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Progrès en Urologie
ELSEVIER
1
AfU
=
RECOMMENDATIONS
French AFU Cancer Committee Guidelines Update 2022-2024: Adrenal tumor - Assessment of an adrenal incidetaloma and oncological management
Check for updates
Recommandations du Comité de cancérologie de l’Association Française d’Urologie - actualisation 2022-2024 : conduite à tenir face à un incidentalome surrénalien et prise en charge carcinologique
P.H. Savoie a,b,*, T. Mureza,c, P. Neuville a,d, A. Van Hove a,e, L. Rochera,f,g, A. Fléchon a,h, P. Camparoª,i, L. Ferrettia,j, N. Brangera,k, M. Rouprêta,l
a Comité de Cancérologie de l’Association française d’urologie, groupe organes génitaux externes, Maison de l’urologie, 11, rue Viète, 75017 Paris, France
b Service de chirurgie urologique, hôpital d’instruction des armées Sainte-Anne, 2, boulevard Sainte-Anne, BP 600, 83800 Toulon cedex 09, France
” Service d’urologie et de transplantation rénale, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5, France
d Service d’urologie, CHU de Lyon, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69310 Pierre-Bénite, France
e Hôpital européen, 6, rue Désirée-Clary, 13003 Marseille, France
f Service de radiologie, hôpital Antoine-Béclère, AP-HP, 157, rue de la Porte-de-Trivaux, 92140 Clamart, France
g Université Paris-Saclay, BIOMAPS, 63, avenue Gabriel-Péri, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France
h Centre Léon-Bérard, 28, rue Laennec, 69008 Lyon, France
i Institut de pathologie des Hauts-de-France, 51, rue Jeanne-d’Arc, 80000 Amiens, France
j MSP Bordeaux Bagatelle, 203, route de Toulouse, 33401 Talence, France
* Corresponding author at: Service de chirurgie urologique, hôpital d’Instruction des armées Sainte-Anne, BP 600, 83800 Toulon cedex 09, France.
k Institut Paoli-Calmettes, 232, boulevard Sainte-Marguerite, 13273 Marseille, France
’ Service d’urologie et transplantation rénale, hôpital européen Georges-Pompidou, AP-HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France
Received 22 July 2022; accepted 11 August 2022
KEYWORDS
Adrenal incidentaloma; Adrenocortical carcinoma; Malignant pheochromocytoma; Adrenal metastasis
Summary
Introduction. - The objective of this publication is to recall the initial work-up when faced with an adrenal incidentaloma and, if necessary, to establish the oncological management of an adrenal malignant tumor.
Material and methods. - The multidisciplinary working group updated French urological guide- lines about oncological assessment of the adrenal incidentaloma, established by the CCAFU in 2020, based on an exhaustive literature review carried out on PubMed.
Results. - Although the majority of the adrenal masses are benign and non-functional, it is important to investigate them, as a percentage of these can cause serious endocrine dis- eases or be cancers. Malignant adrenal tumors are mainly represented by adrenocortical carcinomas (ACC), malignant pheochromocytomas (MPC) and adrenal metastases (AM). The malignancy assessment of an adrenal incident includes a complete history, a physical examina- tion, a biochemical/hormonal assessment to look for subclinical hormonal secretion. Diagnostic hypotheses are sometimes available at this stage, but it is the morphological and functional imaging and the histological analysis, which will make it possible to close the malignancy assessment and make the oncological diagnosis.
Conclusions. - ACC and MPC are mainly sporadic but a hereditary origin is always possible. ACC is suspected preoperatively but the diagnosis of certainty is histological. The diagnosis of MPC is more delicate and is based on clinic, biology and imagery. The diagnosis of cer- tainty of AM requires a percutaneous biopsy. At the end, the files must be discussed within the COMETE - adrenal cancer network (Appendix 1).
@ 2022 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
MOTS CLÉS
Incidentalome surrénalien ; Carcinome corticosurrénalien ; Phéochromocytome malin ; Métastase surrénalienne
Résumé
Introduction. - L’objectif de cette publication est de rappeler la conduite à tenir initiale face à un incidentalome surrénaliens et le cas échéant établir la prise en charge carcinologique d’une tumeur maligne de la surrénale.
Matériel et méthodes. - Le groupe de travail multidisciplinaire a actualisé les recommanda- tions sur la prise en charge carcinologique d’un incidentalome surrénalien, établies par le CCAFU en 2020, en s’appuyant sur une revue exhaustive de la littérature effectuée sur PubMed.
Résultats. - Bien que la majorité des masses surrénaliennes soient bénignes et non fonction- nelles, il est important de les investiguer, du fait du potentiel endocrinien grave et de certains cancers. Les tumeurs malignes de la surrénale (TMS) sont essentiellement représentées par les carcinomes corticosurrénaliens (CCS), les phéochromocytomes malins (PCM) et les métastases surrénaliennes (MS). Le bilan de malignité d’un incidentalome surrénalien inclut une anamnèse complète, un examen physique, une évaluation biochimique/hormonale pour rechercher une sécrétion hormonale infraclinique. Des hypothèses diagnostiques sont parfois disponibles dès ce stade mais c’est l’imagerie morphologique et fonctionnelle et l’analyse histologique qui permettront de clore le bilan de malignité et de poser le diagnostic carcinologique.
Conclusions. - Les CCS et les PCM sont surtout sporadiques mais une origine héréditaire est toujours possible. Un CCS est suspecté en préopératoire mais le diagnostic de certitude est histologique. Le diagnostic de PCM est plus délicat et se base sur la clinique, la biologie et l’imagerie. Le diagnostic de certitude de MS passe par une biopsie percutanée. À l’issue, les dossiers doivent obligatoirement être discutés au sein du réseau COMETE - cancers de la surrénale (Annexe 1).
@ 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
English version
This article provides urologists with recommendations for an initial diagnostic work-up and the management (surveillance or surgery) of unilateral adrenal incidentaloma. Therapeutic management is also described for malignancy assessments that are suspect. This is based on the recommendations established by the CCAFU in 2020 [1] and on the scientific literature available on PubMed in 2022.
General
Definition
An adrenal incidentaloma (AI) is a supracentimetric adrenal mass detected by chance on radiological examination per- formed for another reason. Therefore, it is not discovered during neoplastic staging or exploration for hypertension.
The incidence varies from 3% to more than 10% in adults and increases with age [2,3].
In the vast majority of cases, it appears to be a non- secreting benign adenoma that should be monitored or even ignored if there is no symptomatology. Malignant adrenal tumours are rare. Therefore, if they are suspected, this jus- tifies multidisciplinary management involving the surgeon, endocrinologist, oncologist, nuclear medicine physician and radiologist, if possible, in an expert centre (in France the ENDOCAN-COMETE “Adrenal Cancers” network, accredited by the National Cancer Institute) and internationally (ENSAT in Europe) (Recommendation table* 1).
Epidemiology
The probability of malignancy in AI is low (< 5%) [1]. The main histological types and the relative impact according to several bibliographic sources are presented in Table 1. Malignant neoplasms of the adrenal gland are either pri- mary, which affect the cortex of the gland [adrenocortical carcinoma (ACC) or malignant adrenocortical carcinoma], or the medulla [malignant phaeochromocytoma (MPC)], or sec- ondary (bronchopulmonary cancer in particular, and more rarely, melanoma, breast, kidney, ovarian, colon, hepato- cellular cancer, etc.) Therefore, adrenal metastases (AM)
rarely involve adrenal incidentalomas (synchronous discov- eries during staging or metachronous during follow-up). Exceptional primary lymphomas, which are mostly bilateral, will not be treated here.
Diagnosis
The aim of an aetiological assessment of an AI is to deter- mine whether or not surgery is indicated.
Clinical assessment Interview and clinical examination of AI
The interview aims to identify:
· a personal history of neoplasia;
· familial or associated pathology that indicates a genetic predisposition syndrome for adrenal tumours;
· clinical signs suggestive of underlying neoplasia;
· signs of subclinical hormonal hypersecretion (hyperten- sion (HTN), diabetes, etc.) (Table 2) and possible signs of malignancy (palpable mass, rapid onset of symptoms such as low back pain, occult fever, anorexia, weight loss). If available, prior imaging is checked.
Clinical examination and interview according to the type of adrenal tumour
Adrenocortical carcinoma
ACCs are sometimes asymptomatic, but in most instances, they are secretory (50 to 60% of the cases) with hypersecre- tion of:
· cortisol, detectable through Cushing’s syndrome (~ 30%);
· androgens with symptoms of virilisation (acne, hirsutism or other signs of virilisation) in women (~ 20%). One third of virilising tumours are malignant;
· oestrogen with signs of feminisation (gynaecomastia) in men (~ 10%). Feminising tumours are almost always malignant [5];
· mixed secretion (~ 35%).
ACCs are almost always sporadic. However, certain con- genital and/or hereditary diseases may exceptionally be associated with them (MEN type 1, Lynch syndrome, Li- Fraumeni syndrome, Gardner syndrome), and questions should be routinely asked concerning such diseases.
Recommendation table 1
| Recommendations | Level | |
|---|---|---|
| AIs are frequent but rarely malignant. Only a minority of these lesions warrant excision. The work-up aims to detect hormonal secretion and/or a neoplastic cause. | Low | |
| Therefore, the first-line aetiological work-up for AI is based on the anamnesis, adrenal imaging and biochemical tests. | ||
| If there is a history of extra-adrenal cancer, AI is considered to be metastatic until proven otherwise. | Low | |
| The rarity of adrenal malignancies justifies treatment in an expert centre (and in collaboration with ENSAT) and inclusion as soon as possible in therapeutic trials. | Low | |
Abbreviations: ACC: Adrenocortical carcinoma; MPC: Malignant pheochromocytoma.
| Benign | Non-secreting adrenocortical adenoma | 52-75 (69) % |
| Secreting adrenocortical adenoma | 5-12 (16) % | |
| Cortisol (cortisol-producing adenoma) symptomatic or subclinical | 1-15 (10) % | |
| Aldosterone (primary aldosteronism) | 2-7 (6) % | |
| Phaeochromocytoma | 11-23 (10) % | |
| Others (cysts, myelolipomas, ganglioneuromas, etc.) | 11-45 % | |
| Malignant | Adrenocortical carcinoma | 1,2-12 % |
| Malignant phaeochromocytoma | <1 % | |
| Metastasis | 0-21 % | |
| Others (lymphoma, neuroblastoma, sarcoma, etc.) | <1 % |
| Clinical signs and symptoms | Adrenomedullary | Adrenocortical | |
|---|---|---|---|
| Diabetes | PC | ||
| HTN | PC | ACC | |
| HTN with primary hyperaldosteronism | 1% of ACCs | ||
| Pallor or peripheral vasoconstriction | PC | ||
| Symptomatic "Menard" triad, complete or not | PC (+++) | ||
| Cardiac failure (dilated cardiomyopathy) | PC | ||
| Severe constipation | PC | ||
| Change in general health status, fever | MPC | ACC | |
| Lumbar contact or palpated abdominal mass | MPC | ACC | |
| Cushing's syndrome | ACC | ||
| Hyperandrogenism in women | ACC | ||
| Signs of feminisation in men | ACC (+++) | ||
| Bone events | MPC (osteolysis) | ACC |
HTN: hypertension. Key: Menard triad: pulsatile headaches, heart palpitations and tachycardia and profuse sweating; Cushing’s syndrome (weight gain, facial plethora, Cushingoid facies, obesity, HTN, purple striae atrophicae, easy bruising.).
Phaeochromocytoma (PC) and malignant PC (MPC) There is no histological criterion to formally differentiate MPC from PC. Only the presence of metastasis in the initial or follow-up assessment confirms malignancy. Therefore, all PCs should be monitored.
Only 20% of PCs are asymptomatic [6]. The clinical pic- ture for PC (due to an excess of catecholamines) may include: HTN with hypokalaemia, orthostatic hypotension, altered general health, constipation and pallor due to peripheral vasoconstriction (symptoms secondary to cat- echolaminergic hypersecretion). The typical symptomatic triad known as the “Menard triad” (pulsatile headaches, heart palpitations and tachycardia and profuse sweating) is inconsistent.
The most common metastatic sites are the bone followed by the lungs, lymph nodes and liver [7].
Exceptionally, the symptomatology related to MPC metastases (bone pain, fever, altered general health, etc.) is what leads to the discovery of the disease. The per- sistence of clinical signs after adrenalectomy for PC is suggestive of residual metastases and therefore of MPC [1].
Ten percent of MPCs may occur in the context of genetic diseases such as multiple endocrine neoplasia syndrome [8], von Hippel-Lindau disease, mutation in the succinate dehydrogenase subunit B (SDHB), neurofibromatosis type 1, Sturge-Weber syndrome, and tuberous sclerosis [1]. There- fore, in case of MPC, a hereditary context should be routinely ruled out.
Oncogenetic consultation is recommended if a genetic disease or bilateral PC is suspected, and in young patients (under 45 years of age) [9].
| Type of hormone Standard assessment Glucocorticoids | Initial biochemical assessment for AI | |
|---|---|---|
| Fasting blood glucose *, Kalaemia * | ||
| Serum cortisol level at 8 a.m .* | ||
| If high (> 138 nM or > 5 µg/dl) : | ||
| - Serum cortisol (plasma or salivary) at midnight - Urinary free cortisol (24-hour urine) or ACTH in the morning (plasma) | ||
| Dexamethasone suppression test (1 mg at 11:00 p.m.)* 50 nM followed by serum cortisol level at 8 a.m. the next day (threshold of normality ≤50 nm or ≤1.8 µg/dl) | ||
| Mineralocorticoids | Kalaemia | |
| If HTN and/or hypokalaemia: aldosterone/renin ratio | ||
| Catecholamines | Urinary fractionated metanephrines (24-hour urine) along with urine creatinine* | |
| Or free metanephrines (plasma) especially in case of renal failure (not reimbursed) | ||
| Gonadocorticoids androgens (if clinical sign or suspicion of ACC on imaging) | Serum DHEA sulphate | |
| 17-OH progesterone | ||
| Serum testosterone | ||
| Compound S | ||
Adrenal metastasis (AM)
In most instances, AM is asymptomatic. Metastases do not usually cause adrenal insufficiency as loss of endocrine func- tion would require the destruction of at least 90% of the glandular tissue.
Paraclinical assessment
Before re-evaluating imaging criteria, a minimum biochem- ical assessment should be performed.
Biochemical assessment
In addition to fasting blood sugar, hormone measure- ments are recommended. The biochemical assessment recommended by ENS@T is described in Table 3. The dex- amethasone test is essential to reveal a secreting tumour with normal cortisol levels (e.g., a subclinical adrenocortical adenoma).
Second-line biochemical tests
A genetic assessment is only performed if there is an indication of a hereditary context, particularly in case of phaeochromocytoma.
A complementary hormonal assessment may be consid- ered in an endocrinology setting.
Radiological assessment
The imaging criteria favoring a benign tumor are summa- rized in Table 4.
CT scan
The characteristics of the scan performed (regions, phases before and after injection) depend on the biochemical work- up and therefore on the diagnostic orientation. This data should be available to the radiologist. Important criteria for the characterisation of an AI are listed below.
Tumour size. The size of an AI can be predictive of its malignancy regardless of the imaging modality. The pro- portion of malignant tumours above 6 cm is 25%, while it is less than 2% for masses of less than 4cm [10]. For adrenocortical carcinomas, the specificity of the malignancy diagnosis is 52, 80, 95 and 98% respectively for diame- ters > 4cm, > 6 cm, > 8 cm or > 10 cm [1].
For PCs, the specificity of the malignancy diagnosis is 20, 65 and 89% respectively for diameters of 4 cm, 6 cm and 8 cm [11].
Other CT features. Spontaneous density, in addition to size, is one of the most robust aetiological criteria. It makes it possible to differentiate adenomas, rich in microscopic fat, from malignant lesions, which are poorer in fat [10]. Therefore, below the threshold of 10 HU, benignity is almost
| Imaging | Criteria |
|---|---|
| Spontaneous contrast enhancement CT | < 10 UH |
| MRI | Loss of intensity on out-of-phase sequences with a fat-rich adenoma |
| Contrast-enhanced CT with delayed phases | Absolute washout > 60% Relative washout > 40 |
| 18 FDG PET scan | No hypermetabolism or inferior metabolism in the liver |
TDM: tomodensitometry; MRI: magnetic resonance imaging; PET: positron emission tomography.
certain, with a specificity of approximately 98% [12]. How- ever, with this approach, approximately 30% of lipid-poor adenomas have a density greater than 10 HU. Therefore, an injection (acquisition: said to be early despite a portal venous phase of 60s followed by a delayed phase of 10 to 15 minutes) makes it possible to correct certain diagnoses of adenoma [13].
The washout is thereby calculated. It reflects the rate of release of the contrast medium from the tumour after enhancement. Hypervascular tumours have a high (>60%) and potentially rapid absolute washout rate, which is sugges- tive of an adenoma. However, certain hypervascular tumours such as phaeochromocytoma or certain metastases (kidney, melanoma) have these same characteristics.
Second-line examinations
Magnetic resonance imaging (MRI). Abdominal MRI pro- vides no additional diagnostic information compared to CT (the sensitivity and specificity are lower: 78 and 87% respec- tively in tissue characterisation [10]). A complementary MRI is not required for a diagnosis already established by CT scan. An unambiguous finding of an adenoma for an AI detected on MRI (in-phase and out-of-phase T1 signal drop) does not require complementary CT scanning.
MRI would provide a better assessment of local and venous invasion of a potentially malignant tumour, due to better contrast resolution. On the other hand, it is a surveil- lance tool for young patients, to limit repeated irradiation. Nuclear imaging. 18-FDG positron emission tomography (PET). When there is a hypermetabolic adrenal lesion with 18F-FDG, four malignant diagnoses should be considered: MPC, ACC, AM or lymphoma. Benign hypermetabolic lesions are PC, secretory adenoma or inflammatory pathologies (sar- coidosis, granulomatosis). It is also now authorised in France when an adrenal incidentaloma has been identified [14].
A tumour SUVmax/liver SUVmax ratio ≥ 1.45 is highly pre- dictive of malignancy [15].
If ACC is suspected, 18FDG PET is the reference scinti- graphic examination, both at the diagnostic phase and for follow-up [16,17].
In practice, 18FDG PET is considered for any AI that can potentially be treated surgically.
Positron emission tomography with 18F-DOPA (Fluoro- 18-L-Dihydroxyphenylalanine) at the somatostatin receptor (68 Ga-DOTATOC). If PC is suspected, the tracer of choice is 18F-DOPA as this is the most sensitive [18]. It is useful
for a positive diagnosis and to identify possible secondary locations, with sensitivity of almost 100%.
It can be combined with 18-FDG [19].
DOTATOC is the most sensitive examination in the stag- ing of paraganglioma and therefore in cases of suspected MPC. It allows to verify whether patients with suspected metastatic MPC are eligible for radioisotope therapy with 177 Lu-DOTATATE.
Iodine-123 meta-iodo-benzylguanidine (123-I-MIBG) scintigraphy. It uses a specific adrenal medulla tracer and is used less and less at the diagnostic stage. It is still indicated when 18F-FDOPA PET is unavailable.
It is also essential to verify whether patients with sus- pected metastatic MPC are eligible for radioisotope therapy [20] (Recommendation table* 2).
The role of percutaneous biopsy. A percutaneous biopsy is rarely useful. Its indication is limited to the suspicion of AM, in case of a history of neoplasia [21].
It is contraindicated in case of PC, which should be formally ruled out (risk of malignant hypertension on cat- echolamine release) [4]. Exceptionally, it may be necessary to confirm a diagnosis of adrenal lesion that is metastatic de novo and unresectable (in which case it should be associ- ated with anti-SF1 immunohistochemistry labelling) except if MPC is suspected.
If ACC is suspected, it is contraindicated [16] because of the risk of tumour dissemination due to capsular rupture [1] (Recommendation table* 3).
Therapeutic management
The treatment recommendations are presented in the form of decision algorithms. The first proposes management of AI based on the results of the initial assessment (Fig. 1). Specific algorithms are proposed for suspected ACC (Fig. 2) and suspected MPC (Fig. 3).
Unspecified adrenal incidentaloma (non-secreting, non-suspicious)
Surgery Indications
An asymptomatic, non-functioning unilateral adrenal mass with benign features detectable on imaging should not be treated surgically.
Recommendation table 2
| Assessment of AI by functional imaging | Level |
|---|---|
| 18F-FDG PET scan is systematically recommended in case of suspected ACC and AI with a history of extra-adrenal cancer. | High |
| When MPC is suspected, an 18F-FDG PET scan is recommended and can be combined with 18F-DOPA. | Low |
| The most sensitive examination for MPC is 68Ga-DOTATOC PET, which allows the selection of possible candidates for metabolic radiotherapy vectored by 177Lu- DOTATATE | High |
| The use of 123I-MIBG scintigraphy in metastatic MPC is limited to candidates for radioisotope therapy (131I vectorised by this marker). | High |
Abbreviations: ACC: Adrenocortical carcinoma; MPC: Malignant pheochromocytoma.
Recommendation table 3
| Recommendations | Level |
|---|---|
| The risk of malignancy in AI increases with the size of the lesion. | High |
| During AI surveillance: rapid growth of an AI is cause for suspicion of malignancy. | High |
| An AI with a normal hormone assessment and a CT scan showing a density < 10 HU, with homogeneous parenchyma and rapid washout is considered a benign adenoma. | High |
| MRI is a second-line examination in AT: | High |
| - AI with contraindication to CT scan with injection. | |
| - AT suspected of being malignant (to specify local invasion). | |
| - In case of surveillance (to avoid repeated irradiation) | |
| The gold standard for suspected AM is percutaneous biopsy. | High |
Key: AI=Adrenal Incidentaloma; CT=Computed Tomography; HU=Hounsfield Units;
MRI=Magnetic Resonance Imaging ; AM=Adrenal metastasis
AI: Adrenal incidentaloma; CT: Computer Tomography; HU: Hounsfield unit; MRI: Magnetic resonance imaging; AT: Adrenal tumor; AM: Adrenal metastasis.
In all other cases, an individual approach is recommended [4].
Size. The majority of adrenocortical carcinomas are>6 cm in size at diagnosis [16,22]. Therefore, surgi- cal excision is recommended for any adrenal incidentaloma larger than 4 cm [4].
Radiological appearance. Regardless of size, any adrenal mass that radiologically causes a suspicion of malignancy (local infiltration, suspected metastasis) should be discussed at an expert centre for excision.
Hormonal activity. Overt or paucisymptomatic adrenal hypersecretion is an indication for surgery, after endocrino- logical confirmation.
When it is clinically silent, it warrants multidis- ciplinary discussion prior to excision. For subclinical
cortisol-producing adenomas (CPA), surgery is not routinely recommended. Several studies show that progression to full- blown Cushing’s syndrome occurs in less than 3% of patients (Recommendation table* 3).
Surgical technique
General principles. Adrenalectomy for AI should, in prin- ciple, be oncological without tumour invasion.
Approach. A laparoscopic approach is recommended if the tumour is unilateral < 6 cm and there is no evidence of invasion of adjacent structures.
With a laparoscopic excision, the gland and periadrenal fat are removed en bloc, using a retrieval pouch.
If there is any doubt about local invasion, a risk of tumour invasion or incomplete resection, laparotomy
Positive diagnosis on imaging
STOP assessment
Surveillance
Non-suspect
< 4 cm
Surveillance
Unspecified diagnosis
> 4 cm
Laparoscopic adrenalectomy
Non-secretory Al
> 6-8 cm
Open adrenalectomy
Malignancy suspected
résécable RO, MO
Surgery in an expert centre
AI (CT scan)
Hormone assessment
oncological history
Subclinical cortisol- producing adenoma
Endocrinology MDTM
FDG PET +/-Biopsy
Asymptomatiic
Oncological MDTM if metastasis
PC
Laparoscopic adrenalectomy
Non-suspect
Symptomatic
Laparoscopic adrenalectomy
Secretory Al
Suspicion of MPC
Malignancy suspected
Specific recommendations
Suspicion of ACC
Specific recommendations
Low risk of recurrence ENSAT 1-2, Ki67≤10%
Surveillance
ACC < 4cm
Laparoscopic adrenalectomy
RO
Intermediate risk ENSAT 1-2, 10<Ki67<20%
Management in expert (Mitotane)
Localised stages (stages 1 to 3 resecables)
Surgery RO et LND
High risk ENSAT 3, Ki67>20%
Management in expert (Mitotanetradiotherapy)
ACC possible > 6cm
Open adrenalectomy
R1 or Rx
Management in expert (Mitotanetradiothérapy)
Open adrenalectomy RO + LND + focal tx for metastases
Suspicion of ACC
FDG PET
Résecable metastatic Stages
R1 or Rx
Management in expert (Mitotanetradiothérapy)
Open adrenalectomy RO + LND + métastasectomies
Systemic tx (Mitotane) & focal tx
Suivi tous les 2 mois par imagerie et bilan hormonal
Never adjuvant tx
Surveillance every 2 months (Imaging & hormonal assessement)
Systemic tx (Mitotane & chemotherapy)
Non resecable stages
2nd Line chemotherapy or clinical trial
Debulking if uncontrolled symptoms
2nd Line chemotherapy or clinical trial
Systemic tx (Mitotane & chemotherapy)
Surveillance every 2 months (Imaging & hormonal assessement)
Recurrence after systemic tx
Systemic tx (Mitotane) & focal tx
Surveillance every 2 months (Imaging & hormonal assessement)
RO
Lifelong monitoring of Metanephrines
Resecable
Surgery
Locally advanced PC
Clinical and paraclinical or Surgery +/-radiotherapy
R1 ou Rx
Slow evolution
Surveillance
Non-resecable or non- operable
Surveillance (scalability, volume, secretion)
Radioisotope therapy
Failure
Tx of complications (HTN, diabetes, constipation) with antisecretant if necessary
Rapid evolution or decision of tx by MDTM
Suspicion of MPC
Specific Nuclear Imaging
Systemic tx
Surgery + focal tx for metastases
Curable & operable oligometatstatic
Clinical trial
Surgery + metastasectomies
Local tx of the primitive tumor + focal tx for metastases
MPC (metastatic)
Oligometastatic
Surveillance & palliative management
Focal tx of metastatses if necessary
Non-operable and non- resecable
Radioisotope therapy
Systemic tx
Polymetastatic
Clinical trial
Surveillance & palliative management
Adjuvant therapy
Uncontrolled hormonal symptoms
Debulking
Clinical Trial
Surveillance & palliative management
Recommendation table 4
| Recommendations : Surgical indication for AI | Level | ||
|---|---|---|---|
| All masses should be excised | > 4.0 cm - | High | |
| Accompanied by clinical, radiological or hormonal abnormalities - suggestive of adrenal cancer or clinical hypersecretion. | High | ||
| accompanied by overt clinical signs of adrenal hypersecretion or - signs of malignancy | High | ||
| If the size increases by ≥ 0.5 to 1.0 cm between two scans - | High | ||
is recommended immediately or by early conversion [4] (Recommendation table* 4).
Surveillance
Indication and modalities
Patients with unspecified AI who do not undergo surgical resection de novo should be monitored [4].
The recommended interval for CT or MRI without contrast is 6 and 12 months.
Any increase in volume of more than 20% or in the major axis of more than 5 mm during this interval should lead to adrenalectomy. Progression below this threshold is an indi- cation for additional imaging between 6 and 12 months [4].
Surveillance by imaging of stable non-secreting AI < 4 cm can be discontinued after 5 years, which is not the case for clinical surveillance [23].
Non-indication
When a non-secretory AI is benign on initial imaging (Table 4) and is < 4 cm:
. no complementary exploration is warranted [4];
. no surveillance is recommended in the absence of clini- cal progression [24] or worsening of comorbid conditions (hypertension, NIDDM).
In a meta-analysis of 4121 patients with non-functional adrenal lesions, the mean tumour growth was 2 mm over
a median of 52.8 months of follow-up; only 2.5% of the patients had a tumour enlargement of 1 cm or more, and no adrenocortical carcinoma developed in any of the patients [25].
Suspected ACC Indications
A suspicion of ACC is based on a number of arguments at the initial work-up and the surgical indication is applied for any localised form, therefore, in principle resectable, i.e., half of the cases. It is recommended to perform surgery in a COMETE expert reference centre. The formal diagnosis is made a posteriori (pathology tests and follow-up).
Surgical technique
Surgical principles
The absence of a positive margin, capsular rupture and any other event with a risk of dissemination is crucial for these stages, which are curable only by surgery [26]. Sacrifice of adjacent structures is not justified as long as the resection meets these requirements [27,28] and does not alter survival for localised stages.
Lymphadenectomy is recommended for staging purposes. The limits are still being debated.
Approach
A subcostal incision is the preferred approach [29].
Despite the lack of randomised trials, by consensus, laparotomy is recommended for known or suspected ACC [16,22]. A subcostal incision is the preferred approach [29].
NB: Calcatera’s series [29] showed that conversion to laparotomy decreased survival (60% survival at 1 year com- pared to 80% in case of an entirely laparoscopic procedure). Some retrospective laparoscopic studies have been able to report disease-specific and recurrence-free survival compa- rable to laparotomy [31] while others suspect that a laparoscopic approach may negatively impact overall sur- vival as of stage 2 [29]. According to Long and Miller in a 2012 retrospective study, overall survival could be neg- atively impacted as of stage 2, in case of a laparoscopic procedure [29].
In stages 1 and 2 [T1-2 N0 M0 (Table 5)] (cf. section Approach), the laparoscopic approach is possible under cer- tain conditions. It can only be considered for tumours with a low risk of malignancy (size <6cm, low FDG-PET SUV) and with conditions favourable to R0 surgery (no sign of local infiltration on imaging, an experienced surgeon). The approach should be transperitoneal in lateral decubitus posi- tion. Robot-assisted transperitoneal adrenalectomy could have the same indications, advantages and limitations as standard laparoscopy [32]. Retroperitoneoscopy is formally contraindicated in case of suspected ACC, even if it is less than 4 cm in size [22].
In stage 2 [T2N0M0 (Table 5) of more than 6 cm and more] (cf. section Approach), ENSAT contraindicates laparoscopy [22] due to more frequent early local recur- rences [23]. According to Long and Miller, in a 2012 retrospective study, overall survival could be negatively impacted, as of stage 2 in case of a laparoscopic procedure [29].
Phaeochromocytoma
Indications
Adrenalectomy should be validated in a specialised MultiDis- ciplinary Team Meeting (MDTM).
It should be performed by a surgical and anaesthetic team trained in the management of adrenal secretory syndromes to ensure perioperative mortality of less than 3% [33].
If MPC is suspected, the treatment is usually multimodal. Surgery is only considered if complete surgical excision of the adrenal gland or even the metastases is possible.
Surgical technique
General principles
Adrenalectomy, regardless of the approach, is in princi- ple oncological (radical adrenalectomy with removal of the fatty-cell environment, if possible, without tumour invasion … ). It is recommended to extend the resection to the periadrenal fat as the prognosis of PC is difficult to assess. However, sacrificing adjacent structures is not rec- ommended in case of non-suspect PC.
The malignant forms (10-20%) progress relatively slowly, which makes an R1 excision on a small surface preferable to a procedure with a risk of morbidity or functional sequelae in the long run.
The main adrenal drainage vein should be lig- ated/sectioned as soon as possible to limit catecholamin- ergic release and therefore intraoperative blood pressure fluctuations [34].
After removal of the tumour, a major drop in BP can be observed. Therefore, this surgical procedure requires close collaboration with an experienced anaesthetist who is prepared to deal with frequent sudden perioperative haemodynamic fluctuations.
In case of MPC, the aim of surgery is macroscopically complete removal of all tumour locations within negative margins (adrenal and metastatic). Sacrifice of adjacent organs is indicated if there is any doubt of invasion. The indication for routine lymphadenectomy is debated and it cannot be recommended in current practice even in case of MPC [35].
Approaches
According to a multicentric study, the risk factors for conver- sion from laparoscopy to laparotomy are a tumour size > 6 cm and a significant number of intraoperative hypertensive episodes > 200 mmHg [36].
The expert opinion is that the 6 cm threshold would therefore be a reasonable limit for the laparoscopic approach [37]. The approach for non-suspect PC. When pos- sible/reasonable, laparoscopy allows for less tumour mobilisation, which limits blood pressure fluctuations and accelerates recovery [38].
Two laparoscopic approaches are then possible: the transperitoneal approach in lateral decubitus position, which is the most frequent, possibly robot-assisted [39], and the retroperitoneal approach. The transperitoneal approach is preferred because the usual anatomical landmarks of digestive and endocrine surgeons are the ones used, conver- sion to laparotomy is easier and exposure is possible by mobilising adjacent organs. Retroperitoneoscopy is feasible even though one retrospective study showed that episodes
| Stage T - suffix "m" in case of multiple synchronous primary tumours in the same organ) | |
| Tx | Primary tumour cannot be assessed |
| TO | No evidence of primary tumour |
| T1 | Tumour ≤ 5 cm in greatest dimension, no extra-adrenal invasion |
| T2 | Tumour > 5 cm in greatest dimension, no extra-adrenal invasion |
| T3 | Tumour of any size with local invasion but not invading adjacent organs |
| T4 | Tumour of any size that invades adjacent organs (kidney, diaphragm, pancreas, spleen, or liver) and large blood vessels (hepatic vein or vena cava) |
| Stage N - suffix "sn" if assessment by sentinel node, "f"' if biopsy or fine needle biopsy | |
| Nx | Regional lymph nodes cannot be assessed |
| NO | No regional lymph node metastasis |
| N1 | Metastasis in regional node(s) |
| Stage M | |
| cMO | No distant metastasis |
| cM1 | Distant metastasis |
| pM1 | (Histologically) confirmed distant metastasis |
of arterial hypotension (mean arterial pressure < 60 mmHg) were more frequent than with anterior laparoscopy [34], although advances in medical preparations (calcium channel blockers, alpha-adrenergic blocking agents) and anaesthetic protocols are improving these intraoperative blood pressure fluctuations.
In case of a large PC (usually>6 cm), a laparotomy de novo is recommended. The limit is, in practice, between 5 and 7 cm (depending on the teams, the experience of the operator and the morphotype of the patient) [36].
Approach in case of suspected MPC. In case of (metastatic) MPC, laparotomy is recommended [36] in order to minimise the risk of tumour invasion and to be able to perform a complete excision (R0) guided by preoperative imaging and the intraoperative findings.
Adrenal metastasis
Single adrenal metastases are often confined to the adrenal gland and laparoscopic adrenalectomy is a safe technique for excision with healthy margins, while reducing morbidity. If there is evidence of surrounding tissue invasion intraoper- atively, the procedure should be converted to a laparotomy [40].
Postoperative oncological diagnosis
ACC
Pathological diagnosis: multiparametric scores
If there is any doubt as to whether or not the tumour is of cortical origin, an immunohistochemical examination of steroidogenic factor-1 (SF-1) expression should be rou- tinely performed because it is the most sensitive and specific adrenal cortex marker [41].
In proven ACC, the pathological examination is crucial. It is used to establish the pTNM stage, the “R” resection status and to calculate a multiparametric score on which the diagnosis of malignancy is based. Currently, the most widely used is the Weiss histo-prognostic score [42]. It is based on 9 criteria rated 0 or 1. Malignancy is diagnosed when a localised tumour has a Weiss score ≥ 3 and/or in the event of local invasion or distant metastases [1,22].
There are others, particularly for tumours for which the Weiss score is unsuitable (Lin Weiss Bisceglia [43], or Helsinki [44] score).
In case of a doubtful diagnosis of ACC, a centralised rereading of the slides should be performed within the COMETE network. Double reading is recommended within the network.
TNM and ENSAT classification
In case of preoperative suspicion, the cTNM stage is assessed preoperatively and is useful for therapeutic management. The 8th edition of the TNM (2016) is authoritative (Table 5) [45]. The pTNM is postoperative. It is a major prognostic factor for relapse and survival in ACC.
The ENSAT classification [22] has a prognostic value:
· stage 1: T1 NO MO;
· stage 2: T2 NO MO;
· stage 3: T1/2 N1 M0 or T3/T4NO/1 MO;
· stage 4: T1-4 NO-1 M1.
Other histological prognostic factors
The resection status (“R”) of the primary tumour.
Ki-67 cell proliferation index assessed by immunohisto- chemistry.
After R0 resection, an index of < 10% corresponds to a low risk of recurrence (without the need for adjuvant ther- apy). A Ki-67 index > 20% indicates a high risk of recurrence (even R0, adjuvant therapy is recommended). A Ki-67 index
Recommendation table 5
| Recommendations | Level |
|---|---|
| The definitive diagnosis of ACC is histological, which allows the TNM classification and the ENSAT stage to be established. The Ki-67 pathology index has prognostic value and guides subsequent management. | High |
| For PC: no histological criteria are specific to its malignant character, besides the invasion of neighbouring organs or metastases. | High |
| For PC: capsular invasion and vascular invasion are inconsistent risk factors for malignancy. The PASS score is imprecise and although its use is not recommended in current practice, it is the most widely used score for the diagnosis of MPC. | Low |
| There is no TNM classification for MPC. | High |
ACC: Adrenocortical carcinoma; ENSAT: European Network for the Study of Adrenal Tumors; PC: Pheochromocytoma; MPC: Malignant pheochromocytoma.
between 10 and 20%, regardless of the stage or R status, indicates an intermediate risk of recurrence.
Advanced age [46] and cortisol secretion [47] appear to be associated with a bleaker prognosis.
MPC
In general, the histological diagnosis of PC is not problem- atic, but the criteria for malignancy are debated [48]. At present, the only formal proof of malignancy is the inva- sion of adjacent organs or distant metastases [8,48,49]. In theory, all PCs have the potential to be malignant [50].
In practice, vascular or capsular invasion, the presence of necrosis or mitoses is criteria for a high risk of malignancy without being systematically associated with metastases.
In other cases there are several scores to assess the risk of malignancy, although they are not validated [51]. The most widely used is the Phaeochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled Score (PASS) [15]. This score is based on 12 histological parameters and is scored out of 20 points. A score of less than 4 is in favour of benignity and more than 6 is in favour of malignancy. The more recent GAPP (Grading system for Adrenal Phaeochromocytoma and Para- ganglioma) score, common for phaeochromocytomas and paragangliomas, defines a metastatic risk [49].
Adrenal metastasis
Primary cancers are mainly lung cancer (35%), kidney can- cer, breast cancer, malignant melanoma, stomach cancer, colorectal cancer and lymphoma. An isolated adrenal loca- tion is rare, but it often remains confined to the gland, hence the interest of surgical excision [1].
Adrenal metastases are classified as M+ in the TNM clas- sification of primary cancer (Recommendation table* 5).
Oncological surveillance
Adrenocortical carcinoma
After complete resection, lifelong surveillance by clinical and radiological assessment (TAP scan or abdominal MRI
combined with chest CT or 18FDG PET scan) is recom- mended.
The modalities are adapted to the risk of relapse although no monitoring frequency is validated. For the first two years, surveillance is usually every 3 months. It is then at a fre- quency which is appropriate to the risk. After 10 years of surveillance with negative results, patients are monitored at least every 5 years.
After a secretory ACC, regular hormonal tests should be performed [22].
Malignant phaeochromocytoma
MPCs are monitored for life, as there can be a recurrence very late in life. Most of the times, it is based on plasma or urine metanephrine measurements alone, but some combine this with imaging [52].
A maximum of every six months is recommended in the first year. Thereafter, it is performed at least annually for 5 years and then every 2 years for 10 years. After 10 years of follow-up with negative results, it can be spaced out [52]. An 18 FDG ± DOPA PET is recommended in case of doubt.
Metastases
The eradication of AM does not influence the specific follow- up for primary cancer.
Conclusion
All AIs require a first-line work-up, at least clinical and endocrine, even if there is a suspicion of secondary involve- ment. An asymptomatic, non-functional unilateral AI with benign features detectable on imaging should not be treated surgically.
Any unilateral AI of undetermined origin and larger than 4 cm should be treated surgically, usually by laparoscopy. Adrenalectomy is also the treatment of choice for unilateral AIs suspected of being malignant or secreting. For any AI, in principle, surgical treatment should be oncological.
AIs are frequent but rarely malignant. Therefore, the highly specific treatment of malignant neoplasms of the
| Management | Adrenocortical carcinoma | Malignant phaeochromocytoma | Adrenal metastasis | Level of evidence |
|---|---|---|---|---|
| Diagnostic recommendations | ||||
| Clinical | Interview (PFS, symptoms, genetic context) | Interview (PFS, symptoms, genetic context) | Interview (PFS, symptoms, other secondary locations) | High |
| Biochemistry | Adrenocortical hormone assessment | Adrenomedullary hormone assessment | According to the primary tumour | High |
| Biopsy | No | Contraindicated | Percutaneous (positive diagnosis) | High |
| Imaging | CT scan/MRI 18FDG PET | CT scan/MRI 18FDG PET +/- 18FDOPA 68Ga DOTATOC PET MIBG scintigraphy | CT scan 18FDG PET | High |
| Treatment recommendations: localized stages (resecables localized stages) | ||||
| 1st Line tx | Anti-secretant tx + Adrenalectomy within healthy margins + LDN | Anti-secretant tx + Adrenalectomy within healthy margins | Adrenalectomy or focal therapy | Low |
| Adjuvant | - RO : Surveillance for low risk, Mitotane for intermediate risk, Mitotane+/- radiotherapy for high risk - R1 or Rx : Mitotane+/- radiotherapy | Radioisotope therapy | According to the primary tumour | Low |
| Treatment recommendations: metastatic or inoperable stage | ||||
| 1st Line tx | Complete resection (or focal tx) of all sites within healthy margins + LDN | Anti-secretant tx + Complete excision of all locations within healthy margins | Complete excision of all secondary locations of the primary tumour | Low |
| Alternative | Systemic treatment (Mitotane, chemotherapy) +/- focal tx or clinical trial | Surveillance (slow evolution) Focal tx of metastases Radioisotope therapy Chemotherapy Anti-angiogenioc | Systemic treatment of the primary tumour | Low |
| Recommendations for surveillance | ||||
| Suivi | Hormone assessment + CT/FDG PET | Urine and plasma metanephrines for life +/- 18FDOPA PET +/- 68Ga DOTATOC PET | According to the primary tumour +/- 18FDG PET | Low |
PFS: performance status; CT: computer tomography; MRI: magnetic resonance imaging; Tx: treatment; PET: positron emission tomog- raphy; 18FDG: fluorodesoxyglucose (18F); FDOPA: Fluoro-18-L-Dihydroxyphenylalanine; R0: negative histological margin; R1: positive histological margin; Rx: non-evaluable margin; MIBG: 123Méta-Iodo-Benzyl-Guanidine; 68Ga-DOTATOC: marqueur spécifique du récepteur de la somatostatine; LDN: lymphadenectomy.
adrenal gland justifies their referencing at the COMETE net- work in France (Appendix 1). Management varies according to the diagnostic orientation (Table 6). As for any rare dis- ease, management in an expert centre is recommended.
Version française
Cet article propose à l’urologue, confronté à un inciden- talome surrénalien, un bilan diagnostique initial et la prise en charge recommandée qui en découle (surveillance ou
chirurgie). Si le bilan de malignité est suspect, la prise en charge thérapeutique y est aussi détaillée. Cela à partir des recommandations établies par le CCAFU en 2020 [1] pour le bilan de malignité d’un incidentalome surrénalien et à partir de la littérature scientifique disponible sur PubMed en 2022.
Généralités
Définition
Un incidentalome surrénalien (IS) est une masse surré- nalienne, supracentimétrique, découverte fortuitement lors
Tableau de recommandation 1
| Recommandations | Grade |
|---|---|
| Les IS sont fréquents mais rarement malins. Les lésions justifiant une exérèse sont minoritaires. Le bilan recherchera une sécrétion hormonale et/ou une cause néoplasique. Le bilan étiologique de première intention d'un IS est donc basé sur l'anamnèse, l'imagerie surrénalienne et des examens biologiques. | Faible |
| En cas d'antécédent de cancer extra-surrénalien, l'IS est une métastase jusqu'à preuve du contraire. | Faible |
| La rareté des tumeurs malignes de la surrénale justifie une prise en charge en centre expert (et en contact avec l'ENSAT) et l'inclusion dès que possible dans des essais thérapeutiques. | Faible |
IS : incidentalom surrenalien ; ENSAT : European Network for the Study of Adrenal Tumors.
d’un examen radiologique réalisé pour une autre indication. Cette définition exclut leur découverte au cours d’un bilan d’extension néoplasique ou de l’exploration d’une hyper- tension artérielle.
L’incidence varie de 3 % à plus de 10 % chez l’adulte et augmente avec l’âge [2,3].
Dans la grande majorité des cas, il s’agira d’un adénome bénin non sécrétant, à surveiller voire à ignorer, en l’absence de symptomatologie. Les tumeurs malignes sur- rénaliennes étant rares, leur suspicion justifie une prise en charge multidisciplinaire associant chirurgien, endocrino- logue, oncologue, médecin nucléaire et radiologue, si possible dans un centre expert (en France réseau ENDOCAN- COMETE « Cancers de la Surrénale », labellisé par l’Institut national du cancer) et internationaux (ENSAT en Europe) (Tableau de recommandation 1).
Épidémiologie
La probabilité qu’un IS soit une tumeur maligne est faible (<5 %) [1]. Les principaux types histologiques avec leurs incidences relatives selon plusieurs sources bibliographiques sont présentés dans le Tableau 1. Les tumeurs malignes de la
surrénale (TMS) sont soit primitives, touchant le cortex de la glande (carcinome corticosurrénalien [CCS] ou corticosurré- nalome malin), ou sa médullaire (phéochromocytome malin [PCM]), soit secondaires (cancer bronchopulmonaire surtout et plus rarement, mélanome, sein, rein, ovaire, côlon, car- cinome hépatocellulaire … ). Les métastases surrénaliennes (MS) sont donc rarement découvertes dans un contexte d’IS (synchrones, elles sont découvertes lors du bilan d’extension ; métachrones, lors du suivi). Les lymphomes primitifs, exceptionnels et majoritairement bilatéraux, ne seront pas traités ici.
Diagnostic
Le bilan étiologique d’un IS a pour objectif de poser une éventuelle indication chirurgicale.
Bilan clinique Interrogatoire et examen clinique d’un IS
L’interrogatoire recherche :
· les antécédents personnels néoplasiques ;
| Bénin Malin | Adénome corticosurrénalien non sécrétant | 52-75 (69) % |
| Adénome corticosurrénalien sécrétant | 5-12 (16) % | |
| Cortisol (Adénome cortisolique) symptomatique ou infraclinique | 1-15 (10) % 2-7 (6) % | |
| Aldostérone (Adénome de Conn) | ||
| Phéochromocytome | 11-23 (10) % | |
| Autres (kystes, myélolipomes, ganglioneuromes ... ) | 11-45 % | |
| Carcinome corticosurrénalien | 1,2-12 % | |
| Phéochromocytome malin | <1 % | |
| Métastase | 0-21 % | |
| Autres (lymphome, neuroblastome, sarcome ... ) | <1 % |
| Symptômes et signes cliniques | Médullosurrénale | Corticosurrénale | |
|---|---|---|---|
| Diabète | PC | ||
| HTA | PC | CCS | |
| HTA sur hyperaldosteronisme primaire | 1% des CCS | ||
| Pâleur ou vasoconstriction périphérique | PC | ||
| Triade de Menard complète ou partielle | PC | ||
| Insuffisance cardiaque (cardiopathie dilatée) | PC | ||
| Constipation | PC | ||
| AEG, fièvre | PCM | CCS | |
| Contact lombaire ou syndrome de masse abdominal | PCM | ||
| Syndrome de cushing | CCS | ||
| Hyperandrogénisme | CCS | ||
| Signes de féminisation | CCS | ||
| Événements osseux ostéolytiques | PCM |
HTA : hypertension artérielle ; AEG : altération de l’état général. Légendes : Triade de Menard : céphalées pulsatiles, palpitations cardiaques et tachycardie, sueurs profuses ; Syndrome de cushing (amyotrophie, prise de poids, faciès lunaire, obésité, HTA, vergetures pourpres, ecchymoses faciles, fragilité de la peau. .. ).
· une pathologie familiale ou associée orientant vers un syndrome de prédisposition génétique aux tumeurs sur- rénaliennes ;
· des signes cliniques évoquant une néoplasie sous-jacente ;
· des signes d’hypersécrétion hormonale infraclinique (HTA, diabète, … ) (Tableau 2) et d’éventuels signes de malignité (masse palpable, rapidité d’installation des symptômes tels que lombalgies, fièvre occulte, anorexie, amaigrissement). On cherchera une antériorité d’imagerie.
Examen clinique et interrogatoire selon le type de tumeur surrénalienne
Carcinome corticosurrenalien
Les CCS, parfois asymptomatiques, sont le plus souvent sécrétants (50 à 60 % des cas) avec hypersécrétion de :
· cortisol à rechercher à travers un syndrome de Cushing (~30%);
· androgènes avec des symptômes de virilisation (acné, hir- sutisme ou autre signe de virilisation) chez les femmes (~20 %). Un tiers des tumeurs virilisantes est malin ;
· œstrogènes avec des signes de féminisation (gyné- comastie) chez les hommes (~ 10 %). Les tumeurs féminisantes sont presque toujours malignes [5] ;
· sécrétion mixte (~ 35 %).
Les CCS sont presque toujours sporadiques, cependant certaines maladies congénitales et/ou héréditaires peu- vent y être exceptionnellement associées (NEM de type 1, syndrome de Lynch, syndrome de Li-Fraumeni, syndrome de Gardner), l’interrogatoire doit systématiquement les rechercher.
Phéochromocytome (PC) et PC malin (PCM)
Le PC est une tumeur du tissu chromaffine, développée au dépens de la médullosurrénale. Il n’existe pas de critère his- tologique différenciant formellement le PCM du PC. Seule la
présence de métastase(s) au bilan initial ou de suivi affirme la malignité, ce qui impose une surveillance à vie de tous les PC.
Seuls 20 % des PC sont asymptomatiques [6]. Le tableau clinique des PC (dû à l’excès de catécholamines) peut comprendre : HTA avec ou sans hypokaliémie, hypotension orthostatique, altération de l’état général, constipation et pâleur par vasoconstriction périphérique (symptômes sec- ondaires à l’hypersécrétion catécholaminergique). La triade symptomatique typique dite « triade de Ménard » (céphalées pulsatiles, palpitations cardiaques et tachycardie, sueurs profuses) est inconstante.
Les sites métastatiques des PCM, les plus courants, sont les os puis, les poumons, les ganglions lymphatiques et le foie [7].
La symptomatologie liée aux métastases des PCM (douleurs osseuses, fièvre, altération de l’état général, etc.) est exceptionnellement le mode d’entrée dans la maladie. La persistance de signes cliniques après la surrénalectomie pour PC est évocatrice de métastases résiduelles et donc de PCM [1].
Dix pour cent des PCM surviendraient dans le cadre de maladies génétiques comme un syndrome de néo- plasie endocrinienne multiple [8], une maladie de von Hippel-Lindau, mutation de la sous-unité B de la succinate déshydrogénase (SDHB), une neurofibromatose de type 1, un syndrome de Sturge-Weber ou une sclérose tubéreuse [1]. Cela justifie qu’en cas de PCM, il faille systématiquement écarter un contexte héréditaire.
Une consultation oncogénétique est recommandée en cas de suspicion de maladie génétique ou en cas de PC bilatéraux, et chez les patients jeunes (moins de 45 ans) [9].
Métastase surrenalienne
Les MS sont le plus souvent asymptomatiques. Les métastases, ne causent habituellement pas d’insuffisance
| Type d'hormone | Bilan biologique initial d'un IS |
|---|---|
| Bilan standard | Glycémie à jeun*, Kaliémie* |
| Glucocorticoïdes | Cortisolémie à 8 h* Si élevée (> 138 nM ou > 5 µg/dl) : Cortisolémie (plasmatique ou salivaire) à minuit Cortisol libre urinaire (urines de 24 h) ou ACTH le matin (plasma) |
| Test à la dexaméthasone (1 mg à 23 h)* dit - test de freinage minute - suivi d'une cortisolémie à 8 h le lendemain (seuil de normalité ≤ 50 nM ou ≤ 1,8 µg/dl) | |
| Minéralocorticoïdes | Kaliémie* |
| Si HTA et/ou hypokaliémie : ratio aldosterone/rénine | |
| Catécholamines | Métanéphrines fractionnées urinaires (urines de 24 h) et créatininurie concomitante* |
| Ou métanéphrines libres (plasma), notamment si insuffisance rénale (non remboursé) | |
| Stéroïdes sexuels : androgènes (si point d'appel clinique ou suspicion de CCS à l'imagerie) | Sulfate de DHEA sérique |
| 17-OH progestérone | |
| Testostérone sérique | |
| Composé S |
surrénalienne car il faudrait une destruction d’au moins 90 % du tissu glandulaire pour perdre la fonction endocrine.
Bilan paraclinique
Avant de réévaluer les critères d’imagerie, il faut réaliser un bilan biologique minimal.
Bilan biologique
Outre une glycémie à jeun, des dosages hormonaux sont recommandés. Le bilan biologique préconisé par l’ENS@T est décrit dans le Tableau 3. Le test à la dexamethasone est indispensable pour révéler une tumeur sécrétante à corti- solémie normale (adénome corticosurrenalien infraclinique par exemple).
Bilan biologique de deuxième intention
Un bilan génétique n’est réalisé qu’en cas d’orientation vers un contexte héréditaire, notamment en cas de phéochromo- cytome.
Un bilan hormonal complémentaire pourra être envisagé en milieu endocrinologique.
Bilan radiologique
Les critères d’imagerie en faveur d’une tumeur bénigne sont résumés dans le Tableau 4.
Scanner
Les caractéristiques du scanner réalisé (régions, temps avant et après injection) seront fonction du bilan biologique et donc de l’orientation diagnostique. Ces données devront être disponibles pour le radiologue. Les critères importants pour la caractérisation d’un IS sont listés ci-dessus.
Taille de la tumeur. La taille d’un IS peut être prédic- tive de sa malignité quelle que soit la modalité d’imagerie. Au-delà de 6 cm, la proportion de tumeurs malignes est de 25 %, alors qu’elle est inférieure à 2 % pour les masses de moins de 4 cm [10]. Pour les tumeurs corticosurrenaliennes, la spécificité du diagnostic de malignité est respectivement de 52, 80, 95 et 98 % pour des diamètres > 4 cm, > 6 cm, > 8 cm ou > 10 cm [1].
Pour les PC, la spécificité du diagnostic de malignité est respectivement de 20, 65 et 89 % pour des diamètres 4cm, 6 cm et 8 cm [11].
| Imagerie | Critères | |
|---|---|---|
| TDM en contraste spontané | < 10 UH | |
| IRM | Perte d'intensité sur les séquences out-phase avec un adénome riche en graisse | |
| TDM injecté avec temps tardifs | Wash-out absolu > 60 % Wash-out relatif > 40 % | |
| TEP au 18 FDG | Pas d'hypermétabolisme ou métabolisme inférieur au foie | |
TDM : tomodensitométrie ; IRM : imagerie par résonance magnétique ; TEP : tomodensitométrie par émission de positrons.
Autres caractéristiques tomodensitométriques. La den- sité spontanée, au-delà de la taille, est un des critères étiologiques les plus robustes. Elle permet de différencier les adénomes, riches en graisse, des lésions malignes, plus pauvres [10]. Ainsi, au-dessous du seuil de 10 UH, la bénig- nité est quasi certaine, avec une spécificité de l’ordre de 98 % [12]. Cependant avec cette approche, environ 30 % des adénomes pauvres en lipides ont une densité supérieure à 10 UH. Ainsi une injection avec acquisition dite précoce (malgré un temps portal à 60s), suivie d’une acquisition tar- dive (entre 10 et 15 minutes) permet de rattraper certains diagnostics d’adénome [13].
Le calcul du wash-out est ainsi calculé. Il traduit la vitesse de relargage du produit de contraste par la tumeur après rehaussement. Les tumeurs hypervasculaires présen- tent un wash-out absolu élevé (>60 %) potentiellement rapide évocateur d’un adénome. Cependant certaines tumeurs hypervasculaires comme le phéochromocytome ou certaines métastases (rein, mélanome) présentent ces mêmes caractéristiques.
Examens de deuxième intention
Imagerie par résonance magnétique (IRM). L’IRM abdom- inale n’apporte pas d’élément diagnostique supplémentaire par rapport au scanner (sa sensibilité et sa spécificité sont moindres : 78 et 87 % respectivement pour la caractéri- sation tissulaire [10]). Une IRM complémentaire n’est pas nécessaire si le diagnostic est déjà établi par le scanner. Un résultat sans ambiguïté en faveur d’un adénome pour un IS découvert à l’IRM (chute du signal en T1 en phase et oppo- sition de phase) ne nécessite pas la réalisation d’un scanner complémentaire.
L’IRM apprécierait mieux l’envahissement local et veineux d’une tumeur potentiellement maligne, grâce à la meilleure résolution en contraste. Elle est par contre un outil de surveillance adapté aux patients jeunes, pour lim- iter une irradiation itérative (Tableau 4).
Imageries nucléaires. Tomographie par émission de positons (TEP) au 18F-FDG. Devant une lésion surrénalienne hypermétabolique au 18F-FDG, il faut évoquer quatre diagnostics malins principaux : un PCM, un CCS, une MS ou un lymphome. Les lésions bénignes hypermétaboliques sont le PC, l’adénome sécrétant ou des pathologies inflam- matoires (sarcoïdose, granulomatose). La TEP-18FDG est maintenant autorisée en France, devant la découverte d’un incidentalome surrénalien [14].
Un rapport SUV max tumeur/SUV max foie ≥ 1,45 est fortement prédictif de malignité [15].
En cas de suspicion de CCS, la TEP-18FDG est l’examen scintigraphique de référence, tant à la phase diagnostique que pour le suivi [16,17].
En pratique, la TEP-18FDG est envisagée pour tout IS potentiellement chirurgical.
Tomographie par émission de positons au 18F-DOPA (Fluoro-18-L-Dihydroxyphenylalanine) au récepteur de la somatostatine (68Ga-DOTATOC). En cas de suspicion de PC, le traceur de choix est le 18F-DOPA car le plus sensible [18]. Il est utile au diagnostic positif et à la mise en évidence des éventuelles localisations secondaires, avec une sensibilité proche de 100 %.
Il peut être couplé au 18-FDG [19].
Le DOTATOC est l’examen le plus sensible dans le bilan d’extension des paragangliomes [19] donc en cas de suspi- cion de PCM. Elle permet de vérifier l’éligibilité, des patients suspects d’avoir un PCM métastatique, à une radiothérapie métabolique vectorisée par 177 Lu-DOTATATE.
Scintigraphie au Méta-iodo-benzylguanidine marquée à l’iode 123 (123-I-MIBG). De moins en moins utilisée à l’étape diagnostique, elle utilise un traceur spécifique de la médul- losurrénale. Elle garde une indication dans le PC quand la TEP 18F-FDOPA est indisponible.
Elle est également indispensable pour vérifier l’éligibilité des patients suspect d’un PCM métastatique à une radio- thérapie métabolique [20] (Tableau de recommandation 2).
| Bilan d'un IS par imagerie fonctionnelle | Grade | |
|---|---|---|
| La TEP au 18F-FDG est recommandée systématiquement en cas de suspicion de CCS et d'IS avec antécédent de cancer extra-surrénalien. | Fort | |
| Quand un PCM est suspecté, une TEP au 18F-FDG est proposée en cas de mutation SDH sinon c'est la TEP au 18F-DOPA qui est recommandée pour les formes sporadiques. | Faible | |
| L'examen le plus sensible pour le PCM est la TEP au 68Ga-DOTATOC, qui permet de sélectionner les éventuels candidats à une radiothérapie métabolique vectorisée par 177Lu-DOTATATE | Fort | |
| En cas de PCM métastatique, l'utilisation de la scintigraphie au 123I-MIBG se limite aux candidats à une radiothérapie métabolique (131I vectorisée par ce marqueur). | Fort |
TEP : Tomographie par emission de positrons ; PCM : Phéochromocytome malin ; Mutation SDH : Mutation du gène codant pour la protéine succinate deshydrogénase responsable des phéochromocytome héréditaires) ; 131I : radionucléide Iode 131.
Tableau de recommandation 3
| Recommandations | Grade |
|---|---|
| Le risque de malignité d'une IS s'accroît avec la taille de la lésion. | Fort |
| Lors de la surveillance d'un IS : une croissance rapide d'un IS est suspecte de malignité. | Fort |
| Un IS avec un bilan hormonal normal et dont la TDM montre une densité < 10 UH, avec un parenchyme homogène et un wash-out rapide est considéré comme un adénome bénin. | Fort |
| Dans les IS, l'IRM est un examen de deuxième intention : - En cas de contre-indication à la TDM injectée. - En cas d'IS suspect de malignité (pour préciser l'envahissement local). - Pour la surveillance (afin d'éviter l'irradiation itérative) | Fort |
| L'examen de référence pour une suspicion de MS est la biopsie percutanée | Fort |
| Abréviations : IS= Incidentalome surrénalien ; TDM=Tomodensitométrie ; UH=Unités | |
| Hounsfield ; IRM= Imagerie par Résonnance Magnétique, MS=Métastase Surrénalienne | |
Place de la biopsie percutanée. La place de la biopsie percutanée est très réduite en cas d’IS. Elle se limite à la suspicion de MS, en cas d’antécédent néoplasique [21].
Elle est contre-indiquée en cas de PC, qu’il faudra écarter formellement (risque d’hypertension maligne sur décharge de catécholamines) [4]. Elle peut être exceptionnellement nécessaire pour confirmer un diagnostic d’une lésion surré- nalienne d’emblée métastatique irrésécable (elle doit alors être associée à un marquage immunohistochimie anti-SF1), sauf en cas de suspicion de PCM.
En cas de suspicion de CCS, elle est contre-indiquée [16], du fait du risque de dissémination tumorale, liée à la rupture capsulaire [1] (Tableau de recommandation 3).
Prise en charge thérapeutique
Les recommandations thérapeutiques sont présentées sous forme d’algorithmes de prise en charge effectués à par- tir des recommandations de l’AFU 2020 mises à jour en 2022 depuis Pubmed. Le premier propose la prise en charge d’un IS en fonction des résultats du bilan initial (Fig. 1). Des algorithmes spécifiques sont proposés en cas de suspicion de CCS (Fig. 2) et de suspicion de PCM (Fig. 3).
Incidentalome surrenalien de nature indéterminée (non sécrétant, non suspect) Chirurgie
Indications
Une masse surrénalienne unilatérale asymptomatique, non fonctionnelle avec des caractéristiques bénignes évidentes sur l’imagerie ne doit pas être opérée.
Pour tous les autres cas, une approche individuelle est recommandée [4].
Taille. La majorité des carcinomes corticosurrenaliens ayant une taille >6cm au diagnostic [16,22], l’excision
chirurgicale est recommandée pour tout incidentalome sur- rénalien de plus de 4 cm [4].
Aspect radiologique. Toute masse surrenalienne radi- ologiquement suspecte de malignité (infiltration locale, suspicion de métastase), quelle que soit doit justifier d’une discussion en centre expert pour envisager une exérèse. Activité hormonale. L’hypersécrétion surrénalienne manifeste ou paucisymptomatique est une indication chirur- gicale, après confirmation endocrinologique.
Quand elle est cliniquement silencieuse, elle doit jus- tifier d’une discussion pluridisciplinaire avant exérèse. Pour les adénomes cortisoliques infracliniques (ACIC) la chirurgie n’est pas systématiquement recommandée. Plusieurs études montrent que l’évolution vers un syndrome de Cushing patent concerne moins de 3 % des patients (Tableau de recommandation 3).
Technique chirurgicale
Principes généraux. La surrénalectomie d’un IS doit être, de principe, carcinologique sans effraction tumorale. Voie d’abord. Une approche colioscopique est recom- mandée si la tumeur est unilatérale ≤ 6 cm et qu’il n’y a pas de signe d’invasion aux structures adjacentes.
L’exérèse cœlioscopique emporte en bloc la glande et la graisse péri-surrénalienne, avec utilisation d’un sac d’extraction.
Au moindre doute sur un envahissement local, un risque d’effraction tumorale ou de résection incomplète, la laparotomie est recommandée d’emblée ou par conversion précoce [4] (Tableau de recommandation 4).
Surveillance
Indication et modalités
Les patients porteurs d’un IS de nature indéterminée qui ne subissent pas une résection chirurgicale d’emblée doivent faire l’objet d’une surveillance [4].
Diagnostic positif à l’imagerie
STOP bilan
Surveillance
Non suspect
< 4 cm
Surveillance
Diagnostic indéterminé
> 4 cm
Surrénalectomie coelioscopique
IS non sécrétant
> 6-8 cm
Surénalectomie par laparotomie
Suspect de malignité
résécable RO, MO
Chirurgie en centre expert
IS au TDM
bilan hormonal
Antécédent oncologique
Adénome cortisolique infraclinique
RCP endocrinologie
PetFDG +/-Biopsie
Asymptomatiique
PC
Surénalectomie coelio
RCPO si métastase
Non suspect
Symptomatique dont PC
Surénalectomie coelio
IS sécrétant
Suspicion de PCM
Recommandations spécifiques*
Suspect de malignité
Suspicion de CCS
Recommandations spécifiques*
Risque faible ENSAT 1-2, Ki67≤10%
Surveillance
Surrénalectomie coelioscopique
RO
Risque intermédiaire ENSAT 1-2, 10<Ki67<20%
PEC centre expert (Mitotane)
CCS < 4cm
Formes localisées résécables (stades 1 à 3)
Chir RO et curage
Risque élevé ENSAT 3, Ki67>20%
PEC centre expert (Mitotanetradiothérapie)
CCS possible > 6cm
Surrénalectomie par laparotomie
R1 OU Rx
PEC centre expert (Mitotanetradiothérapie)
Surrenalectomie laparotomie RO + curage + ttt focal des métastases
Suspicion de CCS
TEP FDG
Formes métastatiques résécables
R1 ou Rx
PEC centre expert (Mitotanetradiothérapie)
Surrénalectomie laparotomie RO + curage + métastasectomies
Mitotane et ttt focaux
Suivi tous les 2 mois par imagerie et bilan hormonal
Jamais de ttt néoadjuvant
Suivi tous les 2 mois par imagerie et bilan hormonal
ttt systémiques (Mitotane et chimiottt)
Formes irrésécables
Chirurgie de Debulking si symptômes non contrôlables
Chimiothérain de 2e ligne ou Essai thérapeutique
Chimiothérain de2e ligne ou Essai thérapeutique
ttt systémiques (Mitotane et chimiottt)
Suivi tous les 2 mois par imagerie et bilan hormonal
Récidive sous Mitotane
Suivi tous les 2 mois par imagerie et bilan hormonal
Mitotane et ttt focaux
RO
Surveillance à vie des métanephrines
Résécable
Chirurgie
PC localement avancé
R1 ou Rx
Surveillance clinique et paraclinique ou chirurgie +/- radiothérapie
Evolution lente
Surveillance
Irrésecable ou inopérable
Surveillance (évolutivité volume, sécrétion)
Radiothérapie métaboliquee
Echec
tttt des complications (HTA, diabèts, constipation) par antisécrétoires si nécessaire
Evolution rapide ou décision de ttt par RCP
Ttt systémique
Suspicion de PCM
Imagerie nucléaire
Chirurgie + ttt focal des métastatses
Essai clinique
Oligométastatiques curables et opérables
Chirurgie + métastasectomies
Ttt local du primitif + ttt focal des métastases
PCM (métastatiques)
Oligométastatiques
Surveillance et PEC palliative
Ttt focal des métastases si nécessaire
PCM inopérables et irrésécables
Radioisotope therapy
Ttt systémique
Polymétastatiques
Essai clinique
Ttt adjuvant et/ou Radiothérapie métabolique
Surveillance et PEC palliative
Symptômes hormonaux non contrôlables
Debulking
Essai clinique
Surveillance et PEC palliative
| Recommandations : Indication chirurgicale d'un IS | Grade | ||
|---|---|---|---|
| Il faut exciser toute masse | - ≥ 4,0 cm | Fort | |
| Accompagnée d'anomalies cliniques, radiologiques ou hormonales - évoquant un cancer surrénalien ou une hypersécrétion clinique. | Fort | ||
| - Accompagnés de signes cliniques manifestes d'une hypersécrétion surrénalienne ou des signes de malignité | Fort | ||
| Si sa taille augmente de ≥ 0,5 à 1,0 cm entre deux imageries - | Fort | ||
L’intervalle recommandé pour la TDM ou l’IRM sans contraste est de 6 et 12 mois.
Toute progression, dans cet intervalle, en volume de plus de 20 % ou en grand axe de plus de 5 mm conduit à une surrénalectomie. Une progression sous ce seuil indique une imagerie supplémentaire entre 6 à 12 mois [4].
La surveillance par imagerie des IS non sécrétants sta- bles et restants < 4 cm peut être arrêtée au bout de 5 ans, contrairement à la surveillance clinique [23].
Non indication
Quand un IS non sécrétant est bénin à l’imagerie initiale (Tableau 4) et qu’il est < 4cm :
· aucune exploration complémentaire n’est justifiée [4] ;
· aucune surveillance n’est recommandée, en l’absence d’évolution clinique [24] ou d’aggravation des comorbid- ités (hypertension, DNID).
Dans une méta-analyse impliquant 4121 patients avec des lésions surrenaliennes non fonctionnelles, la croissance
tumorale moyenne était de 2mm sur une médiane de 52,8 mois de suivi ; seul 2,5 % des patients avaient une hypertrophie tumorale de 1 cm ou plus, et le carcinome cor- ticosurrénalien ne s’est développé chez aucun des patients [25].
CCS suspecté
Indications
La suspicion de CCS repose sur un faisceau d’arguments au bilan initial et l’indication chirurgicale sera posée pour toute forme localisée, donc a priori résécable, soit la moitié des cas. Il est conseillé de pratiquer la chirurgie en centre expert de référence COMETE. Le diagnostic de certitude sera posé a posteriori (anatomopathologie et suivi).
Technique chirurgicale
Principes chirurgicaux
L’absence de marge positive, d’effraction capsulaire et de tout autre évènement à risque de dissémination est capi- tal dans ces stades, curables par la chirurgie seule [26]. Un sacrifice de voisinage n’est pas justifié tant que la résection rejoint ces impératifs [27,28] et ne modifie pas la survie pour les stades localisés.
Un curage est recommandé à visée de stadification. Ses limites sont encore débattues.
Voie d’abord
L’incision sous-costale est la voie d’abord de prédilection [29].
Malgré l’absence d’essai randomisé, un consensus recom- mande la chirurgie par laparotomie en cas de CCS connu ou suspecté [16,22]. L’incision sous-costale est la voie d’abord de prédilection [29].
NB : La série de Calcatera [30] a montré que la conver- sion en laparotomie diminuait la survie (60 % de survie à 1 an contre 80 % en cas de procédure totalement laparo- scopique). Certaines études rétrospectives cœlioscopiques ont pu rapporter des survies spécifiques et sans récidive comparables à la chirurgie par laparotomie [31] tandis que d’autres suspectent qu’une approche laparoscopique pour- rait impacter négativement la survie globale dès le stade 2 [29]. Selon Long et Miller, sur une étude rétrospective de 2012, la survie globale pourrait être impactée négative- ment, dès le stade 2, en cas de procédure laparoscopique [29].
Dans les stades 1 et 2 (T1-2 N0 M0 [Tableau 5]) (voir Chapitre Laparoscopique), la voie d’abord laparoscopique est envisageable, sous certaines conditions. Elle ne peut être proposée qu’aux tumeurs à faible risque de malignité (taille < 6 cm, SUV au TEP-FDG basse) et avec des conditions favorables à une chirurgie RO (absence de signe d’infiltration locale sur l’imagerie, chirurgien expérimenté). L’approche transpéritonéale en décubitus latéral doit être privilégiée. La surrénalectomie transpéritonéale robot-assistée aurait les mêmes indications, avantages et limites que la laparo- scopie conventionnelle [32]. La rétropéritonéoscopie est quant à elle formellement contre-indiquée en cas de sus- picion de CCS même de moins de 4cm [22].
Dans les stades 2 (T2N0M0 [Tableau 5] de plus de 6 cm et les autres stades ENSAT) (voir Chapitre Laparo- scopique), l’ENSAT contre-indique la laparoscopie [22] du fait de récidives locales plus fréquentes et précoces [23].
| Stade T - suffixe m en cas de tumeurs primitives multiples synchrones dans un même organe | |
| Tx | Tumeur primitive non évaluable |
| TO | Pas de tumeur primitive identifiable |
| T1 | Tumeur ≤ 5 cm de grand axe, sans extension en dehors de la surrénale |
| T2 | Tumeur > 5 cm de grand axe, sans extension en dehors de la surrénale |
| T3 | Tumeur avec envahissement local, quelle que soit la taille, sans atteinte des organes adjacents |
| T4 | Tumeur envahissant les organes adjacents (rein, diaphragme, pancréas, rate, foie) et les gros vaisseaux (veine rénale ou veine cave), quelle que soit la taille |
| Stade N - suffixe sn si évaluation par ganglion sentinelle, f si biopsie ou cytoponction | |
| Nx | Ganglions régionaux non évaluables |
| NO | Pas d'atteinte ganglionnaire régionale |
| N1 | Présence d'une extension ganglionnaire régionale |
| Stade M | |
| cMO | Pas de métastase à distance |
| cM1 | Métastase à distance |
| PM1 | Métastase à distance confirmée histologiquement |
Selon Long et Miller, sur une étude rétrospective de 2012, la survie globale pourrait être impactée négativement, dès le stade 2, en cas de procédure laparoscopique [29].
Phéochromocytomes Indications
La surrénalectomie doit être validée au sein d’une RCP spé- cialisée.
Elle doit être effectuée par une équipe chirurgicale et anesthésique entraînées et à la prise en charge des syndromes sécrétoires surrénaliens pour permettre une mor- talité périopératoire inférieure à 3 % [33].
En cas de suspicion de PCM, le traitement est générale- ment multimodal. La chirurgie ne sera retenue que si une exérèse chirurgicale complète de la surrénale voire des métastases est possible.
Technique chirurgicale Principes généraux
La surrénalectomie, quel que soit la voie d’abord, est de principe carcinologique (surrénalectomie totale emportant son atmosphère cellulo-graisseuse si possible sans effraction tumorale … ). Il est recommandé d’élargir la résection à la graisse péri-surrénalienne car le pronostic des PC est diffi-
cile à évaluer. Cependant le sacrifice de voisinage n’est pas recommandé en cas de PC non suspect.
Les formes malignes (10-20 %) ont une évolution rel- ativement lente, rendant préférable une exérèse R1 sur une faible surface à un geste à risque de morbidité ou de séquelles fonctionnelles à long terme.
La ligature/section de la veine principale de drainage de la surrénale doit être aussi précoce que possible, afin de lim- iter le relargage catécholaminergique et donc les variations tensionnelles peropératoires [34].
Après retrait de la tumeur, une chute majeure de la PA peut être observée. Ce geste chirurgical nécessite donc une étroite collaboration avec un anesthésiste expérimenté prêt à faire face aux variations hémodynamiques périopératoires fréquentes et brutales.
En cas de PCM, l’objectif de la chirurgie est l’exérèse macroscopiquement complète de toutes les localisations tumorales en marge négative (surrénale et métastases). Le sacrifice des organes de voisinage est indiqué au moin- dre doute d’envahissement de voisinage. L’indication d’un curage ganglionnaire systématique est débattue et ne peut pas être recommandée en pratique courante même en cas de PCM [35].
Voies d’abord
Selon une étude multicentrique les facteurs de risque de conversion de cœlioscopie en laparotomie sont une taille tumorale>6 cm et un nombre important d’épisodes d’hypertension peropératoires > 200 mmHg [36].
Le seuil de 6 cm serait donc, d’avis d’expert, la limite raisonnable de la voie d’abord cœlioscopique [37].
Voie d’abord en cas de PC non suspect (pas d’argument de malignité). Lorsqu’elle est possible/raisonnable, la cœlioscopie permet une moindre mobilisation tumorale ce qui limite les variations tensionnelles et accélère la récupération [38].
Deux voies d’abord laparoscopiques sont alors possibles : la voie transpéritonéale en décubitus latéral, qui est la plus fréquente, éventuellement robot-assistée [39], et la voie rétropéritonéale. La voie transpéritonéale est priv- ilégiée car elle reprend les repères anatomiques habituels des chirurgiens digestifs et endocriniens, la conversion en laparotomie est plus facile et l’exposition par la mobilisation des organes adjacents est possible. La rétropéritonéo- scopie est envisageable même si une étude rétrospective a montré que les épisodes d’hypotension artérielle (pres- sion artérielle moyenne < 60 mmHg) étaient plus fréquents que par laparoscopie antérieure [34], même si les pro- grès dans les préparations médicales (inhibiteurs calciques, alpha bloquants) et les protocoles anesthésiques améliorent ces fluctuations tensionnelles peropératoires.
En cas de PC volumineux (classiquement >6cm), la laparotomie d’emblée est recommandée. La limite est en pratique comprise entre 5 et 7 cm (selon les équipes l’expérience de l’opérateur et le morphotype du patient) [36].
Voie d’abord en cas de PCM suspecté. En cas de PCM (métastatique), la laparotomie est recommandée [36] afin de limiter au maximum le risque d’effraction tumorale et de pouvoir réaliser une exérèse complète (R0) orientée par l’imagerie préopératoire et les constatations peropéra- toires.
Métastases surrénaliennes
Les métastases surrenaliennes solitaires sont souvent confinées à la glande surrénale et la surrénalectomie laparo- scopique est une technique sûre pour une exérèse en marges saines, tout en réduisant la morbidité. S’il existe des arguments peropératoires d’envahissement des tissus environnants, la procédure devrait être convertie en laparo- tomie [40].
Diagnostic postopératoire carcinologique
CCS
Diagnostic anatomopathologique : scores multi- paramétriques
En cas de doute sur l’origine corticale ou non de la tumeur, la recherche immunohistochimique de l’expression du steroidogenic factor-1 (SF-1) doit être systématique car il s’agit du marqueur le plus sensible et spécifique de la corticosurrénale [41].
Dans les CCS avérés, l’examen anatomopathologique est capital. Il permet d’établir le stade pTNM, le statut de résec- tion « R » et de calculer un score multiparamétrique sur lequel le diagnostic de malignité repose. Le plus utilisé est le score histopronostique de Weiss [42]. Il repose sur 9 critères cotés 0 ou 1. Le diagnostic de malignité est retenu quand une tumeur localisée présente un score de Weiss ≥ 3 et/ou en cas d’envahissement local ou de métastases à distance [1,22].
Il en existe d’autres notamment si le score de Weiss est inadapté (scores de Lin Weiss Bisceglia [43], Helsinki [44]).
En cas de diagnostic douteux de CCS, les lames doivent faire l’objet d’une relecture centralisée, dans le cadre du réseau COMETE. Une double lecture est recommandée au sein du réseau.
Classification TNM et ENSAT
En cas de suspicion préopératoire, le stade cTNM est évalué en préopératoire et est utile à la prise en charge thérapeu- tique. La 8e édition de la TNM (2016) fait foi (Tableau 5) [45]. Le pTNM est postopératoire. C’est un facteur pronostique majeur de rechute et de survie des CCS.
La classification ENSAT [22] présente un intérêt pronos- tique :
· stade 1 : T1 NO MO ;
· stade 2 : T2 NO MO ;
· stade 3 : T1/2 N1 M0 ou T3/T4NO/1 MO ;
· stade 4 : T1-4 NO-1 M1.
Autres facteurs pronostiques histologiques
Le statut de résection (« R ») du primitif.
L’index de prolifération cellulaire Ki-67 évalué par immunohistochimie.
Après une résection R0, un index < 10 % correspond à un risque faible de récidive (sans nécessité de traitement adju- vant). Un index Ki-67> 20 % correspond à un risque élevé de récidive (même R0, un traitement adjuvant est recom- mandé). Un index Ki-67 entre 10 et 20 %, quel que soit le stade ou le statut R, présente un risque de récidive inter- médiaire.
Un âge avancé [46] et la sécrétion de cortisol [47] sem- blent associés à un pronostic plus sévère.
Tableau de recommandation 5
| Recommandations | Grade |
|---|---|
| Le diagnostic de certitude du CCS est histologique, permettant d'établir la classification TNM et le stade ENSAT. L'index anatomo-pathologique Ki-67 a un intérêt pronostique et guide la suite de la prise en charge. | Fort |
| Pour les PC : aucun critère histologique n'est spécifique de son caractère malin, en dehors de l'envahissement des organes de voisinage ou de métastase. | Fort |
| Pour les PC : l'invasion capsulaire et l'invasion vasculaire sont des facteurs de risque inconstants de malignité. Le score de PASS est imprécis et même si son utilisation n'est pas recommandée en pratique courante, il est le plus utilisé pour le diagnostic des PCM. | Faible |
| Il n'y a pas de classification TNM pour les PCM. | Fort |
CCS : Carcinome cortico-surrenalien ; ENSAT : European Network for the Study of Adrenal Tumors ; PC : Phéochromcytome ; PCM : Phélochromocytome malin.
PCM
Le diagnostic histologique de PC ne pose en général pas de problème mais les critères de malignité sont débattus [48]. Actuellement, la seule preuve formelle de malignité est l’envahissement des organes de voisinage ou les métastases à distance [8,48,49]. Tous les PC ont en théorie un potentiel malin [50].
En pratique, l’invasion vasculaire ou capsulaire, la présence de nécrose ou de mitoses sont des critères à haut risque de malignité sans pour autant être systématiquement associés à des métastases.
Dans les autres cas, bien que non validé, plusieurs scores existent pour évaluer le risque de malignité [51]. Le plus util- isé est le score de PASS (Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled Score) [15]. Ce score repose sur 12 paramètres histologiques et est noté sur 20 points. Un score inférieur à 4 est en faveur de la bénignité ; supérieur à 6, de la malig- nité. Plus récemment le score de GAPP (Grading system for Adrenal Pheochromocytoma and Paraganglioma) commun aux phéochromocytomes et aux paragangliomes définit un risque métastatique [49].
Métastase surrénalienne
Les cancers primitifs sont en premier lieu : cancer du poumon (35 % des MS), cancer du rein, cancer du sein, mélanome malin, cancer de l’estomac, cancer colorectal et lymphome. Une localisation surrénalienne isolée est rare, mais reste souvent confinée à la glande, d’où l’intérêt d’une chirurgie d’exérèse [1].
Les métastases surrenaliennes sont classées M+ dans la classification TNM du cancer primitif (Tableau de recomman- dation 5).
Suivi carcinologique
Carcinome corticosurrenalien
Après résection complète, un suivi à vie est recommandé, par évaluation clinique et radiologique (scanner TAP ou IRM abdominale couplée au TDM thoracique ou TEP au 18FDG).
Ses modalités sont adaptées au risque de rechute même si aucun rythme de surveillance n’est validé. Pendant les deux premières années, il est généralement réalisé tous les 3 mois. Puis ce suivi s’espace à un rythme adapté au risque. Après 10 ans de suivi négatif, les patients sont au moins surveillés tous les 5 ans.
Après un CCS sécrétant, un bilan hormonal régulier doit être réalisé [22].
Phéochromocytome malin
Le suivi des PCM est poursuivi à vie, la récidive pouvant sur- venir très tardivement. Il repose le plus souvent sur les seuls dosages plasmatiques ou urinaires de métanéphrines mais certains y associent une imagerie [52].
Un rythme au maximum semestriel la première année est conseillé. Ensuite, il est réalisé au moins annuellement pen- dant 5 ans puis tous les 2 ans jusqu’à 10 ans. Après 10 ans de suivi négatif, il est possible de l’espacer [52]. Une TEP- 18 FDG ± DOPA est recommandé au moindre doute.
Métastases surrénaliennes
L’éradication d’une MS n’influence pas le suivi spécifique du cancer primitif.
Conclusion
Tout IS nécessite un bilan de première intention, au moins clinique et endocrinien, même en cas de suspicion d’atteinte secondaire. Un IS unilatéral asymptomatique, non fonc- tionnel avec des caractéristiques bénignes évidentes sur l’imagerie ne doit pas être opéré.
Tout IS unilatéral d’origine indéterminée et de plus de 4 cm doit être opéré, généralement par cœlioscopie. La surrénalectomie est aussi le traitement de choix des IS uni- latéraux suspects de malignité ou sécrétant. Pour tout IS opéré, la chirurgie doit être, de principe, carcinologique (sans curage sauf suspicion de CCS).
| PEC | Carcinome corticosurrénalien | Phéochromocytome malin | Métastase Surrénalienne | Niveau de preuve |
|---|---|---|---|---|
| Recommandations diagnostiques | ||||
| Clinique | Interrogatoire (PFS, symptômes, contexte génétique) | Interrogatoire (PFS, symptômes, contexte génétique) | Interrogatoire (PFS, symptômes, autres localisations) | Fort |
| Biologique | Bilan hormonal corticosurrénalien | Bilan hormonal médullosurénalien | Adapté au primitif (marqueurs tumoraux) | Fort |
| Biopsie | NON | Contre-indiquée | Diagnostic positif | Fort |
| Imagerie | TDM/IRM TEP-18FDG | TDM/IRM TEP-18FDG +/- 18FDOPA TEP 68Ga DOTATOC Scintigraphie au MIBG | TDM TEP-18FDG | Fort |
Recommandations thérapeutique : stade localisé
| 1ère intention | Ttt anti-sécrétoire + Surrénalectomie en marge saine + Curage | Traitements antisécrétoires Surrénalectomie en marge saine puis | Surrénalectomie ou traitement focal | Faible |
|---|---|---|---|---|
| Adjuvant | - RO : Surveillance for low risk, Mitotane for intermediate risk, Mitotane+/- radiotherapy for high risk - R1 or Rx : Mitotane+/- radiotherapy | Radiothérapie métabolique | Fonction du primitif | Faible |
Recommandations thérapeutique : stade métastatique ou non opérable
| 1ère intention | Exérèse complète en marge saine (ou ttt focal) de toutes les localisations + Curage | Traitements antisécrétoires puis Exérèse complète en marge saine de toutes les localisations | Exérèse complète de toutes les localisations secondaires du primitif | Faible |
|---|---|---|---|---|
| Alternative | Ttt systémique (Mitotane, chimiothérapie) +/- ttt focaux des métastases ou essai thérapeutique | Ttt focaux des métastases Surveillance (évolution lente) Radiothérapie métabolique Chimiothérapie Anti-angiogénique | Traitement systémique du primitif | Faible |
Recommandation de suivi
Suivi
Bilan hormonal TDM/TEP- FDG
Métanéphrines urinaires à vie +/- TEP- FDOPA +/- TEP-Ga DOTATOC
Fonction du primitif +/- TEP-FDG
Faible
PEC : prise en charge ; PFS : performance status ; TDM : tomodensitométrie ; IRM : imagerie par résonance magnétique ; TEP : tomo- densitométrie par émission de positons ; 18FDG : fluorodésoxyglucose (18F) ; FDOPA : Fluoro-18-L-Dihydroxyphenylalanine ; R0 : pas de tumeur résiduelle ; R1 : reliquat tumoral microscopique ; Rx : reliquat tumoral non évaluable ; MIBG : 123 Méta-Iodo-Benzyl-Guanidin ; 68Ga-DOTATOC : marqueur spécifique du récepteur de la somatostatine.
Les IS sont frequents mais rarement malins. La prise en charge des TMS, hautement spéci- fique, justifie donc en France, leur référencement au réseau COMETE (Annexe 1). La prise en charge
diffère selon l’orientation diagnostique (Tableau 6). Comme pour toute pathologie rare, la prise en charge dans un centre en ayant l’expertise est recom- mandée.
Acknowledgement
Thanks to Dr Fares BENMILOUD (Hôpital européen, 6, rue Désirée-Clary, 13003 Marseille) for his proofreading.
Disclosure of interest
The authors declare that they have no competing interest.
Appendix A. Supplementary data
Supplementary data associated with this article can be found, in the online version, at https://doi.org/ 10.1016/j.purol.2022.08.010.
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