Архив патологии 2019, T. 81, Nº 3, c. 66-73 https://doi.org/10.17116/patol20198103166
Современные критерии диагностики адренокортикального рака
© Л.С. СЕЛИВАНОВА1, А.А. РОСЛЯКОВА1, Ю.А. КОВАЛЕНКО2, А.В. БОГОЛЮБОВАЗ, А.С. ТЕРТЫЧНЫЙ2, Д.Г. БЕЛЬЦЕВИЧІ, А.Ю. АБРОСИМОВ1, Г.А. МЕЛЬНИЧЕНКО1
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России, Москва, Россия; 3ФГБУН «Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта» РАН, Москва, Россия
Адренокортикальный рак - это редкая злокачественная опухоль коры надпочечников с неблагоприятным прогнозом. В 2017 г. Международное агентство по изучению рака (International Agency for Researchon Cancer, IARC) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовали 4-е издание Классификации опухолей эндокринных органов (WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs). Обновленная классификация отражает мультидисциплинарный опыт в диа- гностике и прогнозировании течения опухолей коры надпочечников, полученный на основании современных исследова- ний. Настоящая статья освещает ключевые положения обновленной классификации ВОЗ по проблеме адренокортикаль- ного рака.
Ключевые слова: адренокортикальный рак, иммуногистохимия, прогноз, предикторы, Ki-67, шкала Weiss, гетерогенность.
Информация об авторах:
Селиванова Л.С. - https://orcid.org/0000-0001-6891-0009; e-mail: eliselivanova89@yandex.ru
Рослякова А.А. - https://orcid.org/0000-0003-1857-5083; e-mail: aroslyakova12@gmail.com
KOBaJeHKO IO.A. - https://orcid.org/0000-0003-4821-2195; e-mail: kovalenko20021996@gmail.com
Borom060Ba A.B. - https://orcid.org/0000-0002-8664-6341; e-mail: apollinariya.bogolyubova@gmail.com
Тертычный А.С. - https://orcid.org/0000-0001-5635-6100; e-mail: atertychnyy@yandex.ru
Бельцевич Д.Г. - https://orcid.org/0000-0001-7098-4584; e-mail: belts67@gmail.com
A6pOCHMOB A.IO .- https://orcid.org/0000-0001-8284-9996; e-mail: patomorph@endocrincentr.ru
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Селиванова Л.С., Рослякова А.А., Коваленко Ю.А., Боголюбова А.В., Тертычный А.С., Бельцевич Д.Г., Абросимов А.Ю., Мельничен- ко Г.А. Современные критерии диагностики адренокортикального рака. Архив патологии. 2019;81 (3):66-73. https://doi.org/10.17116/ patol201981031?
Current criteria for the diagnosis of adrenocortical carcinoma
L.S. SELIVANOVA1, A.A. ROSLYAKOVA1, YU.A. KOVALENKO2, A.V. BOGOLYUBOVA3, A.S. TERTYCHNYI2, D.G. BELTSEVICH1, A.YU. ABROSIMOV1, G.A. MELNICHENKO1
1National Medical Research Center of Endocrinology, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia;
21.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia;
3V.A. Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia
Adrenocortical carcinoma is a rare malignant tumor of the adrenal cortex with an unfavorable prognosis. In 2017, the International Agency for Research on Cancer (IARC) and the World Health Organization (WHO) published the 4th edition of the WHO Clas- sification of Tumors of Endocrine Organs. The updated classification reflects a multidisciplinary experience in diagnosing and predicting the course of adrenal cortex tumors, obtained on the basis of current studies. This paper highlights the key provisions of the updated WHO classification for adrenocortical carcinoma.
Keywords: adrenocortical carcinomar, immunohistochemistry, prognosis, predictors, Ki-67, Weiss scale, heterogeneity.
Information about authors:
Selivanova L.S. - https://orcid.org/0000-0001-6891-0009; e-mail: eliselivanova89@yandex.ru
Roslyakova A.A. - https://orcid.org/0000-0003-1857-5083; e-mail: aroslyakova12@gmail.com
Kovalenko Yu.A. - https://orcid.org/0000-0003-4821-2195; e-mail: kovalenko20021996@gmail.com Bogolyubova A.V. - https://orcid.org/0000-0002-8664-6341; e-mail: apollinariya.bogolyubova@gmail.com Tertychnyi A.S. - https://orcid.org/0000-0001-5635-6100; e-mail: atertychnyy@yandex.ru
Beltsevich D.G. - https://orcid.org/0000-0001-7098-4584; e-mail: belts67@gmail.com Abrosimov A. Yu. - https://orcid.org/0000-0001-8284-9996; e-mail: patomorph@endocrincentr.ru
TO CITE THIS ARTICLE:
Selivanova LS, Roslyakova AA, Kovalenko YuA, Bogolyubova AV, Tertychnyi AS, Beltsevich DG, Abrosimov AYu, Melnichenko GA. Current cri- teria for the diagnosis of adrenocortical carcinoma. Archive of Pathology = Arkhiv patologii. 2019;81(3):66-73. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/ patol20198103166
Corresponding author: Selivanova L.S. - https://orcid.org/0000-0001-6891-0009; e-mail: eliselivanova89@yandex.ru
Адренокортикальный рак (АКР) - редкая злокаче- ственная опухоль коры надпочечников, характеризующая- ся, как правило, агрессивным течением и неблагоприят- ным прогнозом [1].
При исследовании новообразования надпочечника пе- ред патоморфологом стоят три основные задачи: во-первых, требуется провести дифференциальный диагноз между пер- вичным поражением коры надпочечника опухолью мозго- вого слоя и другими первичными поражениями надпочеч- ника и метастазами; во-вторых, необходимо дифференци- ровать адренокортикальную аденому (АКА) и карциному; в-третьих, оценить признаки, важные для прогноза клини- ческого течения опухоли. Сложность решения указанных задач связана в том числе с выраженной гетерогенностью АКР. Существует несколько морфологических вариантов АКР, и даже классический вариант опухоли имеет высо- кую степень морфологической гетерогенности как в слу- чае различных опухолей, так и в пределах одного новооб- разования [2]. Клинический исход вариабелен и трудно- прогнозируем с учетом случаев индолентного и, наоборот, крайне агрессивного течения, приводящего к летальному исходу в течение менее чем 1 года. Кроме того, АКР имеет гетерогенное молекулярное строение, что, вероятно, и определяет вариабельность биологического поведения этой опухоли.
В течение многих лет критерии диагностики и пре- дикторы прогноза АКР оставались предметом оживлен- ной дискуссии в мировом профессиональном сообществе. В 2017 г. Международное агентство по изучению рака (In- ternational Agency for Researchon Cancer, IARC) H Bcemup- ная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовали 4-е издание Классификации опухолей эндокринных органов (WHO Classification of Tumors Pathology and Genetics), B TOM числе новообразований надпочечников (табл. 1).
Обновленная классификация содержит наиболее со- временные рекомендации по диагностике и прогнозиро- ванию течения опухолей коры надпочечников. Тем не ме- нее многие вопросы своевременного выявления, диффе- ренциальной диагностики, лечения, прогнозирования риска рецидива и динамического наблюдения остаются не решенными окончательно [3].
| Адренокортикальный рак | 8370/3 |
|---|---|
| Адренокортикальная аденома | 8370/0 |
| Опухоли стромы полового тяжа | 8590/1 |
| Аденоматоидная опухоль | 9054/0 |
| Мезенхимальные и стромальные опухоли: | |
| миелолипома | 8870/0 |
| IWBaHнома | 9560/0 |
| Гематолимфоидные опухоли | |
| Вторичные опухоли |
Примечание. Морфологические коды приведены в соответствии с Международной классификацией онкологических заболеваний (ICD-O): /0 - доброкачественная опухоль, /1 - опухоль с неуточ- ненным, пограничным или неопределенным злокачественным по- тенциалом, /2 - carcinoma in situ или интраэпителиальная неопла- зия высокой степени злокачественности (Grade 3), /3 - злокаче- ственная опухоль.
Выявлению молекулярно-генетических нарушений при АКР посвящены многочисленные исследования, ре- зультаты которых существенно повлияли на современное представление о патогенезе и диагностике этого заболева- ния.
Настоящая статья освещает ключевые положения об- новленной Классификации ВОЗ по проблеме адренокор- тикального рака, однако молекулярно-генетические аспек- ты АКР требуют отдельного рассмотрения.
Эпидемиология
Ежегодная заболеваемость AKP составляет 0,5-2 слу- чая на 1 млн населения. Максимальная заболеваемость наб- людается в южных регионах Бразилии, что объясняется вы- сокой распространенностью терминальной мутации TP53 R337Н. На момент постановки диагноза средний возраст пациента составляет 50-60 лет, однако заболевание встре- чается и у детей. Женщины болеют чаще, соотношение женщин/мужчин составляет 2,5:1 [3].
Несмотря на ограниченную распространенность АКР, его социальная значимость обусловливается неблагопри- ятным прогнозом. Общая 5-летняя выживаемость зависит от стадии заболевания и составляет 66-82% на стадии I, 58-63% на стадии II, 24-50% на стадии III и 0-17% на стадии IV [4].
Клинические проявления
Клинические проявления АКР включают симптомы избыточной гормональной секреции (наблюдаются у 30- 35% взрослых пациентов) и неспецифические симптомы, связанные с ростом опухоли: боль в поясничной и абдоми- нальной областях, ощущение переполнения желудка (наб- людаются у 30-35% пациентов) [3-5]. В оставшихся слу- чаях заболевание обнаруживается случайно при проведе- нии визуализирующих исследований.
Гормональная продукция представляет собой избы- точную секрецию глюкокортикоидов (гиперкортицизм, синдром Иценко-Кушинга более чем у 80% пациентов), половых гормонов (вирилизация, маскулинизация), ре- же - минералокортикоидов (первичный гиперальдостеро- низм), а также может иметь смешанный характер.
Инструментальная диагностика
Первоначальная оценка злокачественности осущест- вляется на основании данных мультиспиральной компью- терной томографии/магнитно-резонансной томографии (МСКТ/MPT) с контрастным усилением. Для АКР наибо- лее характерны следующие характеристики, выявляемые при МСКТ: размер более 4 см, бугристые контуры, некро- зы, кровоизлияния, выраженная гетерогенность опухоле- вой ткани, нативная плотность более 10 единиц по шкале Хаунсфилда (количественной шкале рентгеновской плот- ности), задержка рентгеноконтрастного препарата, гетеро- генность в фазу вымывания [6, 7]. На МРТ наблюдается ге- терогенное снижение сигнала [8]. Следует указать, что АКА с кровоизлияниями, низким содержанием жира и повы- шенной васкуляризацией могут иметь аналогичную МСКТ/ МРТ-семиотику [3].
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с 18-фтор- дезоксиглюкозой (ПЭТ-18FDG) позволяет определить ме- таболическую активность образования надпочечника. Ес- ли определяемый при ПЭТ-18FDG количественный нако- пительный критерий SUV (standartised uptake value) более 3, то чувствительность в отношении злокачественного по-
ражения приближается к 100%, специфичность не более 80%. При повышении SUV более 8 специфичность также стремится к абсолютным значениям. Показаниями к про- ведению ПЭТ-18FDG являются: наличие высокоплотно- го образования надпочечника малого размера (менее 4 см), подозрительного в отношении АКР или метастазов ра- ка иной локализации [1, 9]; необходимость стадирования (оценка распространенности) очевидного злокачествен- ного поражения.
Пункционную биопсию при опухоли надпочечника выполняют исключительно при подозрении на его мета- статическое поражение. В дифференциальной диагностике АКР и АКА пункционная биопсия характеризуется низкой чувствительностью и специфичностью, высокой вероятно- стью осложнений, прежде всего диссеминации опухолевых клеток и индуцирования метастатического процесса [1].
Стадирование АКР
Эксперты ВОЗ рекомендуют проводить стадирование АКР по системе, разработанной Европейской рабочей груп- пой по изучению опухолей надпочечников (ENSAT) [3]. Согласно системе ENSAT, стадия І характеризуется нали- чием опухоли диаметром до 5 см в пределах надпочечни- ка; стадия II - наличием опухоли диаметром более 5 см в пределах надпочечника; стадия III - вовлечением приле- жащих тканей и метастазами в регионарные лимфатиче- ские узлы или вовлечением регионарных вен; стадия IV - наличием отдаленных метастазов [10].
Лабораторная диагностика
Лабораторная диагностика включает в себя исследова- ние уровня стероидных гормонов, потенциально секрети- руемых опухолью. Важно идентифицировать гормональную активность образования или ее отсутствие до проведения хирургического лечения. Это необходимо для своевремен- ного выявления гиперкортицизма и заместительной тера- пии надпочечниковой недостаточности в послеоперацион- ном периоде, а также для исключения феохромоцитомы.
Морфологическая диагностика
Макроскопическая картина
Большинство образований крупные, солитарные, в среднем более 10 см; опухоль может увеличиваться до 25 см и иметь массу более 2 кг. На разрезе опухоль обычно име- ет желтовато-коричневатый цвет и пестрый вид с наличи- ем множества узелков [3]. Нередко обнаруживаются участ- ки некроза и кровоизлияния (рис. 1, а). Выраженная пиг- ментация может отмечаться в АКА, называемых черными аденомами, однако описаны единичные случаи пигменти- рованных АКР, ассоциированных с синдромом Иценко- Кушинга, наличием множественных метастазов и склон- ностью к рецидивированию [11].
Эксперты ВОЗ рекомендуют проводить изучение всех макроскопически различных участков опухоли и ее капсу- лы [3].
Микроскопическая картина
При АКР наблюдается солидный характер роста опу- холевой ткани, а также рост в виде широких трабекул или в виде крупных гнезд (см. рис. 1, г). Иные структурные осо- бенности (формирование желез), как правило, отсутству- ют. В опухоли могут присутствовать прослойки фиброзной ткани. Нередко встречаются очаги некроза. При этом де-
генеративные изменения, наблюдаемые после кровоизли- яний, сами по себе не являются признаком злокачествен- ности, их следует отличать от участков некроза опухолевой ткани.
В ходе многочисленных исследований показано, что клеточная пролиферация играет ключевую роль в патоге- незе данных опухолей. В соответствии с этим во всех суще- ствующих клинико-патологических алгоритмах, разрабо- танных для диагностической оценки опухолей коры над- почечников, учитывается митотическая активность [3].
Важно отметить, что в пределах классического гисто- логического варианта AKP могут быть идентифицированы различные морфологические особенности: преобладание крупных полиморфных клеток, мономорфных клеток ма- лого или среднего размера («карциноидоподобных») или рабдоидных клеток, формирующих альвеолярные структу- ры. Более того, АКР часто демонстрирует различные соче- тания типов роста или цитологических особенностей [2].
В обновленной классификации ВОЗ, помимо класси- ческого, впервые утверждены три специфических морфо- логических варианта AKP: онкоцитарный, миксоидный, саркоматоидный (в порядке уменьшения частоты встреча- емости).
Онкоцитарные АКР встречаются наиболее часто среди специфических морфологических вариантов, составляя около 18% от всех случаев данного заболевания [2]. Эти опухоли характеризуются наличием крупных полиморф- ных клеток с гранулярной и обильной ярко-эозинофиль- ной цитоплазмой, пикнотичными ядрами. Гранулярной цитоплазма выглядит из-за скопления митохондрий, ко- торые могут занимать до 60% цитоплазмы. Увеличение со- держания митохондрий сопровождается постепенным сжа- тием и иногда исчезновением других цитоплазматических органелл. Онкоциты образуют солидные, трабекулярные или железистые структуры, в опухолевой ткани могут пре- обладать или составлять меньшую часть клеточной попу- ляции (см. рис. 1, б, д).
Миксоидный вариант АКР, характеризующийся нали- чием внеклеточных депозитов миксоидного вещества (см. рис. 1, в, е), встречается в 10% случаев АКР [12], хотя на- личие миксоидных участков (менее 20% площади опухо- ли) возможно и при классическом подтипе АКР. Миксо- идные опухоли также отличаются наличием мелких или средних по размеру мономорфных клеток со слабо или умеренно выраженной ядерной атипией, небольшим ко- личеством бледно-эозинофильной цитоплазмы и трабеку- лярным, псевдожелезистым или криброзным типом роста. При данном варианте АКР такие параметры системы Weiss (табл. 2), как диффузный рост и ядерная атипия, обычно отсутствуют, а обнаружение участков инвазии может быть затруднено ввиду наличия большого количества миксоид- ного вещества [2], что фактически может привести к не- дооценке злокачественного потенциала опухоли. Следо- вательно, в случае выявления образования надпочечника с преобладанием миксоидной стромы рекомендуется более настороженно оценивать злокачественный потенциал да- же в случае доброкачественной на первый взгляд опухоли.
Саркоматоидный вариант АКР характеризуется поте- рей кортикальной дифференцировки или может быть мо- заичным с наличием типичных дифференцированных участков [3]. Данный гистологический вариант встречает- ся редко и является крайне агрессивным, в связи с чем его верификация возможна при наличии 10% саркоматозного компонента [2]. При микроскопическом исследовании дан-
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 17 13 14 15 16 17 18
a/a
6/b
B/c
г/d
д/е
e/f
а - АКР, классический вариант. На разрезе опухоль желтовато-коричневого цвета, пестрого вида с наличием множества узелков, участ- ков некроза и кровоизлияний; б - АКР, онкоцитарный вариант. Опухоль на разрезе пестрая, представлена серо-розовыми рыхлыми участками, выбухающими над поверхностью разреза, с обширными участками некроза, кровоизлияниями; в - АКР, миксоидный ва- риант. Опухоль с ослизненной поверхностью разреза, представлена сливающимися узлами бледно-коричневого цвета, «студенисто- го» вида. На периферии опухоли определяется ткань надпочечника; г - АКР, классический гистологический вариант. Опухоль пре- имущественно солидно-альвеолярного строения. Отмечается инвазия опухоли в капсулу с признаками прорастания в окружающую жировую клетчатку. Окраска гематоксилином и эозином, Х100; д - АКР, онкоцитарный гистологический вариант. Опухоль преиму- щественно солидного строения (более 1/3 площади опухоли), состоит из крупных полиморфных клеток с обильной эозинофильной зернистой цитоплазмой и крупными гиперхромными ядрами. Окраска гематоксилином и эозином, x100; е - АКР, миксоидный ги- стологический вариант. Опухоль преимущественно солидного строения, имеются участки гиалиново-миксоидного вида со «сдавлен- ными» тонкими тяжами опухолевых клеток в слабоокрашенной строме. Окраска гематоксилином и эозином, x 30.
Fig. 1. Histological variants of adrenocortical carcinoma.
a - ACC, a classic variant. On its section, the tumor is tan, has a variegated appearance with a multitude of nodules and with areas of necrosis and hemorrhages; b - ACC, an oncocytic variant. The tumor on its section is variegated, represented by gray-pink friable areas bulging above the in- cision surface with extensive areas of necrosis, hemorrhages; c - ACC, a myxoid variant. The tumor with the slime surface is represented by pale brown merging gelatinous nodules. Adrenal tissue is detected at the periphery of the tumor; d - ACC, a classic histological variant. The tumor is predominantly of solid alveolar structure. There is capsular tumor invasion in the surrounding fatty tissue. Hematoxylin and eosin staining, ×100; e - ACC, an oncocytic histological variant. The tumor is predominantly of solid structure (more than one third of the tumor area) consists of large polymorphic cells with abundant granular eosinophilic cytoplasm and large hyperchromatic nuclei. Hematoxylin and eosin staining, ×100; f - ACC, a myxoid histological variant. The tumor is predominantly of solid structure. There are hyaline-myxoid areas with squeezed thin strands of tumor cells in a slightly stained stroma. Hematoxylin and eosin staining, ×30.
a/a
б/b
B/c
г/d
д/е
e/f
а - АКР, иммуногистохимическое окрашивание с антителами к ингибину-альфа, цитоплазматическая диффузная позитивная реак- ция, x 30; б - АКР, иммуногистохимическое окрашивание с антителами к мелану-А, цитоплазматическая диффузная позитивная ре- акция, x 100; в - АКР, иммуногистохимическое окрашивание с антителами к синаптофизину, цитоплазматическая диффузная пози- тивная реакция, x30; г - АКР, иммуногистохимическое окрашивание с антителами к Кі-67, x200; д - АКА, гистохимическое окра- шивание на ретикулин. Наблюдается сохранная сеть ретикулиновых волокон, напоминающая нормальное строение коры надпочечника, X200; e - АКР, гистохимическое окрашивание на ретикулин. В опухоли надпочечника наблюдается измененная рети- кулиновая сеть, х 200.
Fig. 2. Immunohistochemical and histochemical staining of adrenal tumors.
a - ACC, immunohistochemical staining with anti-inhibin-alpha antibodies; positive diffuse cytoplasmic reaction, ×30; b - ACC, immunohistochemical staining with anti-melan A antibodies; positive diffuse cytoplasmic reaction, ×100; c - ACC, immunohistochemical staining with anti-synaptophysin antibodies; positive diffuse cytoplasmic reaction, ×30; d - ACC, immunohistochemical staining with anti-Ki-67 antibodies, ×200; e - ACC, histochemical staining for reticulin. There is a preserved reticulin fiber network resembling the normal adrenal cortex structure, ×200; f - ACC, histochemical staining for reticulin. There is an altered reticulin network in the adrenal gland tumor, ×200.
| Критерий шкалы Weiss | Описание |
|---|---|
| Высокий ядерный индекс (основан на критериях Fuhrman - Grade III или IV) | Увеличенные, овальные или сегментированные ядра с крупнозернистым, гипер- хромным хроматином и легко различимыми ядрышками |
| Количество митозов более 5 на 50 полей зрения при большом увеличении | Оценка в 10 полях при большом увеличении, в зоне наибольшей митотической ак- тивности в каждом из 5 стекол, что в общей сложности составляет 50 полей зрения |
| Патологические митозы | Атипичное распределение хромосом или избыточное количество митотических ве- ретен деления с мультиполярной морфологической структурой |
| Менее 25% клеток со светлой цитоплазмой | Светлые клетки, богатые липидами, с вакуолизированной цитоплазмой, напомина- ющие клетки пучковой зоны надпочечника |
| Диффузный характер роста более 1/3 опу- холевой ткани | Неструктурированные пласты клеток, занимающие более 1/3 опухолевой ткани |
| Участки некроза опухоли | Сливающиеся участки некроза. Изолированный некроз отдельных клеток выявля- ется редко |
| Инвазия опухоли в венозное русло | Опухоль в виде слепков сосудов или полиповидных выступов в просвете сосуда, по- крытых слоем эндотелиальных клеток. Необходимо отличать последние от свобод- но «плавающих» опухолевых клеток, которые могут быть артефактами |
| Инвазия опухоли в синусоиды | Сосуды, выстланные эндотелием, без гладкомышечного слоя |
| Инвазия в капсулу | Опухоль врастает или пенетрирует капсулу при наличии ассоциированной стро- мальной реакции |
ная опухоль может быть неотличима от истинных сарком надпочечника и ретроперитонеальных сарком со вторич- ным поражением адренокортикальной ткани.
Спектр заболеваний, которые необходимо дифферен- цировать с АКР, включает АКА, феохромоцитому, почеч- но-клеточный рак (первичный и метастатический), гепа- тоцеллюлярную карциному (первичную и метастатиче- скую), саркому, метастазы меланомы и опухолей иной локализации (рак легкого, мочевого пузыря, колоректаль- ного рака) [3].
Новообразования коры надпочечников экспрессируют маркеры, специфичные для стероидпродуцирующих кле- ток: SF-1 и ингибин-альфа (рис. 2, а), а также маркеры, экс- прессируемые опухолями других типов: мелан-А, кальрети- нин, синаптофизин (см. рис. 2, б, в). SF-1 имеет наиболь- шую чувствительность (98%) и специфичность (100%), другие маркеры имеют гетерогенный тип реактивности и иммунореактивны только в части случаев. Эпителиальные маркеры (цитокератин, ЕМА, СЕА) обычно отсутствуют [3].
Иммуногистохимическая реактивность миксоидного и онкоцитарного вариантов аналогична классическому ва- рианту АКР. Саркоматоидный вариант АКР обычно не экс- прессирует специфические адренокортикальные маркеры, такие как SF-1 и мелан-А. Онкоцитарный АКР имеет бо- лее низкую экспрессию SF-1 по сравнению с классическим AKP [2].
При проведении дифференциального диагноза с фео- хромоцитомой целесообразно использование хромограни- на А, который экспрессируется исключительно клетками мозгового слоя надпочечников, тогда как синаптофизин часто экспрессируется и адренокортикальными клетками.
Для дифференциальной диагностики AКP и АКА, иными словами, определения злокачественного потенциала опу- холи прежде всего используют диагностические алгорит- мы, основанные на данных световой микроскопии.
В 1989 г. L. Weiss разработал систему, или шкалу балль- ной оценки злокачественного потенциала опухоли (Weiss- шкала) (см. табл. 2). Каждый из 9 критериев оценивается в 1 балл. При наборе 3 баллов и более по Weiss-шкале под-
тверждается высокий злокачественный потенциал опухо- ли и ставится диагноз АКР.
При использовании критериев Weiss митотическую ак- тивность оптимально оценивать при большом увеличении по меньшей мере в 10 различных полях зрения в пределах участка с наибольшим количеством митозов в каждом из 5 стекол. Минимальное количество оцениваемых полей зрения составляет 50. Для более точного подсчета митозов в опухолях с низкой митотической активностью рекомен- дуется иммуногистохимическое исследование с антитела- ми к фосфогистону [3].
На сегодняшний день наиболее широко используется система Weiss, однако ее надежность ставится под сомне- ние в пограничных случаях, когда присутствуют 2 крите- рия злокачественности из 9 и вероятность наличия АКР весьма высока. Как отмечают эксперты ВОЗ, при неопре- деленном злокачественном потенциале (2 балла по Weiss), а также для оценки специфических гистологических вари- антов АКР могут быть полезны другие диагностические си- стемы [3]. Например, учитывая, что онкоцитарные ново- образования состоят из клеток с эозинофильной цитоплаз- мой, высоким ядерным полиморфизмом и почти всегда с диффузным характером роста, применение критериев Weiss для онкоцитарных адренокортикальных опухолей приве- дет к ошибочному диагнозу АКР, что может противоречить их более частому доброкачественному биологическому по- ведению [13]. В связи с этим В. Lin, M. Bisceglia и соавт. под руководством L. Weiss предложили модифицировать кри- терии Weiss для онкоцитарных опухолей (табл. 3).
Онкоцитарный АКР диагностируется при наличии как минимум одного «большого критерия», онкоцитарная опу- холь с пограничным злокачественным потенциалом - при наличии как минимум одного «малого критерия», если от- сутствуют все «большие» и «малые критерии» - онкоци- тарная опухоль считается доброкачественной. Данная клас- сификация позволяет точно оценивать злокачественный потенциал этого подтипа опухолей, который имеет более благоприятный прогноз по сравнению с классическим мор- фологическим подтипом АКР [14].
| Определяющие критерии для включения опухоли в группу онкоцитарных | Преобладание клеток с эозинофильной гранулярной цитоплазмой: высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение; диффузный характер роста |
| «Большие критерии» | Митотическая активность более 5 митозов в 50 полях зрения; атипичные митозы; венозная инвазия |
| «Малые критерии» | Размер более 10 см и/или масса более 200 г; некроз; синусоидальная инвазия; капсульная инвазия |
Таблица 4. Система оценки злокачественного потенциала опухоли коры надпочечника у детей Weineke
Масса опухоли более 400 г
Размер опухоли более 10,5 см
Инвазия в нижнюю полую вену
Инвазия капсулы
Инвазия в окружающие сосуды
Распространение на окружающие мягкие ткани или прилега- ющие органы
Участки некроза опухоли
Более 15 митозов в 20 полях зрения при большом увеличении Патологические митозы
В дополнение к диагностическим алгоритмам при диф- ференциальной диагностике АКА и АКР можно использо- вать иммуногистохимический маркер Ki-67 (см. рис. 2, г): для АКА характерен индекс пролиферации менее 5%, для АКР - более 5% [3]. С целью подтверждения диагноза АКР также оценивают уровень экспрессии IGF-2 (инсулинопо- добный фактор роста-2): в ряде исследований показано, что гиперэкспрессия IGF-2 является отличительным при- знаком АКР [15].
В качестве дополнительного метода дифференциаль- ной диагностики предложено окрашивание ткани надпо- чечника на ретикулин, что позволяет визуализировать на- рушение нормального строения ретикулиновой сети при AKP (см. рис. 2, д, е). Ряд авторов включили данный метод в диагностический алгоритм наряду с оценкой некрозов, митотической активности и сосудистой инвазии.
Ретикулиновый алгоритм можно использовать при онкоцитарных и миксоидных подтипах адренокортикаль-
ных опухолей, который наряду с нарушением организации ретикулиновых волокон включает следующие параметры: инвазию в капсулу, участки некроза опухоли, количество митозов более 5 на 50 полей зрения при большом увеличе- нии [2, 3, 16].
Классифицировать адренокортикальные опухоли, воз- никающие в детском возрасте, крайне проблематично, ча- сто происходит гипердиагностика карцином. Использова- ние Weiss-шкалы нецелесообразно. В связи с этим предло- жена специализированная система, разработанная Weineke и соавт. (табл. 4) и рекомендованная к применению исклю- чительно у детей [3].
При наличии 2 критериев и менее подтверждается до- брокачественная природа адренокортикальной опухоли; 3 критериев - опухоль с промежуточной степенью злока- чественности; 4 критериев и более - АКР.
Заключение
В последние годы гетерогенность признана отличи- тельной особенностью AKP, в частности описаны различ- ные варианты АКР. Их выделение основано не только на морфологической картине, но и на специфических биоло- гических свойствах и клиническом течении (как минимум в случае онкоцитарного варианта) этого заболевания.
Тем не менее на сегодняшний день многие вопросы дифференциальной диагностики, прогнозирования тече- ния и динамического наблюдения остаются не решенны- ми окончательно. Вероятно, интеграция морфологической картины, пролиферативного потенциала, иммунофеноти- па, степени злокачественности и молекулярно-генетиче- ских характеристик позволит создать новые системы клас- сификации АКР.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Мельниченко Г.А., Стилиди И.С., Алексеев Б.Я., Горбуно- ва В.А., Бельцевич Д.Г., Райхман А.О., Кузнецов Н.С., Жу- ков Н.В., Бохян В.Ю. Федеральные клинические рекоменда- ции по диагностике и лечению адренокортикального рака. Проблемы эндокринологии. 2014;60(2):51-67.
Mel’nichenko GA, Stilidi IS, Alekseev BYa, Gorbunova VA, Bel’tsevich DG, Raikhman AO, Kuznetsov NS, Zhukov NV, Bokhyan VYu. Federal clinical practice guidelines on the diagnos- tics and treatment of adrenocortical cancer. Problemy endokrinolo- gii. 2014;60(2):51-67. (In Russ.). https://doi.org/10.14341/probl201460251-67
2. Duregon E, Volante M, Rapa I, Vatrano S, Papotti M. Dissecting morphological and molecular heterogeneity in adrenocortical car- cinoma. Turk Patoloji Derg. 2015;31(Suppl.1):98-104. https://doi.org/10.5146/tjpath.2015.01317
3. Lloyd RV, Osamura RY, Klöppel G, Rosai J, eds. WHO classifica- tion of tumours of endocrine organs. 4th ed. Lyon: IARC, 2017.
4. Fassnacht M, Allolio B. Clinical management of adrenocortical carcinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(2):273- 289. https://doi.org/10.1016/j.beem.2008.10.008
5. Allolio B, Fassnacht M. Adrenocortical carcinoma: clinical update. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(6):2027-2037. https://doi.org/10.1210/jc.2005-2639
6. Nieman LK. Approach to the patient with an adrenal incidentalo- ma. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(9):4106-4113. https://doi.org/10.1210/jc.2010-0457
7. Petersenn S, Richter PA, Broemel T, Ritter CO, Deutschbein T, Beil FU, Allolio B, Fassnacht M; German ACC Study Group. Computed tomography criteria for discrimination of adrenal ade- nomas and adrenocortical carcinomas: analysis of the German ACC registry. Eur J Endocrinol. 2015; 172(4):415-422. https://doi.org/10.1530/EJE-14-0916
8. Ilias I, Sahdev A, Reznek RH, Grossman AB, Pacak K. The opti- mal imaging of adrenal tumours: a comparison of different meth- ods. Endocr Relat Cancer. 2007;14(3):587-599. https://doi.org/10.1677/ERC-07-0045
9. Boland GWL, Dwamena BA, Sangwaiya MJ, Goehler AG, Blake MA, Hahn PF, Scott JA, Kalra MK. Characterization of ad- renal masses by using FDG PET: a systematic review and meta- analysis of diagnostic test performance. Radiology. 2011;259(1):117- 126.
https://doi.org/10.1148/radiol.11100569
10. Fassnacht M, Johanssen S, Quinkler M, Bucsky P, Willenberg HS, Beuschlein F, Terzolo M, Mueller HH, Hahner S, Allolio B, Ger- man Adrenocortical Carcinoma Registry Group, European Net- work for the Study of Adrenal Tumors. Limited prognostic value of the 2004 International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical carcinoma: proposal for a Revised TNM Clas- sification. Cancer. 2009; 115(2):243-250. https://doi.org/10.1002/cncr.24030
11. Geller JL, Azer PC, Weiss LM, Mertens RB. Pigmented adreno- cortical carcinoma: case report and review. Endocr Pathol. 2006; 17(3):297-304.
https://doi.org/10.1385/EP:17:3:297
12. Papotti M, Volante M, Duregon E, Delsedime L, Terzolo M, Ber- ruti A, Rosai J. Adrenocortical tumors with myxoid features: a dis- tinct morphologic and phenotypical variant exhibiting malignant behavior. Am J Surg Pathol. 2010;34(7):973-983. https://doi.org/10.1097/PAS.0b013e3181e2b726
13. Селиванова Л.С., Абдулхабирова Ф.М., Воронкова И.А., Кузнецов Н.С., Трошина Е.А., Райхман А.О., Бирг Т.М., Тертычный А.С. Онкоцитарная адренокортикальная опухоль надпочечника. Архив патологии. 2015;77(1):55-59.
Selivanova LS, Abdulkhabirova FM, Voronkova IA, Kuznetsov NS, Troshina EA, Raikhman AO, Birg TM, Tertychnyi AS. Adreno- cortical oncocytoma. Arkhiv patologii. 2015;77(1):55-59. (In Russ.).
14. Wong DD, Spagnolo DV, Bisceglia M, Havlat M, McCallum D, Platten MA. Oncocytic adrenocortical neoplasms-a clinicopatho- logic study of 13 new cases emphasizing the importance of their recognition. Hum Pathol. 2011;42(4):489-499. https://doi.org/101016/j.humpath.2010.08.010
15. Soon PS, Gill AJ, Benn DE, Clarkson A, Robinson BG, McDo- nald KL, Sidhu SB. Microarray gene expression and immunohis- tochemistry analyses of adrenocortical tumors identify IGF2 and Ki-67 as useful in differentiating carcinomas from adenomas. En- docr Relat Cancer. 2009;16(2):573-583. https://doi.org/10.1677/ERC-08-0237
16. Duregon E, Fassina A, Volante M, Nesi G, Santi R, Gatti G, Cap- pellesso R, Dalino Ciaramella P, Ventura L, Gambacorta M, Dei Tos AP, Loli P, Mannelli M, Mantero F, Berruti A, Terzolo M, Pa- potti M. The reticulin algorithm for adrenocortical tumor diagno- sis: A multicentric validation study on 245 unpublished cases. Am J Surg Pathol. 2013;37(9):1433-1440. https://doi.org/10.1097/PAS.0b013e31828d387b
Поступила 12.07.18 Received 12.07.18