncocytic adreno- cortical tumour [51, 53-56].
Similarly to adrenocortical tumours, the assessment of pheochromocytoma malignancy also constitutes a challenge for the histopathological diagnosis. On the basis of the updated WHO classification of tumours, malignant pheochromocytoma is defined exclusively on the basis of the presence of metastases at sites where paraganglial tissue is not normally found. A significant challenge in the morphological diagnosis of pheochro- mocytoma is the assessment of the tumour’s malignant potential before metastases occur. Moreover, there are no clearly defined criteria concerning differentiation between benign and malignant pheochromocytoma. The most frequent microscopic features in malignant tumours are: nodular structure, confluent necrosis, absence of hyaline globules, high mitotic index, atypical mitotic figures, absence of sustentacular cells (identified by immunohistochemical staining with S100 protein), as well as Ki-67 (MIB-1) proliferative index above 2.5%. Similarly to adrenocortical tumours, in the diagnosis of pheochromocytoma, scoring systems are employed based on a number of morphological features [53]. Thompson’s system, also known as Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scoring Scale (PASS score), is most
frequently used. It is based on the analysis of numerous morphological features where 1-2 points are attributed. Two-point features include: the tumour’s structure with large nests or diffuse growth, the presence of necrosis, high cellularity, cellular monotony, presence of spindle shaped tumour cells, more than three mitoses for 10 high-power fields, atypical mitoses, and extension of the tumour into adjacent fatty tissue. One-point features include: invasion of tumour cells into vessels, infiltration of the capsule, nuclear pleomorphism, as well as nuclear hyperchromasia. Each tumour may receive as many as 20 points. Benign phaeochromocytomas have fewer than four points in the PASS system, malignant ones have more than six points, although patients scoring more than four points should followed-up due to the risk of tumour recurrence. A critical approach to this system is recommended. Apart from Thomason’s system, which is based on histological features, other suggestions regard- ing pheochromocytoma differentiation are presented in the literature. The most vital one is Kimura’s scoring system, which is based not only on assessment of the histological features but also on the Ki-67 proliferative index and the type of catecholamines secreted by the tumour [54]. However, it is worth remembering that there is no golden histopathological standard that would be accepted by everyone when it comes to differentiating between benign and malignant phaeochromocytomas.
VII. How to monitor adrenal tumours not qualified for surgical treatment
There is no clear agreement regarding monitoring of adrenal incidentalomas that are not qualified for surgical treatment. Control tests (both imaging and laboratory) should be planned individually taking into consideration such factors as tumour size, image and growth dynamics, clinical manifestations, hormonal tests results, as well as concomitant diseases, including neoplasms [57-63].
ADRENAL TUMOR
Unenhanced adrenal CT
< - 20 HU Myelolipoma
> -20 HU ≤ +10 HU Adenoma
> +10 HU ≤ +30 HU
> +30 HU @
Adrenal MRI or Adrenal CT with contrast medium (washout assessment)
MR - V out-of- phase signal CT - wash-out ≥ 50% Lipid-poor adenoma
MR - no V out-of-phase signal CT- wash-out < 50% „Non-adenoma” @
Hormonal activity assessment
Hormonally inactive adenoma **
Hormonally active adenoma
Pheochromocytoma
ACC
Metastasis*
Monitoring
Surgery*
1. Imaging tests
- Basic tests monitoring tumour size comprise: US of the abdominal cavity and unenhanced adrenal CT. US constitutes an inexpensive and reliable method moni- toring adrenal tumours, especially those larger than 3 cm in diameter localised in the right adrenal gland.
SZKOLENIE PODYPLOMOWE
- When the tumour is ≤3 cm in diameter and resembles a typical lipid-rich adenoma, imaging tests are recom- mended every 12 months. In the cases of larger tu- mours, or those with a less characteristic phenotype, it is worth considering check-ups every 3-6 months within the first year, and later every 12 months.
- If the adrenal lesion is not oncologically suspicious and is stable, monitoring may be ceased after four years. In further observation, the risk of malignant transformation is practically non-existent.
2. Hormonal tests
- In adrenal tumours which are not hormonally ac- tive “based on” on clinical examination, monitoring
includes only a selective hormonal assessment every 12 months. A screening with 1 mg dexamethasone suppression test is recommended; screening tests for pheochromocytoma may be considered. Tumours larger than 3 cm are more frequently hormonally active than smaller lesions [61]. The risk of an ex- cessive hormonal secretion by an adrenal tumour reaches a plateau after 3-5 years [58]; hence, further control is not necessary.
- Patients with suspected subclinical hypercortisolism require control tests assessing adrenocortical axis function as well as a precise control of the diseases associated with an excess of glucocorticoids (obesity, diabetes, hypertension, osteoporosis).
- The risk of developing pheochromocytoma in an initially unsuspicious adrenal tumour is very low. Unfortunately, the CT picture in the aforementioned cases may suggest lipid-poor adrenocortical adeno- mas. Thus, in such a case hormonal tests may be key for the diagnosis.
VIII. Conclusions
A simplified algorithm for the diagnostic management is shown in Figure 1.
- Adrenal incidentaloma is an abnormal lesion ≥ 1 cm in diameter, found incidentally during imaging examination. Every focal lesion in adrenals found in US requires confirmation by CT or MRI.
- The main goal of imaging tests is the differentiation between adenomas and “non-adenomas” requiring further diagnosis for ACC, adrenal metastasis or pheochromocytoma. Basic imaging tests include: unenhanced adrenal CT, adrenal CT with contrast medium (washout assessment), and adrenal MRI (most frequently without contrast medium).
- In all adrenal incidentaloma patients, notwithstand- ing the clinical picture and concomitant diseases, tests for pheochromocytoma and hypercortisolism are recommended. Tests for primary hyperaldo- steronism are indicated in patients with diagnosed hypertension and hypokalaemia.
- Adrenal incidentalomas with malignancy features in the imaging test (oncological recommendations), as well as those with diagnosed hormonal activity (endocrinology recommendations), require surgical treatment. The principal surgical procedure is vide- oscopic/laparoscopic adrenalectomy. Hormonally active adrenal tumours (especially suspected pheo- chromocytoma) require pharmacological treatment prior to surgery.
- Control tests (imaging and laboratory) in patients not qualified for surgical treatment should be planned individually taking into considerations such features as: tumour size and growth dynamics, clinical manifestations, hormonal test results, and concomitant diseases.
Acknowledgement
The authors would like to express their gratitude to the following persons for the preparation of the final ver- sion of the guidelines: Ewa Chmielnik, Wojciech Jeske, Kornelia Hasse-Lazar, Beata Matyjaszek-Matuszek, Janusz Myśliwiec.
References
1. Kasperlik-Załuska AA, Otto M, Cichocki A et al. Incidentally discovered adrenal tumors: a lesson from observation of 1,444 patients. Horm Metab Res 2008; 40: 338-341.
2. Kasperlik-Załuska AA, Słowińska-Srzednicka J, Rosłonowska E et al. Bilateral, incidentally found adrenal tumours -results of observation of 1790 patients registered at a single endocrinological centre. Endokrynol Pol 2010; 61: 69-73.
3. Babińska A, Siekierska-Hellmann M, Błaut K et al. Hormonal activity in clinically silent adrenal incidentalomas. Arch Med Sci 2012; 8: 97-103.
4. Nieman LK. Approach to the patient with an adrenal incidentaloma. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4106-4113.
5. Fassnacht M, Kroiss M, Allolio B. Update in adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 4551-4564.
6. Dworakowska D, Drabarek A, Wenzel I et al. Adrenocortical cancer (ACC) - literature overview and own experience. Endokrynol Pol 2014; 65: 492-512.
7. .Terzolo M, Stigliano A, Chiodini I et al. Italian Association of Clinical Endocrinologists AME position statement on adrenal incidentaloma. Eur J Endocrinol 2011; 164: 851-870.
8. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med 2003; 138: 424-429.
9. Zeiger MA, Thompson GB, Duh QY et al .; American Association of Clinical Endocrinologists; American Association of Endocrine Surgeons. American Association of Clinical Endocrinologists and American Asso- ciation of Endocrine Surgeons Medical Guidelines for the Management of Adrenal Incidentalomas: executive summary of recommendations. Endocr Pract 2009; 15: 450-453.
10. Podgórska J, Cieszanowski A, Bednarczuk T. Adrenal imaging. En- dokrynol Pol 2012; 63: 71-81.
11. Papierska L, Cichocki A, Sankowski AJ et al. Arenal incidentaloma imaging - the first step in therapeutic management. Pol J Radiol 2013; 78: 47-55.
12. Sangwaiya MJ, Boland GW, Cronin CG et al. Incidental adrenal lesions: accuracy of characterization with contrast-enhanced washout multi- detector CT - 10-minut delayed imaging protocol revisited in a large patient cohort. Radiology 2010; 256: 504-510.
13. Słapa R, Kasperlik-Załuska A, Piwowoński A et al. Ultrasonografia nadnerczy - stan obecny. Ultrasonografia 2010; 10: 43-49.
14. Krajewska E, Toutounchi S, Fiszer P et al. Adrenal tumors - diagnostics and the factual situation. Pol Przegl Chir 2012; 84: 208-213.
15. Babinska A, Peksa R, Swiątkowska-Stodulska R et al. The collection of five interesting cases of adrenal tumors from one medical center. World J Surg Oncol 2014; 12: 377.
16. Young WF. The incidentally discovered adrenal mass. New Engl J Med 2007; 356: 601-610.
17. Nieman LK, Biller BMK, Findling JW et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 1526-1540.
18. Arnaldi G, Boscaro M. Adrenal incidentaloma. Best Pract Res Clin En- docrinol Metab 2012; 26: 405-419.
19. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endo- crinology. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 637-644.
20. Ambroziak U., Bednarczuk T. Podstawowe badania biochemiczne i ich in- terpretacja w chorobach nadnerczy. In:Otto M (ed.). Diagnostyka i leczenie chorób nadnerczy. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2013: 25-5.
21. Papierska L, Ćwikła J, Rabijewski M et al. Bilateral adrenal incidentaloma with subclinical hypercortisolemia: indications for surgery. Pol Arch Med Wewn 2014; 124: 387-394.
22. Grouzmann E, Drouard-Troalen L, Baudin E et al. Diagnostic accuracy of free and total metanephrines in plasma and fractionated metaneph- rines in urine of patients with pheochromocytoma . Eur J Endocrinol 2010; 162: 951-960.
23. Eisenhofer G, Goldstein DS, Walther MM et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true - from false-positive test results. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2656-2666.
24. Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G et al .; Endocrine Society. Pheochro- mocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 1915-1942.
25. Ambroziak U, Bednarczuk T, Ćwikła J et al. Diagnostyka nadner- czy i przyzwojaków w lokalizacji pozanadnerczowej u chorego na nadciśnienie tętnicze. In: Januszewicz A, Więcek A, Hoffman P, Klisie- wicz A, Prejbisz A, Michałowska I, Januszewicz M (ed.). Nadciśnienie tętnicze - współczesna diagnostyka i podstawy terapii. Medycyna Praktyczna 2014: 276-337.
26. Bílek R, Safarík L, Ciprová V et al. Chromogranin A, a member of neuroendocrine secretory proteins as a selective marker for laboratory diagnosis of pheochromocytoma. Physiol Res 2008; 57 (Suppl. 1): S171-179.
27. Grossrubatscher E, Dalino P, Vignati F et al. The role of chromogranin A in the management of patients with pheochromocytoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65: 287-293.
28. Glinicki P, Jeske W, Bednarek-Papierska L et al. Chromogranin A (CgA) in adrenal tumours. Endokrynol Pol 2013; 64: 358-362.
29. Funder JW, Carey RM, Fardella C et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3266-3281.
30. Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66: 607-618.
31. Kasperlik-Załuska A, Migdalska BM, Zgliczyński S. Adrenocortical carcinoma: a clinical study and treatment results of 52 patients. Cancer 1995; 75: 2587-2591.
32. Ambroziak U, Kępczyńska-Nyk A, Kuryłowicz A et al. The diagnosis of nonclassic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, based on serum basal or post-ACTH stimulation 17-hydroxy- progesterone, can lead to false-positive diagnosis. Clin Endocrinol. 2016; 84: 23-29. doi: 10.1111/cen.12935.
33. Ambroziak U, Bednarczuk T, Ginalska-Malinowska M et al. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency - management in adults. Endokrynol Pol 2010; 61: 142-155.
34. Chiodini I. Clinical review: diagnosis and treatment of subclinical hy- percortisolism. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1223-1236.
35. Bohdanowicz-Pawlak A, Szymczak J, Waszczuk E et al. Subclinical Cushing’s syndrome in adrenal incidentalomas - possible metabolic consequences. Endokrynol Pol 2013; 64: 186-191.
36. Bittner JG, Brunt LM. Evaluation and management of adrenal inciden- taloma. J Surg Oncol 2012; 106: 557-564.
37. Otto M, Dzwonkowski J. Adrenal-preserving surgery of adrenal tu- mours. Endokrynol Pol 2015; 66: 80-96.
38. Otto M. Surgical treatment of adrenal tumours. Endokrynol Pol 2010; 61 (6): 716-722.
39. Cuny T, Brauckhoff M, Bausch B et al. Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: an international retrospective population-based study. Lancet Oncol 2014; 15: 648-655.
40. Prejbisz A, Lenders JW, Eisenhofer G et al. Cardiovascular manifestations of pheochromocytoma . J Hypertens 2011, 29: 2049-2060.
41. Babińska A, Świątkowska-Stodulska R, Sworczak K. Postępowanie z incydentaloma nadnerczy. Trendy w Endokrynologii 2013; 1: 3-10.
42. Pacak K, Eisenhofer G, Ahlman H et al. Pheochromocytoma: recom- mendations for clinical practice from the First International Symposium. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3: 92-102.
43. van der Zee PA, de Boer A. Pheochromocytoma: a review on preop- erative treatment with phenoxybenzamine or doxazosin. Neth J Med 2014; 72: 190-201.
44. Myśliwiec J, Górska M. Primary aldosteronism: a common and important problem. A practical guide to the diagnosis and treatment. Endokrynol Pol 2012; 63: 324-336.
45. Januszewicz A, Kokot F, Widecka A. Zalecenia dotyczące diagnostyki i leczenia pierwotnego hiperaldosteronizmu. Nadciśnienie Tętnicze 2008; 12: 155-168.
46. Kołodziejczyk-Kruk S, Januszewicz W, Pęczkowska M et al. primary aldosteronism - recent progress and current concepts. Endokrynol Pol 2013; 64: 312-318.
47. DeLellis RA, Lloyd RV, Heits PU et al. World Health Organization Clas- sification of Tumours. Pathology and Genetics. Tumours of Endocrine Organs. IARC Press, Lyon, 2004.
48. Górnicka B. Diagnostyka morfologiczna guzów nadnercza. In: Otto M (ed.). Diagnostyka i leczenie chorób nadnerczy. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2013: 274-287.
49. Górnicka B, Koperski Ł. Rak kory nadnercza. W: Nasierowska-Guttmejer A, Górnicka B (ed.). Zalecenia do diagnostyki histopatologicznej now- otworów. Centrum Onkologii, Oddział Gliwice, Polskie Towarzystwo Patologów, Warszawa 2013: 305-309.
50. Chu P, Weiss L. Tumors of the endocrine system. In: Modern Immu- nohistochemistry. Cambrige University Press, New York, 2014: 96-132.
51. Moonim MT, Johnson SJ, McNicol AM. The Royal College of Patholo- gists. Cancer dataset for the histological reporting of adrenal cortical carcinoma and phaeochromocytoma /paraganglioma (2nd edition), 2012, available online at: http://www.rcpath.org/publications-media/ publications/datasets/adult-adrenal-gland
52. Tissier F. Classification of adrenal cortical tumors: what limits for the patho- logical approach? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010; 24: 877-885.
53. McNicol AM. Update on tumours of the adrenal cortex, pheochromocy- toma and extra-adrenal paraganglioma. Histopathology 2011; 58: 155-168.
54. The Royal College of Pathologists of Australasia (RCPA). Adrenal gland tumours structured reporting protocol (1st edition 2013) available online at: http://www.rcpa.edu.au/Library/Practising-Pathology/Structured- Pathology-Reporting-of-Cancer/Cancer-Protocols.
55. Mearini L, Del Sordo R, Costantini E et al. Adrenal oncocytic neoplasm: a systematic review. Urol Int 2013; 91: 125-133.
56. McNicol AM. Diagnostic and molecular aspects of adrenal cortical tumors. Semin Diagn Pathol 2013; 30: 197-206.
57. Barzon L, Sonino N, Fallo F et al. Prevalence and natural history of adrenal incidentalomas. Eur J Endocrinol 2003; 149: 273-285.
58. Bulow B, Jansson S, Juhlin C et al. Adrenal incidentaloma - follow-up re- sults from a Swedish prospective study. Eur J Endocrinol 2006; 154: 419-423.
59. Cawood TJ, Hunt PJ, O’Shea D et al. Recommended evaluation of ad- renal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becom- ing malignant; time for a rethink? Eur J Endocrinol 2009; 161: 513-527.
60. Kastelan D, Kraljevic I, Dusek T et al. The clinical course of patients with adrenal incidentaloma: is it time to reconsider the current recommenda- tions? Eur J Endocrinol 2015; 173: 275-282.
61. Morelli V, Reimondo G, Giordano R et al. Long-term follow-up in adrenal incidentalomas: an Italian multicenter study. J Clin Enocrinol Metab 2014; 99: 827-834.
62. Terzolo M, Reimondo G, Angeli A. Definition of an optimal strategy to evaluate and follow - up adrenal incidentalomas: time for further research. Eur J Endocrinol 2009; 161: 529-532.
63. Yener S, Ertilav S, Secil M et al. Prospective evaluationof tumor size and hormonal status in adrenal incidentaloams. J Endocrinol Invest 2010; 33: 32-36.
Polish version
Oświadczenie
Członków niniejszej Grupy Roboczej wybrano spośród specjalistów zaangażowanych w opiekę medyczną nad chorymi z przypadkowo wykrytym guzem nad- nercza. Eksperci przeanalizowali dostępne dane i po dyskusji podsumowali wyniki w postaci rekomendacji. Rekomendacje powinny pomagać lekarzom w podej- mowaniu racjonalnych decyzji w codziennej praktyce, ale ostateczne decyzje dotyczące indywidualnych pacjentów muszą być podejmowane przez lekarza odpowiedzialnego za leczenie z uwzględnieniem sta- nu zdrowia danego pacjenta i po konsultacji z danym pacjentem. Należy podkreślić, że rekomendacje nie mają stanowić sztywnego standardu postępowania narzuconego pracownikom opieki medycznej. Dane z badań klinicznych dotyczące postępowania w wielu sytuacjach klinicznych są skąpe. W takich sytuacjach postępowanie odmienne od zalecanego może być do- puszczalne po rzetelnym rozpatrzeniu przez lekarza prowadzącego wszystkich okoliczności klinicznych i analizie stosunku potencjalnych korzyści do możliwych szkód i niedogodności towarzyszących postępowaniu medycznemu.
I. Jakie są podstawowe cele diagnostyki i leczenia przypadkowo wykrytego guza nadnercza?
Incydentaloma nadnercza jest nieprawidłową masą tkankową o średnicy ≥ 1 cm wykrytą przypadkowo w badaniu obrazowym klatki piersiowej lub jamy brzusz- nej [1-4]. Każda zmiana ogniskowa w rzucie nadnerczy stwierdzona w badaniu ultrasonograficznym (USG) wymaga potwierdzenia w badaniu tomografii kom- puterowej (CT, computed tompography) lub rezonansu magnetycznego (MR, magnetic resonance). Nie ma mia- rodajnych, bezwzględnych norm grubości nadnerczy, chociaż można przyjąć, że pogrubienie nadnercza w poprzecznym wymiarze > 1 cm jest nieprawidłowe. Niekiedy jednak grubość prawidłowego nadnercza, zwłaszcza w miejscu połączenia odnóg może przekro- czyć tę wartość - tak więc potwierdzenie obecności zmiany < 1 cm w tej lokalizacji może być trudne.
Szerokie zastosowanie badań obrazowych skutkuje coraz częstszym rozpoznawaniem zmian w nadner- czach, dotyczy około 4% osób w średnim wieku i rośnie do ponad 10% w podeszłym wieku.
W nadnerczach występują zarówno guzy o charak- terze łagodnym, jak i złośliwym, zarówno czynne, jak i nieczynne hormonalnie, a także zarówno jednostron- nie, jak i obustronnie (tab. I). Zdecydowana większość
zmian to łagodne gruczolaki i rozrosty guzkowe kory nadnerczy (ok. 80%). Częstość występowania raka kory nadnercza (ACC, adrenocortical carcinoma) ocenia się na około 5%, guza chromochłonnego na około 5%, przerzutów na około 2% (patrz podrozdział dotyczący badania histopatologicznego).
W postępowaniu diagnostyczno-terapeutycznym u chorych z incydentaloma należy wyróżnić dwa podstawowe cele:
- rozpoznanie wszystkich przypadków ACC: ACC jest rzadkim nowotworem złośliwym o dużej skłon- ności do inwazji miejscowej i przerzutów odległych. Rokowanie w ACC pozostaje bardzo poważne (prze- życie 5-letnie < 50%), a możliwości terapeutyczne ograniczone [5-6]. Stąd konieczność wczesnego rozpoznania i radykalnego leczenia chirurgicznego;
- Rozpoznanie wszystkich przypadków guzów hormonalnie czynnych: nierozpoznanie guzów wydzielających katecholaminy, kortyzol, aldosteron może wiązać się z zagrażającymi życiu ostrymi lub przewlekłymi powikłaniami.
Aby osiągnąć wyznaczone cele, należy u każdego chorego analizować łącznie obraz kliniczny oraz wyniki badań dodatkowych - głównie obrazowych i laboratoryjnych [7-9].
II. Jakie badania obrazowe należy wykonać u chorych z incydentaloma nadnercza?
Głównym celem badań obrazowych jest odróżnienie gruczolaków od innych zmian - „nie-gruczola- ków”, wymagających najczęściej dalszej diagnostyki w kierunku ACC, przerzutu do nadnercza lub guza chromochłonnego. Poniżej przedstawiono podstawowe badania w diagnostyce obrazowej [10-12]:
1. CT nadnerczy - badanie jednofazowe (bez podania środka cieniującego)
- Badaniem obrazowym pierwszego rzutu w diagno- styce guzów nadnerczy może być jednofazowa CT o dużej rozdzielczości (warstwy < 3mm). Zaletą badania jest: niska cena, krótki czas trwania badania i brak konieczności podania środka cieniującego. W niektórych przypadkach zachodzi konieczność wykonania dalszych badań obrazowych.
- Na podstawie jednofazowej CT można ocenić cechy guza, takie jak: wielkość (w kolejnych badaniach można dokładnie ocenić dynamikę wzrostu guza), kształt, współczynnik osłabienia promieniowania (mierzonego w jednostkach Hounsfielda [j.H.]) oraz homogenność struktury (w tym obecność zwapnień, podejrzenie ognisk martwicy i wylewów).
| Nowotwory złośliwe | Zmiany łagodne |
|---|---|
| 1. Guzy hormonalnie czynne | |
| - rak kory nadnercza* | - gruczolak wydzielający#: |
| - złośliwy guz chromochłonny | kortyzol* |
| aldosteron lub | |
| androgeny | |
| - guz chromochłonny* | |
| - drobnoguzkowy lub wielkoguzkowy rozrost guzkowy nadnerczy* | |
| - wrodzony przerost nadnerczy* | |
| 2. Guzy nieczynne hormonalnie | |
| - rak kory nadnercza* - przerzuty do nadnercza*, * - chłoniak | - gruczolak niewydzielający* |
| - inne nowotwory łagodne (np. myelolipoma, naczyniak) | |
| - guzy zapalne (np. gruźliczak/* | |
| - guzy ziarnicze (np. sarkoidoza)* | |
| - inne (np. torbiele, krwiaki) |
*częsta lokalizacja obustronna; * najczęstsze przyczyny guzów nadnerczy
- Podstawowa interpretacja badania: wartości mniej- sze lub równe +10 j.H. świadczą o dużej zawartości lipidów i są typowe dla gruczolaka kory nadnercza (czułość 71%, swoistość 98%); w tym przypadku najczęściej nie są potrzebne dalsze badania obra- zowe. Natomiast wartości powyżej 30 j.H. rodzą podejrzenie guza chromochłonnego lub zmiany złośliwej (ACC lub przerzut do nadnercza). Zmiany o współczynniku osłabienia promieniowania mię- dzy 11 a 30 j.H. są niejednoznaczne, a w diagnostyce różnicowej należy również uwzględnić gruczolaki ubogolipidowe. Zmiany o współczynniku osłabienia promieniowania < - 20 j.H. są charakterystyczne dla myelolipoma.
| Parametr | Wzór |
|---|---|
| Bezwzględny wskaźnik | D1'-(D10' albo D15') x 100 |
| wypłukiwania kontrastu (częściej oznaczany) | D1'- DO |
| Względny wskaźnik | D1'-(D10' albo D15') x 100 |
| wypłukiwania kontrastu | D1' |
DO - densyjność (j.H.) przed podaniem środka cieniującego; D1’ - den- syjność (j.H.) w 1 min po podaniu środka cieniującego; D10’ - densyjność (j.H.) 10 min po podaniu środka cieniującego; D15’ - densyjność (j.H.) 15 min po podaniu środka cieniującego
2. CT nadnerczy - badanie z podaniem środka cieniującego (ocena wypłukiwania)
- W wielu ośrodkach jest to badanie pierwszego rzutu w diagnostyce guzów nadnerczy. Wykonuje się je również w sytuacji, kiedy jednofazowe badanie CT nadnerczy nie daje jednoznacznej odpowiedzi co do charakteru guza (gruczolak lub „nie-gruczolak”), punktu wyjścia guza (np. guz wnęki wątroby, guzy trzustki) oraz naciekania tkanek otaczających.
- CT nadnerczy z oceną osłabienia promieniowania jest wykonywana przed podaniem środka kontra- stującego oraz w pierwszej minucie (ocena wzmoc- nienia), a następnie w 10. lub 15. minucie po podaniu środka kontrastującego (ocena wypłukiwania).
- W porównaniu z jednofazową CT, na podstawie tego badania można ocenić dodatkowo: bezwzględ- ny i względny współczynnik wypłukiwania (tab. II),
cechy naciekania tkanek otaczających, obecność przerzutów do wątroby.
- Podstawowa interpretacja: gruczolaki cechują się szybszym wypłukiwaniem - współczynnik osła- bienia dość szybko wraca do wartości wyjściowej:
· po 10 minutach bezwzględny współczynnik wy- płukiwania ≥ 50% (czułość 71-100%, swoistość 80-98%), względny współczynnik wypłukiwania ≥ 40% (czułość 77-98%, swoistość 94-100%);
· po 15 minutach bezwzględny współczynnik wypłukiwania ≥ 60% (czułość 86-88%, swoistość 92-96%), względny współczynnik wypłukiwania ≥ 40% (czułość 96%, swoistość 100%).
Metoda ta w części przypadków pozwala więc na odróżnienie gruczolaków ubogolipidowych od pozostałych guzów nadnerczy. W przypadku guzów złośliwych (ACC, przerzuty) współczynnik osłabienia utrzymuje długo podwyższoną wartość. Guzy chro-
mochłonne mogą wykazywać zmienny charakter wy- płukiwania. Dla krwiaków i torbieli charakterystyczny jest brak zwiększenia densyjności po podaniu środka kontrastowego.
3. MR nadnerczy (najczęściej bez podania środka cieniującego)
- Wykonuje się w sytuacji, kiedy jednofazowe ba- danie CT nadnerczy nie daje jednoznacznej od- powiedzi co do charakteru guza (jw.) jak również w przypadku przeciwwskazań do podania środków cieniujących zawierających jod (uczulenia na jo- dowe środki kontrastowe, niewydolność nerek, nadczynność tarczycy). Rezonans magnetyczny bez podania środka kontrastowego jest też badaniem z wyboru w diagnostyce guzów nadnerczy w ciąży. Rezonans magnetyczny nadnerczy charakteryzuje się wysoką czułością w diagnostyce gruczolaków ubogolipidowych (90%).
- Różnicowanie guzów nadnerczy w MR opiera się na badaniu przeprowadzonym metodą przesunięcia chemicznego, za pomocą której uzyskuje się obrazy w tak zwanej fazie i przeciwfazie. Pozwalają one na ocenę zawartości lipidów w guzach nadnerczy z wyższą czułością niż jednofazowe badanie CT (bez podania środka kontrastującego). W obrazach w przeciwfazie dochodzi do obniżenia intensywności sygnału (względem obrazów w fazie) w zmianach zawierających związki lipidowe (gruczolaki, prze- rost) - zmiany te stają się hipointensywne. Nie zmienia się natomiast intensywność sygnału guzów niezawierających lipidów (przerzuty, guzy chromo- chłonne, ACC).
- Podstawowa interpretacja: gruczolak i przerost kory nadnerczy cechują się istotnym obniżeniem inten- sywności sygnału w przeciwfazie. W większości przypadków ocena wizualna (jakościowa) pozwa- la, bez trudu odróżnić guzy zawierające lipidy od pozostałych zmian. Indeks intensywności sygnału (SI index), liczony według wzoru: [(SI w fazie-SI w przeciwfazie)/SI w fazie) × 100%] stosowany jest w przypadku, gdy wizualna ocena obniżenia sygnału nie daje jednoznacznej odpowiedzi. War- tości powyżej 16% wskazują na gruczolaka. Guzy chromochłonne wykazują podwyższoną intensyw- ność sygnału w stosunku do wątroby i śledziony w obrazach T2-zależnych, ale dotyczy to około 70% guzów chromochłonnych. Jednak podobne obrazy obserwuje się także w niektórych przerzutach do nadnercza. Guzy typu myelolipoma są łatwe do roz- poznania w badaniu MR (w sekwencjach z saturacją sygnału tkanki tłuszczowej) z uwagi na obecność litej tkanki tłuszczowej (często nie wykazuje ona obniżenia sygnału w przeciwfazie).
Do badań uzupełniających w diagnostyce obrazo- wej nadnerczy zalicza się:
- USG jamy brzusznej - głównym wskazaniem jest monitorowanie wielkości w przypadkach uwidocz- nienia zmiany w USG [13];
- scyntygrafia z 123I-MIBG (lub 131I-MIBG; metajodo- benzyloguanidyna) - wykorzystywana w diagno- styce guza chromochłonnego;
- pozytonowa tomografia emisyjna (PET, positron emission tomography) z wykorzystaniem 18F-fluorode- oxyglukozy (FDG) - wzmożony wychwyt sugeruje nowotwór złośliwy (ACC, przerzut). Przerzuty raka jasnokomórkowego nerki lub wysokozróżnicowany chłoniak może dać wynik fałszywie ujemny;
- scyntygrafia z jodocholesterolem; główne wskazanie to podejrzenie ACTH-niezależnej hiperkortyzolemii w przypadku guzów obustronnych u chorych kwalifi- kowanych do leczenia operacyjnego (patrz również „Ba- dania w kierunku pierwotnego hiperaldosteronizmu”)
4. Biopsja nadnerczy
Wskazania do biopsji guzów nadnerczy są bardzo ograniczone. Badanie to można rozważyć u wybranych pacjentów z podejrzeniem przerzutu do nadnercza nowotworu o nieznanym punkcie wyjścia, chłoniaka lub gruźlicy nadnerczy, o ile ustalenie rozpoznania zmieni postępowanie. Podejrzenie guza chromochłon- nego i raka kory nadnerczy jest przeciwwskazaniem do biopsji.
Podstawową interpretację wyników badań obrazo- wych przedstawiono w tabeli III. Należy pamiętać, że pomimo wielkiego postępu w badaniach obrazowych, w wielu przypadkach dokładne rozpoznanie zmian typu „nie-gruczolaki” jest możliwe dopiero po operacji podczas badania histopatologicznego [14, 15].
III. Jakie badania hormonalne należy wykonać u chorych z incydentaloma nadnerczy?
U wszystkich chorych z incydentaloma nadnerczy, niezależnie od obrazu klinicznego oraz chorób współ- istniejących, zaleca się ocenę w kierunku guza chromo- chłonnego oraz hiperkortyzolemii [7,9, 17-19]. Badania w kierunku pierwotnego hiperaldosteronizmu są wskazane u pacjentów z rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym lub hipokaliemią [7, 9, 18]. Z reguły diagno- styka hormonalna nie jest konieczna w przypadku stwierdzenia myelolipoma.
1. Badania w kierunku hiperkortyzolemii
Mimo że incydentaloma jest zmianą wykrytą przy- padkowo, należy zwrócić uwagę na objawy kliniczne mogące towarzyszyć zwiększonej sekrecji glukokor-
| Gruczolak | Rak | Guz chromochłonny | Przerzut | |
|---|---|---|---|---|
| Wielkość | Zwykle < 4 cm | Zwykle > 4 cm | Nie ma reguły | Nie ma reguły |
| Kształt | Okrągły/owalny | Nieregularny | Okrągły/owalny | Nieregularny lub okrągły/ /owalny |
| Odgraniczenie od otoczenia | Wyraźne | Nieostre lub wyraźne | Wyraźne | Nieostre lub wyraźne |
| Struktura | Homogenna | Niehomogenna (ogniska martwicy, wylewy, zwapnienia) | W większych guzach niehomogenna | Homogenna (małe guzy) lub niehomogenna (większe guzy) |
| Gęstość w CT bez środka kontrastującego | ≤ 10 j.H. | > 10 j.H. (zwykle > 30) | > 10 j.H. (zwykle > 30) | > 10 j.H. (zwykle > 30) |
| Wypłukiwanie środka kontrastującego* | ≥ 50% w 10. min | < 50% w 10. min | zwykle < 50% w 10. min | < 50% w 10. min |
| Zawartość lipidów w MR | Wyraźna | Brak lub skąpa | Brak | Brak |
| Wzrost guza | Stabilny lub powolny (< 0,5 cm/rok) | Szybki (> 2 cm/rok) lub bardzo szybki | Często powolny (0,5-1 cm/rok) | Nie ma reguły, zazwyczaj szybki |
*Bezwzględny wskaźnik wypłukiwania kontrastu - na podstawie [16]
tykosteroidów. Potwierdzenie zespołu Cushinga (CS, Cushing syndrome) wymaga wykazania nadmiernego, autonomicznego wydzielania kortyzolu w dwóch te- stach oceniających funkcję osi adrenokortykotropowej. Do podstawowych badań przesiewowych w kierunku CS zalicza się:
- test supresji wydzielania kortyzolu po podaniu do- ustnie 1 mg deksametazonu (ocena stężenia korty- zolu w surowicy na czczo, między godziną 8.00-9.00 po zażyciu 1 mg deksametazonu o godzinie 23.00 w dniu poprzedzającym badanie). Podstawowa interpretacja: stężenie kortyzolu poniżej 1,8 µg/dl (50 nmol/l) wyklucza hiperkortyzolemię (czułość > 95%, swoistość 80%). Z drugiej strony, stężenie kortyzolu powyżej 5 µg/dl (140 nmol/l) wskazuje na istotne prawdopodobieństwo hiperkortyzolemii (czułość 80%, swoistość 95%). Stąd w diagnostyce incydentaloma wykorzystuje się często pośredni punkt odcięcia 3,4 µg/dl (94 nmol/l), który charakte- ryzuje się 97-procentową czułością i 88-procentową swoistością w rozpoznaniu hiperkortyzolemii (patrz subkliniczna hiperkortyzolemia). W interpretacji testu supresji wydzielania kortyzolu po podaniu doustnie 1 mg deksametazonu należy również uwzględnić możliwe wyniki fałszywie dodatnie (np. depresja, alkoholizm, jadłowstręt psychiczny, stres, niewydolność nerek, przyjmowanie estroge- nów, tamoksyfenu, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, pioglitazonu, ryfampicyny) i wyniki fał- szywie ujemne (np. zespół nerczycowy, przyjmowa- nie itrakonazolu, diltiazemu, fluoksetyny) [18, 20]. - dobowe wydalanie wolnego kortyzolu - zwiększone wydalanie wolnego kortyzolu w moczu dobowym
1,5-krotnie powyżej górnej granicy normy przyjętej dla danego laboratorium wskazuje na hiperkorty- zolemię [17].
- stężenie kortyzolu oznaczonego w surowicy póź- nym wieczorem (godz. 23.00 lub 24.00) przekracza- jące 5,4 µg/dl (140 nmol/l) wskazuje na hiperkorty- zolemię (czułość 97%, swoistość 88%); wadą tej me- tody jest konieczność hospitalizacji. Ambulatoryjne oznaczenia wolnego kortyzolu w ślinie późnym wieczorem są również dostępne w Polsce (w za- leżności od metody oznaczania, wartości referen- cyjne powinny być ustalone w poszczególnych laboratoriach).
Jeżeli wyniki badań przesiewowych są nieprawi- dłowe, wówczas konieczna jest dalsza diagnostyka w ośrodkach referencyjnych w celu potwierdzenia roz- poznania i ustalenia etiologii hiperkortyzolemii (ACTH- -zależna lub ACTH-niezależna hiperkortyzolemia).
Diagnostyka ACTH-niezależnej, subklinicznej hi- perkortyzolemii wciąż budzi wiele kontrowersji, gdyż jednoznacznie nie ustalono kryteriów rozpoznania [21]. Przy podejrzeniu hiperkortyzolemii należy uwzględnić obraz kliniczny (np. osteoporoza, otyłość brzuszna, nad- ciśnienie tętnicze, cukrzyca) i następujące wyniki badań dodatkowych (często proponowane: 2-3/3-4 kryteriów):
- test z 1 mg DXM ≥ 3,4 µg/dl;
- poranne ACTH < 5 pg/ml;
- dobowe wydalanie wolnego kortyzolu powyżej górnej granicy normy;
- kortyzol 23:00-24:00 ≥ 5,4 µg/dl;
- inne opisywane kryteria: obniżenie stężenia siar- czanu dehydroepiandrosteronu (DHEA-S), brak stymulacji wydzielania ACTH po podaniu CRH,
rozwój pooperacyjnej niedoczynności kory nad- nerczy, poprawa objawów klinicznych po operacji, autonomiczne wydzielania glukokortykosteroidów w scyntygrafii z jodocholesterolem.
2. Badania w kierunku guza chromochłonnego
Pacjenci z wykrytym przypadkowo guzem chromochłon- nym w większości przypadków (57%) nie mają nadciśnie- nia lub ma ono charakter łagodny albo umiarkowany. U chorych nie występują też z reguły objawy nadmierne- go pobudzenia układu adrenergicznego. Triada objawów: poty, bóle głowy i kołatania serca występowały u 10% pa- cjentów z potwierdzonym guzem chromochłonnym [4].
Zalecanymi obecnie badaniami przesiewowymi w kierunku guza chromochłonnego są:
- dobowe wydalanie frakcjonowanych metoksykate- cholamin z moczem (czułość i swoistość zależy od użytej metody, złotym standardem jest chromato- grafia cieczowa wysokociśnieniowa - HPLC, przy której czułość wynosi 95%, swoistość 86%) lub
- stężenie wolnych metoksykatecholamin w osoczu (również metodą HPLC; czułość 96%, swoistość 89%) [7,22-24].
Niestety w Polsce, powyższe badania mogą być dostępne w pojedynczych ośrodkach referencyjnych. Dobowe wydalanie niefrakcjonowanych metoksy- katecholamin w moczu jest jednym z najczęściej wykonywanych badań w Polsce, chociaż obecnie już niezalecanym w diagnostyce guzów chromochłonnych. Niemniej jednak, niski koszt badania i stosunkowo wysoka czułość przy zachowanej staranności oznaczeń w dalszym ciągu ma zastosowanie szczególnie w przy- padków guzów objawowych lub większych niż 2 cm [25].
Pomocnym badaniem może być również oznaczenie stężenia chromograniny A (CgA) w osoczu lub surowicy (czułość > 85%, swoistość > 90%) [26-28]; przy interpretacji wyniku należy zwrócić uwagę na możliwe wyniki fałszy- wie dodatnie: leczenie inhibitorami pompy protonowej oraz blokerami receptorów histaminowych typu H2, współ- istnienie innych guzów neuroendokrynnych (szczególnie: rakowiaka, gastrinoma, glukagonoma), raka prostaty, w obecności wysokiego stężenia czynnika reumatoidalnego w klasie IgM, lub niektórych chorób zapalnych przewodu pokarmowego (gastritis atrophicans typu A).
Przy każdym podejrzeniu guza chromochłonnego na podstawie obrazu klinicznego, wyników badań obra- zowych lub laboratoryjnych, wskazane jest skierowanie chorego do ośrodka referencyjnego. U chorych z roz- poznanym guzem chromochłonnym należy wykonać badania genetyczne w kierunku mutacji genów o wy- kazanym związku z rozwojem guza chromochłonnego.
3. Badania w kierunku pierwotnego hiperaldosteronizmu
Badaniem przesiewowym w kierunku pierwotnego hiperaldosteronizmu jest ocena wskaźnika aldostero- nowo-reninowego w osoczu (ARR, aldosterone-renin ra- tio), wyliczanego z ilorazu stężenia aldosteronu (ng/dl) oraz aktywności reninowej osocza (ng/ml/h) lub stężenia reniny, oznaczanych rano, po 2 godzinach od pionizacji, pobranych w pozycji siedzącej. Podsta- wowa interpretacja: za rozpoznaniem pierwotnego hiperaldosteronizmu przemawia współistnienie ARR > 30 oraz stężenie aldosteronu powyżej 10-15 ng/dl [29, 30]. Przy interpretacji ARR należy uwzględnić wpływ przyjmowanych leków (tab. IV). Przed plano- waną diagnostyką, u chorego zaleca się uzupełnienie niedoboru potasu i w miarę możliwości modyfikację leczenia hipotensyjnego (długodziałający antagoniści wapnia i a,-adrenolityki minimalnie wpływają na war- tość ARR) oraz zastosowanie diety bez ograniczenia podaży sodu.
Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami wyżej wymienionych oznaczeń wymagają dalszej diagnostyki w ośrodkach referencyjnych. W przypadku potwi- erdzenia pierwotnego hiperaldosteronizmu u chorych kwalifikowanych do leczenia operacyjnego, niezależnie od obecności guza nadnercza, należy rozważyć wyko- nanie cewnikowania żył nadnerczowych w celu oceny lateralizacji wydzielania aldosteronu. Scyntygrafia nad- nerczy ze znakowanym jodocholesterolem jest obecnie zdecydowanie rzadziej wykorzystywana.
4. Badania w kierunku hiperandrogenizmu
U kobiet z guzem nadnercza, z zespołem hiperandroge- nizacji zaleca się oznaczenie testosteronu całkowitego, siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA-S) i 17(OH)- -progesteronu. Duże stężenia testosteronu (przekraczające 200 ng/dl), DHEA-S (> 800 µg/dl) i 17(OH)-progesteronu częściej towarzyszą ACC [11, 31]. Nieprawidłowości w oznaczeniach hormonalnych wymagają różnicowania z zespołem policystycznych jajników oraz wrodzonym przerostem nadnerczy [32, 33].
IV. Jakie są wskazania do leczenia operacyjnego incydentaloma?
Leczenie operacyjne stanowi integralny i bardzo ważny element w terapii chorych ze zmianami w nadnerczach. Leczenia operacyjnego wymagają pacjenci z incydenta- loma nadnercza o charakterystyce obrazowej mogącej odpowiadać nowotworom złośliwym (wskazania on- kologiczne) lub potwierdzonej czynności hormonalnej (wskazania endokrynologiczne).
Tabela IV. Leki mogące mieć wpływ na ARR i zalecany czas ich odstawienia przed badaniem [7, 18, 29]
| Grupa leków | Wpływ na | Czas odstawienia przed badaniem | ||
|---|---|---|---|---|
| ARO | Aldo | ARR | ||
| ACEI/ATRI | 11 | Ø | Ø | 2 tygodnie |
| Progestageny | 11 | ≠ | Ø | 4 tygodnie |
| Diuretyki/spironolakton/eplerenon | 11 | ≠ | Ø | 4 tygodnie |
ARO - aktywność reninowa osocza; Aldo - aldosteron; ARR - wskaźnik aldosteron/aktywność reninowa osocza; ACEI - inhibitory konwertazy angiotensyny; ATRI - inhibitory receptora angiotensyny
1. Wskazania onkologiczne
Podstawowym i najważniejszym kryterium jest obraz guza w badaniach radiologicznych, który nie odpo- wiada gruczolakom (gęstość powyżej 30 j.H. w I fazie badania CT, wypłukiwanie środka cieniującego < 50% w 10. min albo brak lipidów w badaniu MR) (tab. III).
Do kryteriów pomocniczych zalicza się:
- wielkość guza (średnica > 5 cm),
- szybkie lub bardzo szybkie powiększanie się guza (tab. 3).
Wskazania do operacji usunięcia przerzutów do nadnercza należy rozpatrywać indywidualnie, jeżeli zostało usunięte ognisko pierwotne i nie stwierdza się innych przerzutów.
2. Wskazania endokrynologiczne
- Wszystkie przypadki podejrzenia guza chromo- chłonnego, gdyż nawet nieme klinicznie guzy mogą być przyczyną przełomu nadciśnieniowego, na przykład w trakcie zabiegów operacyjnych z innych przyczyn.
- ACTH-niezależny CS. Z uwagi na zwiększoną śmiertelność chorych z CS guzy produkujące w nadmiarze kortyzol powinny być usunięte. Kwa- lifikacja do leczenia operacyjnego może być trudna u chorych z ACTH-niezależnym CS i obustronnymi guzami nadnerczy. Pewne kontrowersje budzi lecze- nie operacyjne chorych z subkliniczną hiperkortyzole- mią. Leczenie operacyjne należy rozważać zwłaszcza u chorych młodszych, z chorobami mogącymi mieć związek z nadmiarem kortyzolu (np. niedawne rozpoznanie lub pogorszenie kontroli farmakolo- gicznej nadciśnienia tętniczego, cukrzycy typu 2 lub osteoporozy) [21, 34, 35].
- Pierwotny hiperaldosteronizm. U chorych z pier- wotnym hiperaldosteronizmem w przebiegu gru- czolaka nadnerczy (zespół Conna), w pierwszej kolejności należy rozważyć leczenie operacyjne.
- Zespół hiperandrogenizacji związany z guzem nadnerczy.
3. Rodzaje operacji
O wyborze metody operacyjnej powinno przede wszystkim decydować doświadczenie i umiejętności zespołu przeprowadzającego zabieg. Dodatkowymi czynnikami mającymi wpływ na decyzję są: wielkość guza, wskazania do leczenia chirurgicznego, ryzyko związane z chorobami współistniejącymi, uwarun- kowania anatomiczne, budowa ciała chorego oraz możliwości techniczne oddziału.
Pojawienie się w latach 90. XX wieku małoinwazyjnych metod operacji nadnerczy zmieniło obraz współczesnej chirurgii, nie zmieniając jednak wskazań do interwencji chirurgicznej, zasad wykonywania operacji, jej celu ani zakresu. Bezpieczeństwo, korzyści i satysfakcja pacjentów z jednoczesnym uzyskaniem dobrych wyników z obniże- niem liczby powikłań około- i pooperacyjnych sprawiła, że metoda wideoskopowa/laparoskopowa stała się operacją referencyjną. Uniwersalność metody laparoskopowej (do- stęp boczny do nadnercza od strony jamy otrzewnowej) doprowadziła do tego, że około 85% ośrodków stosuje ją jako podstawową metodę leczenia operacyjnego. Dlatego też, aktualnie możemy mówić nie o wskazaniach do jej wykonywania, lecz o przeciwwskazaniach, które powo- dują wybór operacji otwartych, klasycznych [36-38].
Wskazania do adrenalektomii metodą otwartą, klasyczną:
- chorzy z dużymi guzami nadnercza (> 8 cm);
- u chorych na ACC wykazującego cechy inwazyjno- ści, takie jak: miejscowe naciekanie, powiększenie węzłów chłonnych, występowanie przerzutów do narządów odległych;
- u chorych wymagających reoperacji nadnercza.
Rzadko wykonuje się klasyczne - otwarte lub laparoskopowe nieresekcyjne, oszczędzające adrena- lektomie. Ideą tych operacji jest usunięcie zmiany od- powiadającej za wskazanie do operacji (guz) z pozosta- wieniem części dobrze ukrwionej niezmienionej kory nadnercza. Pozwala to zachować funkcję nadnercza, a w konsekwencji uniknąć leczenia substytucyjnego [37, 39]. Wskazania do oszczędzającej, nieradykalnej adre-
nalektomii pozostają niejasno zdefiniowane, ten rodzaj operacji można rozważyć u chorych między innymi: - zakwalifikowanych do adrenalektomii obustronnej; - z dziedzicznymi zespołami wielogruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej, których składową jest guz chromochłonny;
- z torbielą rzekomą lub torbielą endotelialną nadnercza.
V. Przygotowanie do operacji i opieka pooperacyjna
1. Guz chromochłonny wykryty przypadkowo
Zasadniczą rolę w przygotowaniu chorego do leczenia operacyjnego odgrywa [24, 40-43]:
- właściwe wypełnienie łożyska naczyniowego;
- normalizacja ciśnienia tętniczego krwi, w tym opa- nowanie napadowych zwyżek ciśnienia tętniczego oraz objawów zależnych od nadmiaru krążących katecholamin, które mogą zostać uwolnione pod- czas samego zabiegu operacyjnego;
- zwolnienie częstotliwości rytmu serca.
Przygotowanie obejmuje okres 2-3-tygodniowego leczenia blokerami receptorów alfa:
- doksazosyna w stopniowo zwiększanej dawce, od 1 mg do 12-16 mg/dobę w dniach poprzedzających operację, zazwyczaj w 3 dawkach podzielonych;
- fenoksybenzamina (import docelowy) - w dawce 20- -100 mg/dobę doustnie w 2-3 dawkach podzielonych. Antagoniści wapnia (pochodne dihydropirydyny) mogą być również stosowane w skojarzeniu z bloke- rami receptorów alfa jako przygotowanie do zabiegu operacyjnego. U chorych z nasiloną tachykardią lub towarzyszącymi zaburzeniami rytmu należy rozważyć dołączenie selektywnego beta-adrenolityku, ale zawsze po wcześniejszej blokadzie receptorów alfa. Hipowo- lemia powinna zostać wyrównana zwiększoną podażą soli i płynów doustnie oraz dożylnymi wlewami 0,9% NaCl w dobie przed zabiegiem i w trakcie operacji. Napadowy wzrost ciśnienia tętniczego podczas ope- racji należy opanować, podając doraźnie: fentolaminę (import docelowy) i.v. w dawce 2-5 mg (powtarzając dawkę w razie potrzeby), nitroprusydek sodu i.v. albo urapidil i.v. Największym zagrożeniem dla chorego w czasie zabiegu operacyjnego i po nim jest jednak hipotensja. Nagły spadek stężenia katecholamin po- woduje rozszerzenie łożyska naczyniowego i zmniej- szenie pojemności minutowej serca, co przy wyjściowo zmniejszonej wolemii i utracie krwi podczas zabiegu może skutkować gwałtownym obniżeniem ciśnienia tętniczego.
Za właściwe przygotowanie do zabiegu operacyj- nego uważa się stan:
- gdy w 24-godzinnym okresie przed zabiegiem operacyjnym nie stwierdza się istotnych zwyżek
ciśnienia tętniczego > 160/90 mm Hg i epizodów hipotensji ortostatycznej < 80/45 mm Hg;
- nie ma tachykardii spoczynkowej ani istotnych zaburzeń rytmu serca;
- w okresie 7 dni poprzedzających operację nie stwier- dza się w EKG uniesienia odcinka ST-T i odwrócenia załamka T.
Ze względu na brak możliwości jednoznacznego rozpoznania histopatologicznego złośliwego guza chromochłonnego, chorzy wymagają dożywotniej obserwacji ambulatoryjnej.
2. Pierwotny hiperaldosteronizm przypadkowo wykryty
Przygotowanie do zabiegu wymaga przede wszyst- kim uzupełnienia niedoboru potasu [9, 30, 44-46]. Osią- ga się to, stosując dietę niskosodową i bogatopotasową oraz podając spironolakton w dawce 100-400 mg/dobę przez kilka tygodni przed zabiegiem. Za właściwe przygotowanie do zabiegu operacyjnego uważa się normalizację ciśnienia tętniczego i normokaliemię.
Po operacji zaleca się odstawienie preparatów po- tasu i spironolaktonu oraz stopniową redukcję dawek leków hipotensyjnych. Konsekwencją zmniejszania wydzielania aldosteronu przez zdrowe nadnercze może być hiperkaliemia. Zwykle wystarczające jest sto- sowanie diety bogatosodowej, rzadko chorzy wymagają czasowego stosowania fludrokortyzonu. Wskaźnikiem skutecznego leczenia operacyjnego jest normalizacja stężenia aldosteronu i ARO.
W przypadku idiopatycznego, obustronnego przero- stu kory nadnerczy, metodą z wyboru jest leczenie far- makologiczne polegające na podawaniu spironolaktonu początkowo w dawce 100-200 mg/dobę. Do kontynuacji leczenia zwykle wystarczające są dawki mniejsze około 50-100 mg/dobę. Innym lekiem jest eplerenon (kompety- cyjny antagonista aldosteronu), którego stosowanie moż- na rozważyć w przypadkach przerostu kory nadnerczy.
3. Subkliniczna hiperkortyzolemia
W przypadkach subklinicznej hipokortyzolemii zwykle nie stosuje się inhibitorów steroidogenezy. Chorzy z subkliniczną nadprodukcją glukokortykosteroidów zawsze wymagają osłony steroidowej podczas za- biegu operacyjnego i po nim (w dniu zabiegu należy podać 100-200 mg hydrokortyzonu i.v., a następnie w kolejnych dniach w dawkach stopniowo malejących do doustnej dawki substytucyjnej). Pooperacyjna nie- doczynność kory nadnerczy to najpewniejsze potwier- dzenie rozpoznania subklinicznej hipokortyzolemii. Po skutecznym leczeniu operacyjnym funkcja nadnerczy powraca do normy zwykle po 6-24 miesiącach. Trwała niedoczynność kory nadnerczy po jednostronnym zabiegu operacyjnym jest bardzo rzadka [7, 9, 21, 36].
4. Rak kory nadnerczy (ACC)
U chorych z podejrzeniem ACC zabieg operacyjny powinien być wykonany w osłonie steroidowej, o ile w toku badań przedoperacyjnych wykazano czynny hormonalnie guz nadnercza. W leczeniu farmakolo- gicznym w uzupełnieniu leczenia operacyjnego należy rozważyć stosowanie mitotanu [5, 6, 31].
5. Niedoczynność kory nadnerczy
Obustronne guzy nadnerczy (np. przerzuty, chłoniak, gruźlica) mogą wywołać niedoczynność nadnerczy, gdy zniszczeniu ulegnie 90% kory. Najczęstszą przyczyną są zmiany przerzutowe do nadnerczy. W grupie tych cho- rych, jeżeli są oni kwalifikowani do leczenia operacyjnego usunięcia zmienionego nadnercza, a nie systemowej che- mioterapii, wymagany jest zabieg w osłonie steroidowej.
6. Nieczynne hormonalnie guzy nadnerczy
Większość przypadkowo rozpoznawanych guzów nadnerczy nie wykazuje żadnej, również subklinicz- nej aktywności hormonalnej i w związku z tym, nie wymaga przygotowania do zabiegu operacyjnego. Postępowanie pooperacyjne jest zależne od rozpo- znania histopatologicznego i oceny funkcji nadnerczy po operacji; obejmuje poza badaniem podmiotowym i przedmiotowym, ocenę stężenia kortyzolu i ACTH oraz elektrolitów w surowicy w godzinach porannych. Odsetek chorych, u których dochodzi do rozwoju pooperacyjnej niedoczynności kory nadnerczy lub obniżenia rezerwy nadnerczowej po jednostronnej adrenalektomii jest niewielki [41].
VI. Jakie są trudności w ocenie histopatologicznej guzów nadnercza?
Pomimo istotnego rozwoju dodatkowych technik hi- stopatologicznych (np. immunohistochemii), diagno- styka morfologiczna resekowanych guzów nadnercza pozostaje wciąż dużym wyzwaniem i nadal bywa obarczona błędem, na przykład odsetek początkowych nieprawidłowych rozpoznań histopatologicznych w Niemczech oszacowano na 13% [5]. W pooperacyjnej diagnostyce morfologicznej guzów nadnercza wyraź- nie dominują nowotwory, zarówno pierwotne, jak i przerzutowe (tab. V).
Trudności jakie napotyka patomorfolog w trakcie diagnostyki morfologicznej związane są z jej czterema podstawowymi celami, które zmierzają do ustalenia:
1. Czy guz jest nowotworem, czy zmianą nienowo- tworową?
2. Czy nowotwór ma charakter pierwotny czy wtórny (przerzut do nadnercza)?
3. Czy nowotwór wywodzi się z kory czy rdzenia nadnercza?
| PIERWOTNE NOWOTWORY NADNERCZA | |
| Nowotwory kory nadnercza | |
| Rak kory nadnercza | 8370/3 |
| Gruczolak kory nadnercza | 8370/0 |
| Nowotwory rdzenia nadnerczy | |
| Guz chromochłonny złośliwy | 8700/3 |
| Guz chromochłonny łagodny | 8700/0 |
| Złożony guz chromochłonny/przyzwojak | |
| Inne nowotwory nadnercza | |
| Adenomatoid tumor | 9054/0 |
| Sex-cord stromal tumor | 8590/1 |
| Myelolipoma | 8870/0 |
| Teratoma | 9080/1 |
| Schwannoma | 9560/0 |
| Ganglioneuroma | 9490/0 |
| Angiosarcoma | 9120/3 |
| NOWOTWORY PRZERZUTOWE | |
4. Czy nowotwór nadnercza ma charakter łagodny (np. gruczolak kory nadnercza), czy jest zmianą złośliwą (np. rak kory nadnercza)?
Ad 1. Dużą część zmian w obrębie nadnerczy stano- wią guzy nienowotworowe, jednak są one stosunkowo rzadko leczone chirurgicznie i stanowią mniejszość pooperacyjnych rozpoznań patomorfologicznych. Do tego typu zmian należą między innymi guzkowe rozrosty kory nadnercza, torbiele nadnerczy (rzekome i prawdziwe), jak również zmiany zapalne (np. gruź- licze) [48, 49].
Ad 2. Nadnercza są częstym miejscem przerzuto- wania nowotworów złośliwych. Są one czwartym, co do częstości miejscem (po płucach, wątrobie i kościach) występowania przerzutów; według danych bibliogra- ficznych 27% chorych zmarłych z powodu choroby no- wotworowej ma przerzuty w nadnerczach. Najczęściej są to przerzuty raka płuc, piersi, nerki, przewodu po- karmowego oraz czerniaka [47]. W części przypadków przerzuty nowotworowe mogą stanowić problem w różnicowaniu z guzami pierwotnymi, przede wszyst- kim pochodzenia korowego. W praktyce dotyczy to głównie guzów zbudowanych z komórki o jasnej cyto- plazmie, takich jak rak jasnokomórkowy nerki (CCRCC, clear cell renal cell carcinoma) lub guzów o architektonice trabekularnej, takich jak rak wątrobowokomórkowy (HCC, hepatocellular carcinoma). W takich sytuacjach zasadniczą rolę w ustaleniu prawidłowego rozpoznania odgrywa immunohistochemiczna ocena markerów różnicowania korowego. Spośród licznych markerów mających zastosowanie w identyfikacji pierwotnych
guzów kory nadnercza największą wartość praktyczną (stosunkowo wysoka czułość i specyficzność) wykazują: steroidogenic transcription factor-1 (Ad4BP/SF-1), melan-A (MART-1) i alfa-inhibina. Należy jednak pamiętać, że w pewnym odsetku guzów pozanadnerczowych wyżej wymienione markery mogą wykazywać pozytywną reakcję, na przykład RCC w 10% wykazuje dodatnią reakcją z melan-A, a w 9% z alfa-inhibiną [50]. Z tego względu w panelu immunohistochemicznym pomoc- ne bywa uwzględnienie markerów dodatkowych, typowych dla pierwotnego nowotworu pozanad- nerczowego, na przykład Hep-Par-1 wykazującego pozytywną reakcję w HCC, PAX8 dodatniego w RCC, czy TTF-1 pozytywnego w dużej części raków płuca. Nowotwory przerzutowe w większości zachowują morfologię oraz immunofenotyp guza pierwotnego, zatem dobór panelu immunohistochemicznego nie odbiega od standardów diagnostycznych typowych dla zmian pierwotnych. Należy podkreślić ogromne znaczenie danych klinicznych (np. szczegółowa infor- macja o przebytych chorobach nowotworowych) w ra- cjonalnym zaplanowaniu, morfologicznej diagnostyki różnicowej pierwotnych i wtórnych guzów nadnercza.
Ad 3. W rutynowym barwieniu histopatologicznym hematoksyliną i eozyną (HE) czasami trudności może sprawić różnicowanie pomiędzy guzem chromochłon- nym a guzem kory nadnercza (przede wszystkim ACC). Pomocne w takich sytuacjach jest zastosowanie barwień immunohistochemicznych. Największe zastosowanie w różnicowaniu guzów pochodzenia korowego i rdzeniowego ma chromogranina A, która jest niemal zawsze negatywna w guzach korowych i wykazuje pozytywną reakcję w 100% guzów chromochłonnych. Inne markery neuroendokrynne (synaptofizyna, NSE) mają mniejsze zastosowanie; mimo że niemal zawsze wykazują pozytywną reakcję w guzach pochodzenia rdzeniowego, to również są dodatnie w znacznej części guzów korowych (np. synaptofizyna daje pozytywną reakcję w 67% guzów kory). Markery typowe dla gu- zów kory nadnercza mogą wykazywać w niewielkiej grupie guzów chromochłonnych reakcję dodatnią, na przykład inhibina i melan A w 6%, a kalretynina w 14% guzów chromochłonnych [51].
Ad 4. Najistotniejszym problemem diagnostyki morfologicznej guzów nadnercza pozostaje wciąż określenie potencjału złośliwości zmiany; odnosi się to przede wszystkim do guzów kory nadnercza. Oprócz cech naciekania miejscowego i przerzutów odległych nie istnieją żadne izolowane, pojedyncze cechy mor- fologiczne określające złośliwość zmiany. We wstępnej diagnostyce różnicowej pomocne są podstawowe para- metry oceny makroskopowej. Gruczolaki kory nadner- cza ważą przeważnie poniżej 50 g, są zmianami dobrze odgraniczonymi, nieotorebkowanymi lub otoczonymi
torebką (prawdziwą lub rzekomą). Makroskopowo są zazwyczaj guzami o jednorodnej, litej strukturze i jednolitym, zwykle żółtawym lub żółtawo-pomarań- czowym kolorze. Natomiast ACC są przeważnie guzami dużymi, ważącymi powyżej 100 g i mierzącymi powyżej 6 cm w największym wymiarze. Makroskopowo są one zazwyczaj guzami heterogennymi morfologicznie, o niejednorodnym kolorze (od żółtawo-pomarań- czowego do brunatnego) i policyklicznej, zrazowatej strukturze z pasmami włóknienia, często zawierają pola martwicy i wylewów krwi. Raki kory nadnercza mogą być guzami dobrze odgraniczonymi, jednak czę- sto naciekają otaczające tkanki i niekiedy przylegające narządy, na przykład nerkę czy wątrobę [52].
Jednak zasadniczą rolę w identyfikacji potencjału złośliwości guzów kory nadnercza odgrywa analiza licznych parametrów mikroskopowych. Dotychczas opracowano kilka wieloczynnikowych systemów oceny potencjału złośliwości pierwotnych guzów kory. Część z nich bazuje wyłącznie na cechach morfologicznych, niektóre zawierają również kryteria kliniczne i bioche- miczne. Najpowszechniej stosowanym i chyba najlepiej sprawdzonym systemem skoringowym jest system Weissa zalecanym również przez Polskie Towarzystwo Patologów [49]. Oparty jest on na ocenie 9 cech histo- logicznych, każda z nich o wartości 1 punktu. System Weissa nie jest doskonały, największą jego wadą jest mała powtarzalność oraz duży subiektywizm w ocenie niektórych parametrów. W związku z tym Aubert i wsp. zaproponowali jego modyfikację z wykluczeniem cech budzących najwięcej kontrowersji (tab. VI). Guzy wykazujące 3 lub więcej punktów w każdym systemie korelują ze złośliwym przebiegiem i są rozpoznawane jako ACC [53].
Innym, dość powszechnie stosowanym systemem oceny złośliwości guzów kory nadnercza jest system van Slooten, w którym analizie podlega 7 cech histo- logicznych o przypisanej różnej wartości numerycznej (1,6-9,0). Sumaryczna wartość cech (tzw. indeks van Slooten [VSI]) ≥ 8 koreluje ze złośliwym przebiegiem guza [54].
Należy podkreślić, że ze względu na odmienności morfologiczno-kliniczne guzów kory nadnercza u dzieci (zazwyczaj mniej agresywny przebieg kliniczny przy podobnym obrazie histopatologicznym) wyżej wymienione systemy mogą być stosowane wyłącznie u osób dorosłych (> 20. roku życia). Problematyczne może być również zastosowanie kryteriów systemu Weissa i systemu zmodyfikowanego dla jednego z pod- typów guzów kory nadnercza, którymi są nowotwory oksyfilne/onkocytarne (oncocytic adrenocortical tumors) [51, 53-6].
Podobnie jak w grupie guzów wywodzących się z kory nadnercza, ocena złośliwości guza chromochłon-
| System Weissa | Zmodyfikowany system Weissa | |
|---|---|---|
| Atypia jądrowa dużego stopnia (stopień zróżnicowania jądrowego 3 lub 4 według Fuhrman) | √ ☒ | – |
| Indeks mitotyczny > 5 figur podziału na 50 dużych pól widzenia | √ ☒ | 1×2 ☒ ☒ |
| Atypowe mitozy | √ ☒ | √ ☒ |
| ≤ 25% komórek o jasnej cytoplazmie w utkaniu guza | √ ☒ | Vx2 ☒ ☒ |
| Rozlany układ architektoniczny w ponad 1/3 utkania guza | √ ☒ | – |
| Martwica | √ ☒ | √ ☒ |
| Naciekanie żył (naczyń o mięśniowej ścianie) | √ ☒ | – |
| Naciekanie naczyń zatokowych (bez mięśniowej ściany) | √ ☒ | – |
| Naciekanie torebki guza | √ ☒ | √ ☒ |
nego jest dużym problemem diagnostyki histopato- logicznej. Na podstawie aktualnej klasyfikacji WHO nowotworów endokrynnych złośliwość guzów chro- mochłonnych jest definiowana wyłącznie na podstawie obecności przerzutów do miejsc, w których tkanka przyzwojowa nie występuje. Istotnym problemem w diagnostyce morfologicznej jest określenie ryzyka złośliwego przebiegu guza w momencie gdy przerzuty nie występują. Trzeba podkreślić, że nie ma jasno zdefi- niowanych kryteriów pozwalających na różnicowanie łagodnych i złośliwych guzów chromochłonnych. Cechami mikroskopowymi częściej pojawiającymi się w guzach złośliwych są: struktura o wyraźnej guz- kowości, rozległa martwica, brak ciałek hialinowych, wysoki indeks mitotyczny, obecność atypowych figur podziału mitotycznego, brak komórek podporowych (identyfikowanych barwieniem immunohistochemicz- nym S100) oraz indeks proliferacyjny Ki-67 (MIB-1) powyżej 2,5%. Podobnie jak w przypadku guzów kory nadnercza w diagnostyce histopatologicznej guzów chromochłonnych, stosowane są systemy punktowe polegające na ocenie licznych cech morfologicznych [53]. Obecnie najczęściej stosowanym systemem jest system zaproponowany przez Thompsona Pheochro- mocytoma of the Adrenal gland Scoring Scale (PASS score). Polega on na analizie licznych cech morfologicznych, którym przypisuje się 1 lub 2 punkty. Cechami 2-punk- towymi są: architektonika guza z tworzeniem dużych gniazd lub rozlany typ wzrostu, obecność martwicy, duża komórkowość, monotonia komórkowa, obecność komórek wrzecionowatych, > 3 mitozy/10 dużych pól widzenia, atypowe mitozy, naciekanie tkanki tłusz- czowej. Cechami 1-punktowymi (o mniejszej wadze) są: wrastanie komórek guza do naczyń, naciekanie torebki, pleomorfizm jądrowy i nadbarwliwość jąder. Każdy guz może uzyskać maksymalnie 20 punktów. Łagodne guzy chromochłonne wykazują w systemie PASS poniżej 4 punktów, złośliwe guzy chromochłonne
wykazują powyżej 6 punktów, natomiast chorzy wy- kazujący powyżej 4 punktów powinni być monitoro- wani pod kątem wznowy guza. Obecnie zalecany jest duży krytycyzm przy posługiwaniu się tym systemem. Poza systemem zaproponowanym przez Thompsona, który bazuje jedynie na ocenie cech histologicznych, w literaturze przedstawiane są także inne propozycje oceny różnicowania guzów chromochłonnych. Wśród nich najistotniejszy jest japoński system skoringowy według Kimury, który bazuje na ocenie oprócz cech histologicznych również indeksu proliferacyjnego Ki- 67 i typu produkowanych przez guz katecholamin [54]. Należy podkreślić, że niestety na dzień dzisiejszy brak jest złotego, zaakceptowanego przez wszystkich, stan- dardu histopatologicznego do różnicowania łagodnych i złośliwych guzów chromochłonnych.
VII. Jak należy monitorować guzy nadnerczy niezakwalifikowane do leczenia operacyjnego?
Nie ma jednoznacznego konsensusu dotyczącego postępowania z guzami nadnerczy wykrytymi przy- padkowo, których nie zakwalifikowano do leczenia operacyjnego. Badania kontrolne (obrazowe i laborato- ryjne) należy ustalać indywidualnie, biorąc pod uwagę między innymi wielkość, obraz i dynamikę wzrostu guza, objawy kliniczne, wyniki badań hormonalnych oraz choroby współistniejące (w tym choroby nowo- tworowe) [57-63].
1. Badania obrazowe
- Do podstawowych badań monitorujących wielkość guza zalicza się: USG jamy brzusznej i CT nadner- czy - badanie jednofazowe. Ultrasonografia jest tanią, bezpieczną i dobrą metodą do monitorowania guzów nadnerczy, zwłaszcza o średnicy > 3 cm zlokalizowanych po stronie prawej.
GUZ NADNERCZA
CT nadnerczy - badanie jednofazowe
< - 20 j.H Myelolipoma
> -20 j.H ≤ +10 j.H Gruczolak
> +10 j. H ≤ +30 j.H
> +30 j.H @
MR nadnerczy lub CT nadnerczy (ocena wypłukiwania środka cieniującego)
MR - Į sygnału w przeciwfazie CT - współczynnik wypłukiwania ≥ 50% Ubogolipidowy gruczolak
MR - brak Į sygnału w przeciwfazie CT - współczynnik wypłukiwania < 50% „Nie-gruczolak” @
Ocena czynności hormonalnej
Gruczolak nieczynny hormonalnie **
Gruczolak czynny hormonalnie
Guz chromochłonny
Rak nadnercza
Przerzut*
Monitorowanie
Adrenalektomia*
- Gdy średnica guza nadnercza jest ≤ 3 cm, a obraz odpowiada typowemu, bogatolipidowemu gruczo- lakowi, zalecane jest wykonanie kontrolnych badań obrazowych co 12 miesięcy. W przypadku guzów większych albo o mniej charakterystycznym fenoty- pie, w pierwszym roku obserwacji należy rozważyć kontrole co 3-6 miesięcy, a następnie co 12 miesięcy. - Jeżeli zmiana w nadnerczu nie budzi niepokoju onkologicznego i nie powiększa się w kontrolnych badaniach obrazowych, można zaprzestać kontroli po 4 latach. W dalszej obserwacji ryzyko transfor- macji do zmiany złośliwej jest bliskie zeru.
2. Badania hormonalne
- Postępowanie z guzami nadnerczy nie wykazującymi aktywności hormonalnej podczas obserwacji ambu- latoryjnej (badanie podmiotowe i przedmiotowe), może obejmować jedynie wybiórczą ocenę hormo- nalną co 12 miesięcy. Rekomenduje się przesiewową
ocenę testu z 1 mg deksametazonu i ewentualnie badania przesiewowe w kierunku guza chromo- chłonnego. Guzy powyżej 3 cm częściej wykazują aktywność hormonalną częściej niż guzy mniejsze [61]. Ryzyko nadmiernej sekrecji hormonów przez guz nadnercza osiąga plateau po 3-5 latach [58], więc dalsza kontrola chorych nie jest już konieczna.
- Chorzy z podejrzeniem subklinicznej hipokorty- zolemii wymagają wykonania kontrolnych testów oceniających funkcję osi adrenokortykotropowej oraz dokładną ocenę przebiegu chorób związanych z nadmiarem glukokortykosteroidów (otyłość, cu- krzyca, nadciśnienie tętnicze, osteoporoza).
- Ryzyko rozwoju guza chromochłonnego w począt- kowo nie budzącym niepokoju guzie nadnercza, jest bardzo niskie. Niestety obraz CT w tych przypad- kach może sugerować gruczolaki kory nadnerczy o niskiej zawartości lipidów. Wtedy wykonanie badań hormonalnych może być kluczowe dla rozpoznania.
VIII. Podsumowanie
Uproszczony algorytm postępowania diagnostycznego przedstawiono na rycinie 1.
- Incydentaloma nadnercza jest nieprawidłową masą tkankową o średnicy ≥ 1 cm, wykrytą przypadkowo w badaniu obrazowym klatki piersiowej lub jamy brzusznej. Każda zmiana ogniskowa w rzucie nadnerczy stwierdzona w badaniu USG wymaga potwierdzenia w badaniu tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MR).
- Głównym celem badań obrazowych jest odróż- nienie gruczolaków od innych zmian - „nie-gru- czolaków”, wymagających dalszej diagnostyki w kierunku raka nadnercza, przerzutu do nadner- cza lub guza chromochłonnego. Do podstawowych badań w diagnostyce obrazowej zalicza się: CT nadnerczy - badanie jednofazowe, CT nadnerczy - badanie z podaniem środka cieniującego (ocena wypłukiwania), MR nadnerczy (najczęściej bez podania środka kontrastującego).
- U wszystkich chorych z incydentaloma nadnerczy, niezależnie od obrazu klinicznego oraz chorób współistniejących, zaleca się ocenę w kierunku guza chromochłonnego oraz hiperkortyzolemii. Badania w kierunku pierwotnego hiperaldosteronizmu są
wskazane u pacjentów z rozpoznanym nadciśnie- niem tętniczym lub hipokaliemią.
- Leczenia operacyjnego wymagają przypadkowo stwierdzane guzy nadnercza o charakterystyce obrazowej mogącym odpowiadać złośliwym nowotworom (wskazania onkologiczne) lub po- twierdzonej czynności hormonalnej (wskazania endokrynologiczne). Podstawową metodą leczenia operacyjnego jest wideoskopowa/laparoskopowa adrenalektomia. Hormonalnie czynne guzy nadner- cza (zwłaszcza podejrzenie guza chromochłonnego) wymagają leczenia operacyjnego po uprzednim przygotowaniu farmakologicznym.
- Badania kontrolne (obrazowe i laboratoryjne) u chorych niezakwalifikowanych do leczenia ope- racyjnego należy ustalać indywidualnie, biorąc pod uwagę między innymi wielkość, obraz i dynamikę wzrostu guza, objawy kliniczne, wyniki badań hor- monalnych i choroby współistniejące.
Podziękowania
Autorzy pragną bardzo podziękować za wkład w przy- gotowanie ostatecznej wersji zaleceń następującym osobom: Ewa Chmielik, Wojciech Jeske, Kornelia Hasse- -Lazar, Beata Matuszek, Janusz Myśliwiec.