2022, т. 84, №5, с. 20-27 https://doi.org/10.17116/patol20228405120
Мультифакторная оценка прогностических особенностей адренокортикального рака
© Э.Э. ПОРУБАЕВА1, Н.В. ПАЧУАШВИЛИ1, Л.С. УРУСОВА2
1ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия;
2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
Цель исследования. Определить предикторы агрессивного течения адренокортикального рака (AKP). AKP - редкое зло- качественное новообразование коры надпочечников, прогноз которого вариабелен. В настоящее время прогнозирование течения заболевания и клинического исхода у пациентов представляет значительные трудности, так как многие вопросы лечения AKP не изучены или требуют уточнения. В частности, не полностью определено прогностическое значение мар- керов, которые применяются в клинической практике.
Материал и методы. Выполнены гистологическое и иммуногистохимическое исследования операционного материала новообразований надпочечников. В исследование были включены 73 пациента с гистологически подтвержденным диа- гнозом АКР: 51 (69,9%) женщина и 22 (30,1%) мужчины в возрасте от 17 до 82 лет. Для анализа выживаемости использо- валась регрессионная модель Кокса. Статистически значимые факторы (p<0,05) в соответствии с результатами независи- мого регрессионного анализа были включены в анализ методом Каплана-Мейера с последующим попарным сравнением с помощью log-rank-теста.
Результаты. С повышенным риском рецидива ассоциируются наличие патологических митозов, избыточная секреция аль- достерона, смерти - IV стадия по классификации Европейской рабочей группы по изучению опухолей надпочечников (ENSAT), рецидива и смерти - значение митотической активности >20, индекс Кі-67 >12, классический вариант. Неза- висимыми предикторами безрецидивной выживаемости являлись митотическая активность и гормональная активность, общей выживаемости - митотическая активность и стадия по классификации ENSAT.
Заключение. В настоящей работе выявлены потенциальные предикторы течения АКР, которые доступны для примене- ния в рутинной практике. На основании совокупности клинических, морфологических, иммуногистохимических данных, используемых при диагностике АКР, может быть получено представление о выживаемости пациента.
Ключевые слова: адренокортикальный рак, выживаемость, предикторы выживаемости, прогностические маркеры.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Порубаева Э.Э. - https://orcid.org/0000-0002-2611-9320
Пачуашвили Н.В. - https://orcid.org/0000-0002-8136-0117
Урусова Л.С. - https://orcid.org/0000-0001-6891-0009
Автор, ответственный за переписку: Урусова Л.С. - e-mail: liselivanova89@yandex.ru
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Порубаева Э.Э., Пачуашвили Н.В., Урусова Л.С. Мультифакторная оценка прогностических особенностей адренокортикального paka. Apxue namonozuu. 2022;84(5):20-27. https://doi.org/10.17116/patol20228405120
Multifactorial assessment of prognostic features of adrenocortical cancer
E.E. PORUBAYEVA1, N.V. PACHUASHVILI1, L.S. URUSOVA2
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia;
2National Medical Research Center of Endocrinology, Moscow, Russia
ABSTRACT
Objective. To determine the predictors of the aggressive course of adrenocortical cancer (ACC). ACC is a rare malignant neoplasm of the adrenal cortex with a variable prognosis. At present, predicting the course of the disease and clinical outcome in patients presents significant difficulties, since many aspects of the treatment of ACC have not been studied or require clarification. In par- ticular, the prognostic value of markers that are used in clinical practice has not been fully determined.
Material and methods. Histological and immunohistochemical studies of the surgical material of adrenal neoplasms were per- formed. The study included 73 patients with a histologically confirmed diagnosis of ACC: 51 (69.9%) women and 22 (30.1%) men aged 17 to 82 years. Cox regression model was used for survival analysis. Statistically significant factors (p<0.05) according to the results of independent regression analysis were included in the Kaplan-Meier analysis followed by pairwise comparison using the log-rank test.
Results. An increased risk of recurrence is associated with the presence of pathological mitoses and excessive secretion of aldo- sterone, death - with stage IV according to the classification of the European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENSAT), relapse and death - the value of mitotic activity more than 20, the Ki-67 index more than 12, the classic variant. Mitotic activity
and hormonal activity were independent predictors of recurrence-free survival, mitotic activity and ENSAT stage were indepen- dent predictors of overall survival.
Conclusions. In the present work, potential predictors of the course of ACC are identified, which are available for use in routine practice. Based on the totality of clinical, morphological, immunohistochemical data used in the diagnosis of ACC, a conception of the patient’s survival can be obtained.
Keywords: adrenocortical carcinoma, survival, predictors of survival, prognostic markers.
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Porubayeva E.E. - https://orcid.org/0000-0002-2611-9320
Pachuashvili N.V. - https://orcid.org/0000-0002-8136-0117
Urusova L.S. - https://orcid.org/0000-0001-6891-0009
Corresponding author: Urusova L.S. - e-mail: liselivanova89@yandex.ru
TO CITE THIS ARTICLE:
Porubayeva EE, Pachuashvili NV, Urusova LS. Multifactorial assessment of prognostic features of adrenocortical cancer. Archive of Pathology = Arkhiv patologii. 2022;84(5):20-27. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/patol20228405120
Адренокортикальный рак (АКР) - злокачественное новообразование коры надпочечников, которое отно- сится к орфанным заболеваниям с распространенностью 1 случай на 1 000 000 населения в год [1]. В большинстве случаев 5-летняя выживаемость составляет ниже 40% [2]. Вместе с тем известно много случаев благоприятного те- чения этого крайне агрессивного заболевания с поздним метастазированием и более длительной продолжительно- стью жизни. Появляется все больше доказательств того, что вариабельность прогноза при данном заболевании обусловлена его выраженной морфологической, проли- феративной и молекулярной гетерогенностью. Так, толь- ко в 2017 г. были выделены 4 морфологических подтипа: классический, онкоцитарный, миксоидный и саркома- тоидный [3], которые отличаются клиническим течени- ем и исходом. Таким образом, на основании результатов исследований последнего десятилетия АКР рассматри- вается как гетерогенная группа заболеваний с различны- ми демографическими характеристиками, клинической манифестацией, патоморфологическими и геномными особенностями, биологическим поведением и прогно- зом для пациента. В связи с этим важнейшей задачей при диагностике AKР является не только дифференци- альная диагностика между доброкачественным и злока- чественным новообразованием коры надпочечников, но и прогностическая стратификация. Предсказание те- чения и исхода крайне необходимо для выбора тактики ведения пациентов с АКР, но в настоящее время затруд- нено в клинической практике в связи с тем, что на мно- гие вопросы нет окончательного ответа и единого мне- ния. В частности, появляются данные о различии выжи- ваемости в зависимости от морфологическоих вариантов, при этом их прогностическое значение также не полно- стью изучено. Ряд новых иммуногистохимических и мо- лекулярных маркеров, обладающих прогностическим потенциалом, находится на стадии экспериментальных исследований или не валидирован на больших выбор- ках [4], вместе с тем нет систематизированных данных относительно маркеров, используемых в рутинной кли- нической практике.
Цель исследования - определить клинико-патологи- ческие параметры, ассоциированные с общей и безреци- дивной выживаемостью (ОВ и БРВ соответственно) в груп- пе взрослых пациентов с АКР.
Материал и методы
Дизайн исследования и изучаемая популяция
Выполнены гистологическое и иммуногистохимиче- ское исследования операционного материала пациентов с новообразованиями надпочечников, получивших лече- ние в НМИЦ эндокринологии Минздрава России, а также консультативного материала из других лечебных учрежден ний. Часть оперативных вмешательств была произведена в НМИЦ эндокринологии Минздрава России, их выполня- ли следующие хирурги: И.В. Ким, Д.Г.Бельцевич, В.Э. Ва- нушко, Н.С. Кузнецов, С.Н. Кузнецов. Создание референс- центра патоморфологических, иммуногистохимических и лучевых методов исследования на базе НМИЦ эндокри- нологии Минздрава России в 2019 г. позволило создать ре- гистр пациентов с этим крайне редким заболеванием и со- брать уникальную коллекцию клинических и патоморфоло- гических данных пациентов не только Москвы, но и других регионов России.
В исследование были включены 73 пациента с гистоло- гически подтвержденным диагнозом АКР: 51 (69,9%) жен- щина и 22 (30,1%) мужчины в возрасте от 17 до 82 лет (ме- диана 43 (31,5; 57), 52 (37; 58) и 58 (45,5; 64) лет для класси- ческого, онкоцитарного и миксоидного морфологических вариантов AKP соответственно), которым была произве- дена адреналэктомия в 2005-2020 гг. Пациенты с диагно- зами «опухоль с неопределенным злокачественным потен- циалом» и «онкоцитарная опухоль с неопределенным зло- качественным потенциалом», а также пациенты детского возраста в исследование не включались. Проведен анализ клинических данных, включающих результаты гормональ- ного и инструментального обследования, на основании ко- торого определены статус заболевания, БРВ и ОВ.
Морфологическое исследование
Из гистологического материала АКР, полученного в ходе хирургического лечения пациентов непосредствен- но в НМИЦ эндокринологии Минздрава России, а также из готовых гистологических блоков по стандартной мето- дике, были получены препараты, окрашенные гематокси- лином и эозином. При гистологическом исследовании опу- холи верифицировали в соответствии с Международной ги- стологической классификацией опухолей надпочечника (ВОЗ, 2017). В опухолях оценивали паттерн роста, клеточ-
| Стадия ENSAT | Определение |
|---|---|
| I | T1, N0, M0 |
| II | T2, N0, M0 |
| III | TI-T2, N1, MO T3-T4,NO-N1, MO |
| IV | TI-T4,NO-N1, M1 |
Примечание. Стадия I - опухоль диаметром до 5 см в пределах над- почечника; стадия II - опухоль диаметром >5 см в пределах над- почечника; стадия III - вовлечение прилежащих тканей, нали- чие метастазов в регионарных лимфатических узлах или вовлече- ние регионарных вен; стадия IV - наличие отдаленных метастазов.
ный и ядерный полиморфизм, количество митозов в 10 по- лях зрения при увеличении микроскопа в 400 раз, наличие некрозов. Тщательно исследовали капсульную, сосудистую опухолевую инвазию, поражение периадреналовой жиро- вой клетчатки. Для определения злокачественного потен- циала опухоли использовали шкалу Weiss, а в случае он- коцитарных новообразований надпочечника, характери- зующихся зернистой и ярко эозинофильной цитоплазмой клеток, высоким ядерным полиморфизмом и диффузным характером роста, применяли модифицированную шкалу Lin-Weiss-Bisceglia. На основании результатов гистоло- гического исследования осуществляли стадирование по си- стеме ENSAT (табл. 1).
Иммуногистохимические методы
Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование осу- ществлялось на полностью автоматизированном имму- ногистостейнере Leica Bond III по стандартным протоко- лам, рекомендованным фирмой-производителем, для это- го были использованы моноклональные антитела к Кі-67, фосфогистону НЗ (РННЗ). Все гистологические препараты отсканированы при помощи системы Aperio производства «Leica Biosystems» для обеспечения объективного подсче- та и анализа полученных результатов. Подсчет пролифе- ративной активности опухолевых клеток (Ki-67) осущест- влялся визуальным методом в 10 полях зрения при увеличе- нии 400 и определялся как процент окрашенных клеточных ядер в участках опухоли с наибольшей активностью (горя- чие точки). Подсчет фигур митоза проводился также визу- альным методом в 10 полях зрения при увеличении 400, на- личии позитивного окрашивания и характерных морфоло- гических признаков.
Статистический анализ
Проанализирована связь выживаемости со следую- щими факторами: морфологическим вариантом, разме- ром образования, гормональной активностью, стадией по классификации ENSAT, индексом Ki-67, митотической активностью, параметрами шкалы Weiss. Для анализа вы- живаемости использовалась регрессионная модель Кокса. Выполнены независимый и мультивариантный регресси- онный анализ, который проводился методом отношения правдоподобия. Статистически значимые факторы в соот- ветствии с результатами независимого регрессионного ана- лиза были включены в анализ методом Каплана-Мейера
с последующим попарным сравнением методом log-rank- теста. Различия признаны статистически достоверными при p<0,05. Разделение на подгруппы при апостериорном сравнительном анализе исчисляемых переменных прово- дилось по принципу равномерного распределения числа пациентов по подгруппам. Для непосредственных стати- стических расчетов использовалось программное обеспе- чение IBM SPSS Statistics версия 26.0.
Результаты
Клинические и морфологические характеристики пациентов с АКР
Характеристики пациентов с АКР, полученные в ре- зультате сбора и анализа клинико-анамнестических, лабо- раторных и инструментальных данных, гистологического и иммуногистохимического исследований операционно- го и консультативного материала, представлены в табл. 2.
Классический вариант был диагностирован у 49 (67,1%) пациентов, онкоцитарный - у 15 (20,5%), миксоидный - у 9 (12,3%); саркоматоидный вариант в данном исследо- вании выявлен не был. Характеристика морфологических вариантов AKР в зависимости от параметров шкалы Weiss представлена на рис. 1.
При независимом регрессионном анализе факторами, статистически достоверно влияющими на БРВ, были мор- фологический вариант, индекс Кі-67, митотическая актив- ность, наличие атипических митозов и гормональная ак- тивность (рис. 2).
Классический вариант ассоциировался с увеличением шанса рецидива (ОШ, 3,2; р=0,02) по сравнению с онко- цитарным вариантом. Миксоидный вариант также увели- чивал шанс рецидива, но не достигал уровня статистиче- ской значимости (ОШ, 2,7; р=0,12). Пятилетняя БРВ со- ставила 29,9, 33,3, 66,8% для классического, миксоидного и онкоцитарного вариантов соответственно. Каждое уве- личение индекса Кі-67 на 1% соответствовало повышению шанса рецидива на 3,2% (ОШ, 1,032; p=0,005), а увеличе- ние значения митотической активности на 1 - в 1,060 раза (p<0,001). Обнаружена корреляция одного из параметров шкалы Weiss (наличие патологических митозов) с худшей БРВ (ОШ, 4,156; р=0,05), остальные параметры не оказыва- ли статистически достоверного влияния на выживаемость. Избыточная секреция альдостерона повышала шанс реци- дива (ОШ, 27,4; р=0,007). Пятилетняя БРВ составила 62,2, 40,3, 32,8, 0% для I, II, III и IV стадий соответственно. По- сле включения факторов в модель множественной регрес- сии статистическую значимость сохраняли гормональная и митотическая активность.
В соответствии с результатами сравнительного ана- лиза у подгрупп со значениями митотической активно- сти до 10 и от 10 до 20 наблюдалась лучшая медиана БРВ, чем у подгруппы, где активность была >20 (65, 32 и 6 мес со- ответственно; p<0,001). БРВ была статистически досто- верно благоприятнее у подгруппы с индексом Кі-67 <12, чем у подгрупп со значениями этого параметра 12- 25 (р=0,015) и >25 (р=0,013; 89, 11 и 6 мес соответствен- но). Онкоцитарный вариант ассоциировался с лучшей БРВ по сравнению с классическим (р=0,012; медиана БРВ не до- стигала и 8 мес), а наличие патологических митозов - с худшей БРВ (р=0,031; не достигалась в случае отсутствия, составляла 23 мес при их наличии). Избыточная секреция альдостерона согласовывалась с худшей БРВ по сравне- нию с отсутствием гормональной активности или секре-
| Клиническая характеристика | Показатель |
|---|---|
| Возраст (медиана (мин-макс), годы | 50 (17-82) |
| Размер образования (медиана (мин-макс), см | 8,85 (3,5-25) |
| Стадия, абс. (%): | |
| I | 9 (12,3) |
| II | 32 (43,8) |
| III | 26 (35,6) |
| IV | 6 (8,2) |
| Функциональная активность, абс. (%): | |
| гиперкортицизм | 21 (28,8) |
| гиперандрогения | 1 (1,4) |
| гиперальдостеронизм | 1 (1,4) |
| смешанная | 3 (4,1) |
| Период наблюдения (медиана (мин-макс), мес | 34 (4-205) |
| Гистопатологическая характеристика | |
| Баллы по шкале Weiss (медиана (мин-макс) | 6 (4-9) |
| Параметры шкалы Weiss, абс. (%): | |
| инвазия в вены | 13 (17,8) |
| инвазия в синусоиды | 30 (41,1) |
| инвазия в капсулу | 43 (58,9) |
| патологические митозы | 63 (86,3) |
| участки некроза | 58 (79,5) |
| высокий ядерный индекс | 43 (58,9) |
| <25% клеток со светлой цитоплазмой | 67 (91,8) |
| диффузный рост | 56 (76,7) |
| >5 митозов на 50 полей зрения при большом увеличении | 3 (4,1) |
| Иммуногистохимические характеристики | |
| Индекс Кі-67% (медиана (мин-макс) | 17 (0-60) |
| РННЗ (медиана (мин-макс) | 14 (1-37) |
цией других гормонов (р=0,002). Медианы выживаемости составили 1, 23, 38, 65, 32 для гиперальдостеронизма, ги- перандрогении, гиперкортицизма, смешанной гормональ- ной активности и ее отсутствия соответственно.
Общая выживаемость
При независимом регрессионном анализе перемен- ными, ассоциирующимися с ОВ, являлись стадия по клас- сификации ENSAT, морфологический вариант, индекс Ki-67 и митотическая активность (рис. 3).
Для II и III стадий по классификации ENSAT выявле- но снижение риска смерти на 87,2% (ОШ, 0,128; p=0,001) и 74,7% (ОШ, 0,253; р=0,018) по сравнению со стадией IV. Для стадии І также можно утверждать о снижении шанса смерти, но значение коэффициента ехрВ не может быть корректно рассчитано ввиду отсутствия событий в под- группе ENSAT I. Пятилетняя ОВ составила 100, 80,4, 63,6, 0% для I, II, III и IV стадий соответственно. Как классиче- ский, так и миксоидный варианты ассоциировались с более высоким риском смерти (p<0,001) по сравнению с онкоци- тарным вариантом. Значение ехрВ не может быть коррек- тно рассчитано вследствие отсутствия событий в под- группе онкоцитарного АКР. Пятилетняя ОВ - 55,9, 75,0, 100% для классического, миксоидного и онкоцитарного вариантов соответственно. Каждое увеличение индекса Ki-67 на 1% согласовывалось с повышением риска смерти
на 5,8% (ОШ, 1,058; p<0,001), а каждое увеличение значе- ния митотической активности на 1 - в 1,076 раза (p<0,001). По результатам многофакторного регрессионного анали- за независимыми предикторами ОВ были митотическая активность и стадия по ENSAT. Стадии ENSAT I-III ас- социировались с меньшим шансом смерти по сравнению со стадией IV, но статистически значимые различия были выявлены только со стадией II (р=0,033).
Обнаружена корреляция стадии IV классификации ENSAT с худшей ОВ по сравнению с остальными стадиями (p=0,002, p<0,001, р=0,011 для I, II, III стадий соответствен- но). Подгруппы со значениями митотической активности до 10 и от 10 до 20 согласовывались с лучшей ОВ по сравне- нию с подгруппой, где активность была >20 (p<0,001; меди- ана ОВ не достигалась для первых двух групп и составляла 10 мес в последнем случае). ОВ подгруппы со значениями индекса Кі-67 <12 была статистически достоверно благо- приятнее, чем подгрупп со значениями 12-25 (р=0,029) и >25 (р=0,002; медиана ОВ не достигалась для первых двух групп и составляла 56 мес в последнем случае). Онкоци- тарный вариант ассоциировался с лучшей ОВ по сравне- нию с классическим (р=0,005). Медианы выживаемости не рассчитаны для факторов «стадия по классификации ENSAT» и «морфологический вариант», так как в под- группах «ENSAT I» и «онкоцитарный вариант» не было событий.
Диффузная архитектура > 1/3 опухоли,
100
Chi-square p<0,0001
100
Chi-square p=0,064
% случаев +95% ДИ
Ядерная атипия по шкале Fuhman 3-4, % случаев +95% ДИ
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
Классический
Онкоцитарный
Миксоидный
Классический
Онкоцитарный
Миксоидный
a/a
6/b
100
Chi-square p<0,0001
100
Chi-square p=0,0073
Митотическая активность >5/50 ПЗ (объектив 40Х), % случаев +95% ДИ
80
Наличие некрозов, % случаев +95% ДИ
80
60
60
40
40
20
20
0
Онкоцитарный
Миксоидный
0
Классический
Классический
в/с
Онкоцитарный г/d
Миксоидный
100
Chi-square p=0,08
100
Chi-square p=0,03
Инвазия вен, % случаев +95% ДИ
80
Инвазия синусоидов, % случаев +95% ДИ
80
60
60
40
40
20
20
0
0
Классический
Онкоцитарный
Миксоидный
Классический
Онкоцитарный
Миксоидный
д/е
e/f
Обсуждение
Несмотря на ограниченную распространенность АКР, изучение диагностических и прогностических особенно- стей данного заболевания по-прежнему занимает особое место в онкологии, эндокринологии и патоморфологии. АКР является не только наиболее часто встречающейся первичной злокачественной опухолью надпочечника [5], но и вторым по частоте после анапластической карциномы щитовидной железы злокачественным новообразованием эндокринных органов, при котором регистрируется наи- большая летальность [6]. Даже в случае высокоагрессив- ного биологического и клинического поведения этой зло- качественной опухоли, в некоторых случаях заболевание ассоциируется с длительной БРВ и ОВ. В связи с этим за- дача патоморфолога состоит не только в том, чтобы устано- вить адренокортикальное происхождение и злокачествен- ную природу новообразования надпочечника, но и в том, чтобы охарактеризовать предполагаемую выживаемость
пациента. Достоверная прогностическая стратификация при любом онкологическом заболевании имеет крайне важное значение для принятия решения о назначении адъ- ювантной терапии, определения особенностей последую- щего наблюдения пациента, а также для того, чтобы ин- формировать пациентов касательно режима лечения, бли- жайших и отдаленных исходов. В случае АКР в ряде работ были идентифицированы клинико-патологические фак- торы, ассоциированные с повышенным риском рециди- ва и смерти, однако иногда данные противоречивы и не- систематизированы, отсутствует консенсус в том, какие именно параметры являются ключевыми, не существует единой повсеместно принятой прогностической системы, еще не определен оптимальный метод для стратификации. Усовершенствование геномных технологий привело к по- явлению новых молекулярных классификаций АКР и вы- делению подгрупп с различными показателями выжива- емости [7-10]. Однако анализ транскриптома и другие
БРВ
Инвазия в вены
Инвазия в синусоиды
Инвазия в капсулу
Патологические митозы
Участки некроза
Высокий ядерный индекс
Менее 25% клеток со светлой цитоплазмой
Диффузный рост
Более 5 митозов на 50 полей при большом увеличении
Миксоидный вариант
Классический вариант
Индекс Кі-67
Митотическая активность
III стадия ENSAT
II стадия ENSAT
І стадия ENSAT
Размер образования
Смешанная ГА
Гиперкортизм
Гиперандрогения
Гиперальдостеронизм
0,01
0,1
1
10
100
1000
ОВ
Инвазия в вены
Инвазия в синусоиды
Инвазия в капсулу
Патологические митозы
Участки некроза
Высокий ядерный индекс
Менее 25% клеток со светлой цитоплазмой
Диффузный рост
Более 5 митозов на 50 полей при большом увеличении
Миксоидный вариант Классический вариант
.
Индекс Ki-67
Митотическая активность
III стадия ENSAT
ІІ стадия ENSAT
І стадия ENSAT •
Размер образования
Смешанная ГА
Гиперкортизм
Гиперандрогения
Гиперальдостеронизм
0,001
0,01
0,1
1
10
100
1000
молекулярные инструменты все еще не являются широко- доступными, что свидетельствует о важности и необходи- мости использования рутинных маркеров для прогностиче- ской стратификации. В настоящем исследовании оценива- лась прогностическая значимость иммуногистохимических маркеров, повсеместно использующихся в клинической практике, - Кі-67 и РННЗ. В соответствии с нашими дан- ными, оба фактора оказывали статистически достоверное влияние как на ОВ, так и на БРВ, но после включения фак- торов в модель множественной регрессии прогностической ценностью среди маркеров пролиферативной активности обладал только РННЗ. Митотическая активность является фундаментальным критерием при диагностике адренокор- тикальной карциномы вне зависимости от используемого
диагностического алгоритма, корректная оценка которо- го особенно важна в случае пограничной степени злокаче- ственности. При этом техническая вариабельность и разли- чия, возникающие при диагностике разными специалиста- ми, в значительной мере влияют на точность оценивания. Повысить точность можно при помощи специфического окрашивания антителами к РННЗ, мишенью которого яв- ляется белок корового гистона НЗ в позиции 10 серина (рис. 4). Этот белок максимально визуализируется в процессе конденсации хромосом в раннюю профазу и незначитель- но - в другие фазы митотического цикла, а также в апоп- тоз. Окрашивание на РННЗ являлось надежным и простым методом подсчета митотического индекса в других зло- качественных новообразованиях как с диагностической,
так и с прогностической целью [11]. Результаты нашей ра- боты представляют интерес, так как в нескольких иссле- дованиях было показано, что индекс Кі-67 имеет большее прогностическое значение при АКР, чем количество ми- тозов. При этом подгруппы со значениями митотической активности до 10 и от 10 до 20 были статистически досто- верно благоприятнее по БРВ и ОВ, чем подгруппа при зна- чении >20, что соответствует данным предыдущих иссле- дований, на основании которых пороговое число для раз- деления AKP на low-grade и high-grade составило 20. Также интересно, что была обнаружена корреляция наличия ати- пических митозов с худшей БРВ, так как ранее среди всех параметров шкалы Weiss единственным критерием, ассо- циированным с прогнозом пациента, являлся митотиче- ский индекс [2].
Гистологические варианты АКР характеризуются вы- раженной морфологической гетерогенностью, а также отличаются определенными профилями иммуногисто- химической экспрессии [12]. Их дальнейшее исследова- ние имеет особое значение в контексте не только диагно- стического, но и прогностического применения. По дан- ным литературы [13], медиана выживаемости составляла 17-35 мес для классического, 60 мес для онкоцитарного, 29 мес для миксоидного и 7 мес для саркоматоидного вари- антов. Пятилетняя выживаемость варьировала для класси- ческого варианта от 40 до 70%, по данным работы J. Kanitra и соавт. [14], она составляла 47% для онкоцитарного вари- анта. Наиболее длительная выживаемость, зарегистриро- ванная у пациентов с миксоидным вариантом, составила 69 мес [13]. Результаты нашего исследования подтверждают имеющиеся данные, что онкоцитарный вариант ассоцииру- ется с лучшей ОВ по сравнению с классическим и миксоид- ным вариантами. Однако в случае БРВ различия миксоид- ного и онкоцитарного вариантов не достигали статистиче- ской значимости. Возможно, количество случаев в группе миксоидного варианта (n=8) затрудняет поиск статисти- чески значимых различий. Существуют данные, что про- гноз для пациентов с миксоидным вариантом немного ху- же, чем с классическим [13]. При сравнительном анализе статистически достоверные различия также обнаружены только между онкоцитарным и классическим вариантами.
Среди клинических факторов статистически значи- мое влияние на ОВ оказывала только стадия в соответствии с классификацией ENSAT, вместе с митотической активно-
стью являясь независимым предиктором ОВ. В случае БРВ различия не достигали статистической значимости. Следу- ет принять во внимание, что в подгруппе ENSAT IV в слу- чае анализа ОВ было всего 6 пациентов, а в случае БРВ - 3, что затрудняет поиск статистически значимых различий. Также была обнаружена корреляция между избыточной секрецией альдостерона и увеличением риска рецидива, но следует учитывать, что в этой группе находился только 1 пациент. В настоящее время данные о взаимосвязи функ- циональной активности опухоли и прогноза противоречи- вы. Широко обсуждается влияние гиперсекреции кортизо- ла, которая являлась неблагоприятным фактором, ассоци- ировавшимся с повышенным риском рецидива и смерти в некоторых работах [2]. В то же время в ряде других иссле- дований, в том числе в нашем, прогностическая ценность гиперкортицизма не была подтверждена.
Важно принять во внимание, что выборочная совокуп- ность с учетом орфанного характера исследуемого заболе- вания и объем собранных нами клинико-патологических данных действительно велики, но в контексте регрессион- ного анализа этого недостаточно. При этом некоторые слу- чаи не были включены в многофакторную модель из-за от- сутствия сведений по каким-либо параметрам. Отсутствие данных обусловлено тем, что не все пациенты с самого начала наблюдались и проходили лечение в нашем уч- реждении. В связи с этим результаты мультифакторно- го регрессионного анализа на данном этапе не могут быть достаточно информативными, чтобы разрабатывать про- гностическую систему. Также следует учитывать, что в на- стоящей работе морфологический вариант рассматривается как самостоятельный прогностический фактор. Результа- ты исследования подтверждают важность определения ги- стологического подтипа на этапе диагностики АКР в связи с различными прогностическими особенностями. Числен- ность исследуемой когорты пациентов не позволила проа- нализировать параметры, характерные для каждого из че- тырех морфологических вариантов, которые потенциально могут быть идентифицированы как предикторы агрессив- ного течения заболевания. Еще более детальное исследо- вание прогностических особенностей морфологических вариантов, определение предикторов течения и исхода для каждого подтипа, а также разработка диагностическо- го алгоритма, который позволит усовершенствовать про- гностическую стратификацию на индивидуальном уровне, создать рекомендации по персонализированному ведению пациента с учетом клинических, морфологических и имму- ногистохимических характеристик заболевания, являются дальнейшими направлениями нашего исследования АКР.
Заключение
Таким образом, в настоящей работе выявлены по- тенциальные морфологические, иммуногистохимиче- ские и клинические предикторы течения АКР. Насколь- ко нам известно, это первое исследование, где выполнен комплексный анализ прогностической ценности важней- ших диагностических параметров АКР. В данной работе учитывается широкий спектр факторов, на основе кото- рых базируется диагностика АКР в клинической практи- ке. В результате на основании совокупности клинически значимых данных пациенты могут быть разделены на от- дельные прогностические группы в отношении возникно- вения рецидива и отдаленных исходов. Так, с повышенным риском рецидива ассоциируется наличие патологических
митозов, избыточная секреция альдостерона, смерти - IV стадия по ENSAT, рецидива и смерти - значения мито- тической активности >20, индекс Кі-67 >12, классический вариант. Независимыми предикторами БРВ являлись ми- тотическая активность и гормональная активность, ОВ - митотическая активность и стадия по ENSAT.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования - Л.С. Урусова
Сбор и обработка материала - Л.С. Урусова, Э.Э. По- рубаева, Н.В. Пачуашвили Статистическая обработка данных - Л.С. Урусова, Э.Э. Порубаева Написание текста - Л.С. Урусова, Э.Э. Порубаева Редактирование - Л.С. Урусова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.
ANTEPATYPA/REFERENCES
1. Sharma E, Dahal S, Sharma P, Bhandari A, Gupta V, Amgai B, Dahal S. The characteristics and trends in adrenocortical carci- noma: a United States Population Based Study. J Clin Med Res. 2018; 10(8):636-640. https://doi.org/10.14740/jocmr3503w
2. Jouinot A, Bertherat J. Management of endocrine disease: adreno- cortical carcinoma: differentiating the good from the poor progno- sis tumors. Eur J Endocrinol. 2018;178(5):215-230. https://doi.org/10.1530/EJE-18-0027
3. Lloyd RV, Osamura RY, Klöppel G, Rosai J. WHO Classification of Tumours. WHO classification of tumours of endocrine organs. 4th ed. Vol. 10. France, Lyon: IARC; 2017.
4. Mizdrak M, Tičinović Kurir T, Božić J. The role of biomarkers in adrenocortical carcinoma: a review of current evidence and future perspectives. Biomedicines. 2021;9(2):174. https://doi.org/10.3390/biomedicines9020174
5. Chandrasekar T, Goldberg H, Klaassen Z, Wallis CJD, Woon DTS, Herrera-Caceres JO, Kulkarni GS, Fleshner NE. The who, when, and why of primary adrenal malignancies: insights into the epide- miology of a rare clinical entity. Cancer. 2019; 125(7):1050-1059. https://doi.org/10.1002/cncr.31916
6. Fassnacht M, Assie G, Baudin E, Eisenhofer G, de la Fouchardi- er C, Haak HR, de Krijger R, Porpiglia F, Terzolo M, Berruti A, ESMO Guidelines Committee. Adrenocortical carcinomas and ma- lignant phaeochromocytomas: ESMO-EURACAN Clinical Prac- tice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(11):1476-1490. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.2099
7. de Reyniès A, Assié G, Rickman DS, Tissier F, Groussin L, René-Corail F, Dousset B, Bertagna X, Clauser E, Bertherat J. Gene expression profiling reveals a new classification of adreno- cortical tumors and identifies molecular predictors of malignancy and survival. J Clin Oncol. 2009;27(7):1108-1115. https://doi.org/10.1200/jco.2008.18.5678
8. Giordano TJ, Kuick R, Else T, Gauger PG, Vinco M, Bauersfeld J, Sanders D, Thomas DG, Doherty G, Hammer G. Molecular clas-
sification and prognostication of adrenocortical tumors by tran- scriptome profiling. Clin Cancer Res. 2009; 15(2):668-676. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-08-1067
9. Assié G, Letouzé E, Fassnacht M, Jouinot A, Luscap W, Barreau O, Omeiri H, Rodriguez S, Perlemoine K, René-Corail F, et al. Inte- grated genomic characterization of adrenocortical carcinoma. Nat Genet. 2014;46(6):607-612. https://doi.org/10.1038/ng.2953
10. Assié G, Jouinot A, Fassnacht M, Libé R, Garinet S, Jacob L, Hamzaoui N, Neou M, Sakat J, de La Villéon B, et al. Value of molecular classification for prognostic assessment of adrenocorti- cal carcinoma. JAMA Oncol. 2019;5(10): 1440-1447. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.1558
11. Duregon E, Molinaro L, Volante M, Ventura L, Righi L, Bol- la S, Terzolo M, Sapino A, Papotti MG. Comparative diagnostic and prognostic performances of the hematoxylin-eosin and phos- pho-histone H3 mitotic count and Ki-67 index in adrenocortical carcinoma. Mod Pathol. 2014;27(9):1246-1254. https://doi.org/10.1038/modpathol.2013.230
12. Ткачук А.В., Тертычный А.С., Бельцевич Д.Г., Рослякова А.А., Белоусов П.В., Селиванова Л.С. Адренокортикальный рак: морфологические варианты, иммуногистохимическая харак- теристика. Архив патологии. 2021;83(2): 10-18. Tkachuk AV, Tertychnyi AS, Beltsevich DG, Roslyakova AA, Be- lousov PV, Selivanova LS. Adrenocortical cancer: morphological variants, immunohistochemical characteristics. Archive of Pathol- ogy = Arkhiv patologii. 2021;83(2):10-18. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/patol20218302110
13. Lam AKY. Adrenocortical carcinoma: updates of clinical and patho- logical features after renewed World Health Organisation Classifi- cation and Pathology Staging. Biomedicines. 2021;9(2):175. https://doi.org/10.3390/biomedicines9020175
14. Kanitra JJ, Hardaway JC, Soleimani TJ, Koehler T, McLeod MK, Kavuturu S. Adrenocortical oncocytic neoplasm: a systematic re- view. Surgery. 2018;164(6):1351-1359. https://doi.org/10.1016/j.surg.2018.04.044
Поступила 04.03.2022 Received 04.03.2022 Принята в печать 22.06.2022 Accepted 22.06.2022