A mellékvesekéreg-carcinoma diagnosztikája
Tőke Judit dr. · Tóth Miklós dr.
Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Belgyógyászati és Onkológiai Klinika, Endo-ERN Központ, Budapest
Az Orvosi Hetilap Szerkesztőségének felkérésére készített tanulmányukat a szerzők Gláz Edit endokrinológus professzor (1926-2020) emlékének ajánlják.
A mellékvesekéreg-carcinoma ritka, rossz prognózisú megbetegedés. Az érintett betegek kórjóslatát döntően megha- tározza, hogy a betegség korán, még lokoregionális stádiumban kerüljön felismerésre, amikor a sebészi tumoreltávo- lítással jelentősen növelhető a gyógyulás esélye. A mellékvese-daganatok dignitásának meghatározása gyakran jelent kihívást a preoperatív kivizsgálás során, a diagnózisalkotást hagyományos radiológiai és laboratóriumi vizsgálatok se- gítik. Újabban igen jó diagnosztikai pontosságot mutató biomarkerek is megismerésre kerültek, klinikai használatuk a közeljövőben várható. Közülük is kiemelkednek a gáz-, illetve folyadékkromatográfián alapuló szteroidmetabolo- mikai vizsgálatok, valamint a miRNS-ek vizsgálata. Ebben az összefoglalóban bemutatjuk a mellékvesekéreg-carcino- ma azonosítását segítő preoperatív klinikai és posztoperatív patológiai vizsgálómódszereket. Orv Hetil. 2024; 165(4): 123-131.
Kulcsszavak: mellékvesekéreg-carcinoma, diagnosztika, szöveti biomarkerek, noninvazív biomarkerek
Diagnosis of adrenocortical carcinoma
Adrenocortical carcinoma is a rare disease with a poor prognosis. The prognosis of affected patients is determined by the early detection of the disease at its locoregional stage when surgical resection of the tumour can significantly in- crease the chances of cure. Determining the dignity of adrenal tumours is often a challenge during preoperative in- vestigation. Diagnosis is aided by conventional radiological and laboratory tests. New biomarkers with considerable diagnostic accuracy have recently been identified and are expected to be incorporated into daily practice in the near future. Among them, the most promising techniques include serum and urinary steroid metabolomics and miRNA analyses. In this review, we describe preoperative clinical and postoperative pathological testing methods that could serve as useful tools for identifying adrenocortical carcinoma.
Keywords: adrenocortical carcinoma, diagnostics, tissue biomarkers, non-invasive biomarkers
Tőke J, Tóth M. [Diagnosis of adrenocortical carcinoma]. Orv Hetil. 2024; 165(4): 123-131.
(Beérkezett: 2023. október 27 .; elfogadva: 2023. november 27.)
Rövidítések
18F-FDG = 18F-fluoro-dezoxi-glükóz; circPHC3 = cirkuláris polihomeotikus homológ-3; CT = (computed tomography) komputertomográfia; CXCR = CXC-típusú kemokinreceptor; CYP11B1 = citokróm P450, 11-es család, B-alcsalád, 1-es tí- pus; DNS = dezoxiribonukleinsav; ENS@T = (European Network for the Study of Adrenal Tumors) Európai Hálózat a Mellékvesetumorok Kutatásáért; FSCN1 = faszcin-1; HU = Hounsfield-egység; IGF2 = (insulin-like growth factor-2) in- zulinszerű növekedési faktor-2; lncRNS = (long non-coding) hosszú, nem kódoló RNS; miRNS = mikro-ribonukleinsav; mRNS = (messenger) hírvivő RNS; MRI = (magnetic resonance
imaging) mágneses rezonanciás képalkotás; PAX5 = párosított box-5; PET = pozitronemissziós tomográfia; qRT-PCR = (quantitative real-time-polymerase chain reaction) kvantitatív valós idejű polimeráz-láncreakció; SF1 = szteroidogenezisfak- tor-1; SUVmax = (maximum standardized uptake value) maxi- mum standardizált felvételi érték
A mellékvesekéreg jó- és rosszindulatú daganatai egyes becslések szerint a népesség 3-10%-át érinthetik. Az elő- fordulási gyakoriság az életkor előrehaladtával növek- szik [1 ]. A daganatok nagy többsége jóindulatú; a mellék-
vesekéreg-carcinoma nagyon ritka megbetegedés, előfordulása 0,7-2,0/1 millió fő/év [2, 3]. A mellékve- se-daganatokat a legtöbbször véletlenül ismerik fel olyan radiológiai képalkotó vizsgálatok során, amelyeket nem mellékvese-betegség gyanúja miatt végeztek. Minden esetben endokrinológiai kivizsgálás szükséges a felismert tumor dignitásának és autonóm hormontermelésének meghatározására. A malignitás kockázatának lehető leg- pontosabb becslése kritikus fontosságú a leghatékonyabb kezelési stratégia kialakításához. A kivizsgálás hagyomá- nyos módszereit nemzetközi ajánlások rögzítik, emellett egyre bővülő ismereteink vannak olyan noninvazív bio- lógiai markerekről, amelyek a közeljövőben a rutindiag- nosztika eszközeivé válhatnak a mellékvesekéreg-carci- noma azonosítására [4, 5].
A betegség egyetlen kuratív terápiája a tumor egészé- nek sebészi eltávolítása a környező nyirokcsomók dissec- tiójával, oligometastaticus esetekben az áttétek eltávolí- tásával. A betegség kórjóslata meglehetősen kedvezőtlen. Előrehaladott, áttétes stádiumban felismert betegek ese- tében az 5 éves túlélés 15%, a lokoregionális stádiumban operált betegek akár 70%-ában daganatkiújulás követke- zik be [6].
Közleményünkben a mellékvesekéreg-carcinoma diag- nózisát és kiújulásának korai észlelését segítő módszere- ket foglaljuk össze.
A mellékvesekéreg-carcinoma radiológiai megjelenése
Az irányelvek szerint minden mellékvesetumor esetében natív komputertomográfiás (CT-) vizsgálat elvégzése szükséges. Ha a tumor megjelenése homogén, és denzi- tása a natív CT-felvételeken <10 Hounsfield-egység (HU), 100%-os biztonsággal jóindulatú mellékvese- kéreg-adenoma véleményezhető. Amennyiben a tumor mérete >4 cm, heterogén szerkezetet mutat, belsejében bevérzés és/vagy nekrózis látható, és denzitása a natív CT-felvételeken >20 HU, a tumor malignitásának esélye nagyon nagy [7]. A mellékvesekéreg-adenoma és a mel- lékvesekéreg-carcinoma jellegzetes megjelenését natív CT-vizsgálat során az 1. ábrán mutatjuk be. Korábbi irányelvekben azt javasolták, hogy a kontrasztanyagos CT-vizsgálatok késői (10, illetve 15 perces) vénás fázisú felvételein mutatkozó denzitásértékek alapján abszolút és relatív kontrasztkimosódási arány meghatározása tör- ténjék. Újabb eredmények azonban azt jelzik, hogy a kontrasztanyaggal végzett vizsgálatok érzékenysége nem haladja meg a natív CT diagnosztikai pontosságát, ezért erre a célra az újabb ajánlások már nem javasolják a hasz- nálatát [8].
Azokban az esetekben, amikor a mellékvesetumor CT-morfometriai jellemzői a fenti határértékek közé esnek, a daganat dignitásának megítélése kihívást jelent. A natív felvételen észlelt nagy denzitásérték nem specifi- kus a rosszindulatú daganatokra, mert a phaeochromo- cytomák, bevérzett adenomák is hyperdens megjelené-
sűek. A daganat nagyobb mérete önmagában szintén nem utal rosszindulatú elváltozásra. Egy nagy esetszámú (n = 705) tanulmányban a műtéttel eltávolított, 4 cm-nél nagyobb mellékvesetumorok szövettani vizsgálata csak 31%-ban igazolt rosszindulatú elváltozást. Közülük 18%-ban a mellékvesében áttétes tumor, 13%-ban primer mellékvesekéreg-carcinoma igazolódott [9]. A mellék- vesetumorok biopsziás mintavételét az irányelvek nem
A
35 éves nő, 2023, 15 HU
B
49 éves férfi, 2019, 40 HU
1. ábra A) 35 éves nőbetegünkben igazolt jobb oldali mellékvese-ade- noma natív CT-felvételen (fehér nyíl). A 2 cm-es tumor szoliter, éles szélű, ovális, natív denzitása 15 HU. B) 49 éves férfi bete- günkben igazolt mellékvesekéreg-carcinoma natív CT-felvételen (fehér nyíl). A tumor nagy méretű, 8 cm-es, infiltratív, hetero- gén-nekrotikus szerkezetű, natív denzitása 40 HU. A máj állo- mányában metastaticus tumor látható (piros nyíl)
CT = komputertomográfia; HU = Hounsfield-egység
javasolják, az eljárás csak ismert extraadrenalis daganat esetén, mellékvesébe adott metastasis igazolására jöhet szóba azokban a ritka, jól megválasztott esetekben, ami- kor ennek a mintavételnek az eredménye befolyásolja a további terápia megválasztását [5]. Azokban az esetek- ben tehát, amelyekben a natív CT-vizsgálat eredménye nem ad megbízható választ a dignitást illetően, második diagnosztikus lépésként sem a műtéti tumoreltávolítás, sem a biopsziás mintavétel nem javasolható, az előbbi kismértékű érzékenysége, az utóbbi eljárás nagy kocká- zata miatt.
A mágneses rezonanciás képalkotás (MRI) nem segíti kellőképpen a dignitás meghatározását, mert specificitása és szenzitivitása elmarad a natív CT-vizsgálat hasonló pa- ramétereitől [10].
A 18F-fluoro-dezoxi-glükózzal végzett pozitronemisz- sziós tomográfia/komputertomográfia (18F-FDG-PET/ CT) ugyanakkor megfelelő, bár ebben az indikációban nehezen hozzáférhető funkcionális képalkotó módszer a malignus mellékvesetumorok azonosítására. A hagyomá- nyos anatómiai képalkotással szemben a PET/CT vizs- gálat előnye, hogy teljestest-információt biztosít, és számszerű adattal jellemzi a fokozott metabolikus aktivi- tást és ezáltal a jelentős FDG-felvételt mutató laesiókat. Ezzel a vizsgálattal a malignitás becslésének legérzéke- nyebb módszere a mellékvesetumor és a máj maximum standardizált felvételi értékének (SUVmax), illetve ezek egymáshoz viszonyított arányának meghatározása. Kis esetszámú metaanalízisben a mellékvesekéreg-carcino- mát 100%-os szenzitivitással és 96%-os specificitással je- lezte, ha a mellékvesetumor SUVmax-értéke több mint 1,6-1,8-szor nagyobb volt, mint a máj hasonló értéke [10]. Egy nemrégiben közölt francia tanulmányban 63, mellékvesekéreg-carcinomás beteg eredményeinek elem- zésével azt találták, hogy a tumorok SUVmax-értéke és a későbbi szövettani vizsgálatkor meghatározott proliferá- ciós Ki67-index erős pozitív korrelációt mutat [11].
Míg a lipiddús (hypodens) mellékvese-daganatok csaknem mindig benignusak, a lipidszegény mellékvese- kéreg-daganatok radiológiai diagnosztikája kifejezetten nehéz lehet. A közelmúltban egy súlyozott radiológiai pontrendszer alkalmazására tettek javaslatot a mellék-
vesekéreg-carcinomák és a lipidszegény mellékvese-ade- nomák elkülönítésére. A pontrendszerben 9 radiometriai jellemzőt jelöltek ki, amelyekhez a pontszámok megha- tározása megfelelő súlyozással történt. Ezek közül a 10 HU-nál nagyobb natív CT-denzitás és a tumorheteroge- nitás 1-1 pontot, a 4 cm-nél nagyobb tumorméret és kó- ros nyirokcsomók jelenléte 2-2 pontot, a tumor zsírszö- vet felé történő infiltrációja 3 pontot, a perifériás kontrasztanyag-halmozás mellett észlelt centrális hypo- densitas 5 pontot, a nekrózis radiológiai jele 8 pontot jelent. Perifériás septalis kontraszthalmozás esetén 5 pont, kalcifikáció esetén 4 pont adható. Ha egy mellék- vesetumor összesített pontszáma ebben a rendszerben kisebb, mint 3, az 100%-os érzékenységgel jelzi, hogy a tumor benignus, a malignitásra vonatkozó negatív pre- diktív érték 100% [12].
Ígéretes jövőbeli eljárás lehet a mesterséges intelligen- cia segítségével kialakított radiológiai protokollok hasz- nálata. Elsőként az amerikai Mayo Klinika munka- csoportja fejlesztett olyan CT-képanalízis-protokollt mesterséges intelligencia használatával, amely alkalmas lehet a lipidszegény mellékvesekéreg-adenomák és a mellékvesekéreg-carcinoma radiológiai elkülönítésére [13].
A pontos radiológiai elemzés nemcsak a malignus karakter felismeréséhez, hanem a tumor stádiumának meghatározásához is elengedhetetlen. A legpontosabb stádiumbesorolást az ENS@T (Európai Hálózat a Mel- lékvesetumorok Kutatásáért) által kidolgozott kategóri- ák biztosítják. Az ENS@T I. (5 cm-nél kisebb tumor) és ENS@T II. (a tumor mérete 5 cm-nél nagyobb) stádiu- mokban a tumor a mellékvesében található. ENS@T III. stádiumban a regionális nyirokcsomókban áttét igazol- ható, és/vagy a tumor a környező lágy részeket infiltrál- ja. A vena cava inferior infiltrációja vagy távoli áttét ese- tén a tumor IV-es stádiumba sorolandó [14]. A betegség kedvezőtlen prognózisának egyik oka az lehet, hogy a betegek 40-50%-ában a felismeréskor a tumor már lo- koregionális terjedést mutat (ENS@T III.), vagy előre- haladott stádiumban, távoli áttéttel (ENS@T IV.) iga- zolódik (1. táblázat) [14-20].
| Közlemény | A betegek száma | ENS@T I. | ENS@T II. | ENS@T III. | ENS@T IV. |
|---|---|---|---|---|---|
| Fassnacht M et al., 2009 [14] | 416 | 5,5% | 42,3% | 16,1% | 36,0% |
| Ayala-Ramirez M et al., 2013 [18] | 330 | 3,3% | 37,3% | 33,6% | 25,8% |
| Else T et al., 2014 [19] | 391 | 3,0% | 43,0% | 28,0% | 26,0% |
| Baechle JJ et al., 2021 [20] | 265 | 4,9% | 29,4% | 35,8% | 61,8% |
| Lippert J et al., 2022 [17] | 237 | 5,9% | 44,7% | 30,0% | 19,0% |
| Elhassan YS et al., 2022 [15] | 942 | 9,1% | 50,3% | 23,1% | 17,4% |
| Tőke J et al., 2022 [16] | 74 | 2,7% | 39,2% | 20,3% | 33,8% |
ENS@T = Európai Hálózat a Mellékvesetumorok Kutatásáért
ORVOSI HETILAP
A mellékvesekéreg-carcinoma hormontermelésének jellegzetességei
A mellékvesekéreg-carcinomás betegek 50-60%-ában klinikai tüneteket okozó autonóm hormontermelés iga- zolható. A hormonálisan aktív tumorral rendelkező betegek körében a legtöbbször hypercortisolismus (Cushing-szindróma, 50-70%), nőkben androgénter- melés miatt kialakuló virilisatio (20-30%) észlelhető, a tisztán ösztrogén-, illetve aldoszterontermelő mellékve- sekéreg-carcinoma rendkívül ritka [21].
Az irányelvek egybehangzó ajánlása szerint minden esetben, amikor a mellékvesekéreg-carcinoma gyanúja felmerül, részletes hormonvizsgálatot szükséges végezni [4, 21, 22]. A kivizsgáláshoz javasolt hagyományos hor- monteszteket a 2. táblázatban foglaljuk össze [21]. Ha egy mellékvesetumoros betegben többszörös autonóm hormontermelés mutatható ki (a legtöbbször a kortizol és az androgén hormonok koszekréciója), a mellékvese- kéreg-carcinoma valószínűsége igen nagy.
Újabb adatok azt jelzik, hogy a klinikailag tünetmen- tesnek tűnő, mellékvese-carcinomás betegeknél is meg- állapítható a tumor kóros hormontermelése, amit a szé- rumban, illetve a vizeletben jelen lévő szteroidhormon- előalakok (prekurzorok) és ezek metabolitjainak megvál- tozott koncentrációjával lehet kimutatni. Ezen szteroidok mennyiségének vizsgálatát a szteroidmetabolomika mo- dern vizsgálómódszerei teszik lehetővé.
A vizelettel ürített szteroidprekurzorok diagnosztikai jelentőségét elsőként egy 2011. évi közleményben mu- tatták be. Retrospektív vizsgálattal, gázkromatográfiás tömegspektrometriai méréssel 32 szteroidmetabolit
mennyiségét hasonlították össze mellékvesekéreg-carci- nomás és mellékvese-adenomás betegekben. A vizsgálat eredménye szerint egy glükokortikoid-prekurzor meta- bolitja, a tetrahidro-11-dezoxikortizol és két androgén- prekurzor-metabolit, a pregnendiol és a pregnentriol kitüntetett fontosságú a mellékvesekéreg-carcinoma felismerésében [23]. A fokozott tetrahidro-11-dezoxi- kortizol-kiválasztásnak a vizeletben kiemelt diagnoszti- kus szerepét további retrospektív tanulmányok is meg- erősítették [24, 25]. 2020-ban egy nagy nemzetközi érdeklődést kiváltó közleményben ismertették az ENS@T közreműködésével végzett prospektív, multi- centrikus vizsgálat eredményeit, amelyben több mint 2000, mellékvesetumoros beteg radiológiai és laborató- riumi leleteit értékelték. A vizeletben lévő szteroidmeta- bolitok mennyiségét folyadékkromatográfiás tandem tömegspektrometriai méréssel határozták meg, majd mesterséges intelligencia segítségével olyan, nagy kocká- zatot jelző szteroidmetobolom-kombinációt azonosítot tak, amely a radiológiai tumorbesorolással kombinálva megfelelően érzékeny és specifikus módszernek mutat- kozott a mellékvesekéreg-carcinoma felismerésére [7]. A közleményben bemutatott kombinált vizsgálat elvég- zése egyelőre nem került át a mindennapi gyakorlatba, mert az összetett analízis egyelőre nagyon drága, és ke- vés helyen hozzáférhető. Egy közelmúltban publikált közleményben német szerzők jóval egyszerűbb diag- nosztikai algoritmust javasolnak, amelyhez mindössze az 5-pregnentriol és a tetrahidro-11-dezoxikortizol meny- nyiségét kell meghatározni a vizeletben. Megfelelő ha- tárértékek felállításával a vizsgált betegeket kis, közepes és nagy kockázatú csoportba sorolták. A kis kockázatot
2. táblázat A mellékvesekéreg-carcinoma gyanúja esetén javasolt hormonvizsgálatok. Az Európai Endokrinológiai Társaság ajánlása alapján, módosítva [21]
| Az autonóm hormontermelés típusa | Vizsgálati módszer | Hormonális aktivitást jelző eredmény |
|---|---|---|
| Glükokortikoid-szekréció | Kis dózisú (1 mg) „overnight” dexametazonteszt | Dexametazon bevétele után másnap reggel a szérumkortizol >138 nmol/1 (5 µg/dl) |
| 24 órás vizeletkortizol-ürítés | Az eredmény > a referenciatartomány felső határa | |
| Bazális ACTH | Alacsony-szupprimált (<10 pg/ml) | |
| Androgénhormon-szekréció | Szérum-DHEAS | Megnövekedett |
| Szérum-17-hidroxi-progeszteron | Megnövekedett | |
| Szérumandroszténdion | Megnövekedett | |
| Szérumtesztoszteron (csak nőkben) | Megnövekedett | |
| Szteroidprekurzor-szekréció | Szérum-17-béta-ösztradiol (csak férfiakban) | Megnövekedett |
| Szérum-11-dezoxikortizol | Megnövekedett | |
| Mineralokortikoid-szekréció | A plazmaaldoszteron-koncentráció/plazmarenin- aktivitás hányadosa | >20-30 ng/dl/ng/ml/h |
| Minden esetben szükséges a phaeochromocytoma kizárása | 24 órás gyűjtött vizeletből meghatározott frakcio- nált katecholaminmetabolit-koncentráció meghatá- rozása a plazma katecholaminmetabolit-koncentrációjának vagy meghatározása | Az eredmény > a referenciatartomány felső határának 3-4-szerese |
ACTH = adrenokortikotrop hormon; DHEAS = dehidroepiandroszteron-szulfát
jelző értékek a vizsgálat szerint 100%-os negatív predik- tív értéket adtak a mellékvesekéreg-carcinoma lehetősé- gére. A nagy kockázatként meghatározott eredmények pozitív prediktív értéke 77,8%-nak adódott [26].
Bár egyelőre a 24 óra alatt gyűjtött vizelet vizsgálatát tekintik a szteroidmetabolomika arany standardjának, újabb eredmények felvetik, hogy a vérplazma szteroid- metabolom-profiljának meghatározása a vizeletvizsgálat- hoz hasonló diagnosztikai értékű lehet. Az eddigi ered- mények megerősítik, hogy a klinikailag inaktívnak tűnő mellékvesekéreg-carcinomás esetekben is megnövekszik a vérplazmában a szteroidprekurzorok és az androgének mennyisége [27, 28].
A mellékvesekéreg-carcinoma patológiai jellemzői
Amennyiben a klinikai kivizsgálás eredményei alapján fel- merül a mellékvesetumor malignus dignitásának lehető- sége, és a tumor legfeljebb lokoregionális terjedést mutat (ENS@T I-III. stádium), sebészeti tumoreltávolítás szükséges. A mellékvesekéreg-carcinoma diagnózisát az eltávolított tumor részletes szövettani vizsgálata bizto- sítja.
A mellékvesekéreg-carcinomára általánosan jellemző, hogy a tumor szöveti struktúrája szabálytalan, a reticu- linhálózat töredezett, a tumorszövet gyakran infiltrálja a daganat tokját és a környező zsírszövetet, ezenkívül be- törhet a regionális vénákba, nyirokerekbe. A konvencio- nális formában a tumorsejteket pleiomorf megjelenés, széles citoplazma, intranukleáris inklúzió és nukleáris atípia jellemzi. Gyakoriak az atípusos mitózisok, a mito- tikus ráta általában nagy (>5 mitózis/10 mm2), a Ki67
proliferációs index a daganatos sejtekben szintén nagy (általában >5%). Ezenkívül oncocytás (az összes mellék- vesekéreg-carcinoma kb. 18%-a), myxoid (az összes mellékvesekéreg-carcinoma kb. 10%-a) és sarcomatoid (nagyon ritka) formákat lehet elkülöníteni [29].
Tekintettel arra, hogy a makroszkópos extraadrenalis szöveti invázión kívül a konvencionális mellékvesekéreg- carcinomának nincs egyértelmű patológiai markere, az elmúlt években több szövettani pontrendszert is javasol- tak a patológiai diagnózishoz. Ezek közül a Weiss-krité- riumrendszert dolgozták ki elsőként, a mai napig is ez terjedt el a leginkább a mindennapi gyakorlatban [30]. A javasolt pontrendszerben 9 szövettani jellemzőt kell megvizsgálni. Amennyiben egy adott hisztopatológiai eltérés jelen van egy tumorban, 1 pontot lehet adni. A módosított Weiss-pontrendszerben az eredeti 9-ből csak 5 jellemzőt tartottak meg, de a mitotikus ráta és a világos sejtek jelenléte esetén 1 helyett 2 pontot kell az összesítéshez rendelni [31]. Mindkét pontrendszerben a mellékvesekéreg-carcinoma diagnózisához szükséges összesített pontok száma ≥3. Egy ösztrogéntermelő mel- lékvese-carcinomás fiatal férfi beteg hematoxilin-eozin festéssel vizsgált tumorszövetét és az esetében alkalma- zott módosított Weiss-pontrendszer eredményeit mutat- juk be a 2. ábrán. A reticulinalgoritmus rendszere a reti- culinhálózat töredezettségét helyezi a hisztológiai elemzés középpontjába. Amennyiben a kötőszöveti irregularitás kimutatható egy mellékvese-daganatban, a malignus primer mellékvesekéreg-carcinoma diagnózisa felállítható, ha még egy kórjelző eltérés jelen van a követ- kezők közül: mitózisszám >5/50 nagy nagyítású látótér, nekrózis és/vagy érbetörés. Ennek a rendszernek az az előnye, hogy olcsó, könnyen kivitelezhető, megbízha-
A
B
C
| Hisztopatológiai jellemző | Módosított Weiss-pont |
|---|---|
| Mitózisszám: 11 / 50 NNL | 2 |
| Atípusos mitózis | 1 |
| Világos sejtek száma < 25% | 2 |
| Nekrózis: látható | 1 |
| Tokinvázió: látható | 1 |
| Összpontszám | 7 |
2. ábra
35 éves férfi betegünk műtéttel eltávolított 20 cm-es mellékvesetumorának makroszkópos (A) és hagyományos hematoxilin-eozin festésű mikroszkó- pos szövettani megjelenése (B). Az ép mellékvese-állomány mellett (fehér nyíl) jól látszódnak a nekrotikus-bevérzett területek (szürke nyíl) és a ma- lignus tumorszövet (fekete nyíl).
A módosított Weiss-pontszám alapján (C) egyértelműen mellékvese-carcinoma a diagnózis
NNL = nagy nagyítású látótér
dr. Huszty Gergely1, dr. Székács Eszter2 és dr. Kovács Kristóf Attila2 anyagából 1Semmelweis Egyetem, Sebészeti, Transzplantációs és Gasztroenterológiai Klinika 2Semmelweis Egyetem, Patológiai, Igazságügyi és Biztosítási Orvostani Intézet
3. táblázat A mellékvesetumorok dignitásának meghatározására ajánlott patológiai rendszerek [30-33, 37]
| Weiss-pontszám [30] | Módosított Weiss-pontszám [3]] | Reticulinalgoritmus [32] | Helsinki-pontszám [33] | Wieneke-index (gyermekeknek) [37] | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Szövettani eltérés | Pont- szám | Szövettani eltérés | Pont- szám | A reticulinhálózat megtörése jelen van | Szövettani eltérés | Pontszám | Hisztopatológiai eltérés | Pont- szám |
| Nukleáris gradus ≥3 | 1 | – | – | – | Tumortömeg >400 g | 1 | ||
| Mitózisszám >5/50 nagy nagyítású látótér | 1 | Mitózisszám >5/50 nagy nagyítású látótér | 2 | Mitózisszám >5/50 nagy nagyítású látótér | Mitózisszám >5/50 nagy nagyítású látótér | 3 | Mitózisszám >15/20 nagy nagyítású látótér | 1 |
| Atípusos mitózisok | 1 | Atípusos mitózisok | 1 | – | Ki67-index | Numerikus értéke | Tumorméret >10,5 cm | 1 |
| A világos sejtek aránya ≤25% | 1 | A világos sejtek aránya ≤25% | 2 | – | – | Atípusos mitotikus sejtek | 1 | |
| Diffúz architektúra >33% | 1 | – | – | – | Periadrenalis lágyrész- infiltráció | 1 | ||
| Konfluáló nekrózis | 1 | Konfluáló nekrózis | 1 | Nekrózis | Nekrózis | 5 | Nekrózis | 1 |
| Érinvázió | 1 | – | Érinvázió | – | Érinvázió | 1 | ||
| Sinusoid invázió | 1 | – | – | – | Vena cava infiltráció | 1 | ||
| Tokinvázió | 1 | Tokinvázió | 1 | – | Tokinvázió | 1 | ||
| A mellékvesekéreg-carcinoma diagnózisának kritériuma | ||||||||
| Összpontszám | ≥3 | Összpontszám | ≥3 | A reticulinhálózat töredezettsége + még egy eltérés a fentiek közül | Összpontszám | ≥8,5 | Összpontszám | ≥4 |
tóan reprodukálható [32]. A Helsinki-pontrendszert 2015-ben közölték. Ebben a rendszerben a nagy mitoti- kus aktivitás (mitózisszám >5/50 nagy nagyítású látótér) 3 pontot, a nekrózis jelenléte 5 pontot jelent. A kapott összeghez a Ki67-index értékét kell hozzáadni. Ha az összpontszám ≥8,5, mellékvesekéreg-carcinoma vélemé- nyezhető [33]. A Helsinki-pontrendszer jelentősége túl- mutat diagnosztikai szerepén, ugyanis egy multicentri- kus validációs vizsgálat rámutatott, hogy a kapott pontszám prognosztikai markerként is használható lehet. Az első közlemények szerint, ha az összpontszám >17, a tumor nagy kockázatúnak számít az áttétképződés szempontjából [34].
A gyermekkorban kialakuló mellékvesekéreg-carcino- ma patológiai kórisméje a mai napig kihívást jelent. A gyermekkori esetek a legtöbbször 5 éves kor alatt ala- kulnak ki, gyakran örökletes tumorszindrómákhoz tár- sulnak, és majdnem minden esetben autonóm hormon- termelés igazolható. A gyermekkori mellékvesekéreg- carcinomákban androgéntermelés okozta virilisatio az esetek 50-80%-ában kimutatható. Ennél ritkább a glü- kokortikoid-termelés mellett észlelhető Cushing-szind- róma, az érintett betegekben különösen fontos a benig- nus mellékvesekéreg-adenomáktól való elkülönítés [35, 36]. A gyermekkori daganatok szövettani értékelésére a felnőttekétől eltérő kritériumrendszert alkottak. A 2003- ban bevezetett Wieneke-index alapján benignus, átme-
neti és malignus csoportba sorolhatók a tumorok [37]. A patológiai pontrendszereket a 3. táblázat foglalja össze [30-33, 37].
A hagyományos hisztológiai elemzésen kívül a mellék- vesetumorok azonosítását különböző immunhiszto- kémiai vizsgálatok segítik a mindennapi gyakorlatban. A szteroidogenezisfaktor-1 (SF1) expressziójának igazo- lása immunhisztokémiai festéssel, általános markerként használható a mellékvesekéreg-eredet igazolására. Ha- sonló szerepet tölt be az inhibin-alfa, a kalretinin és a melan-A immunhisztokémiai vizsgálat. Szintén immun- hisztokémiával történik a Ki-67 proliferációs index meg- határozása, amelynek megadása minden mellékveseké- reg-carcinoma esetében elkerülhetetlen, mert ismerete jelentős értéket ad a betegség kórjóslatának becsléséhez [4]. Saját munkacsoportunk és más centrumok prog- nosztikai elemzései megerősítették, hogy a rossz kórjós- lat egyik legmarkánsabb előrejelzője az, ha a Ki67-index >10% [15, 16, 38]. Manapság széles körű kutatás tárgyát képezi további immunhisztokémiai markerek felfede- zése, amelyek nagy szenzitivitással és specificitással azo- nosítják a malignus mellékvesekéreg-daganatokat. Ezek közül az inzulinszerű növekedési faktor-2 (IGF2), ke- mokinreceptorok (CXCR4 és -7), a faszcin-1 (FSCN1) megnövekedett expresszióját, valamint a CYP11B1-en- zim expressziójának csökkenését igazoló vizsgálatok nyújtanak ígéretes jövőbeli lehetőséget [39].
Új, szöveti biomarkerek a mellékvese-carcinomák diagnózisában
A hisztopatológiai diagnosztikai pontosság tovább növe- kedhet néhány új, ígéretes szöveti biomarker vizsgála- tával.
Ismert tény, hogy a mellékvesekéreg-carcinomákban az IGF2 expressziója megnövekedett. Kézenfekvő lehet tehát, hogy a műtéttel eltávolított szövetmintákban az IGF2-gén metilációs statusának vizsgálata segítheti a ma- lignitás kimondását. Egy multicentrikus, európai validá- ciós vizsgálat megerősítette a módszer nagy diagnoszti- kai pontosságát [40]. A DNS-vizsgálatokhoz friss fagyasztott minták szükségesek, a vizsgálattal meghatá- rozható a tumorszövet IGF2-metilációs pontszáma [41].
A mellékvesekéreg-tumorok molekuláris patogenezi- sében kitüntetett szerepe van a Wnt/ß-katenin jelátviteli útvonal fokozott aktivitásának [42, 43]. A molekuláris genetikai ismeretek felhasználásával a mellékvesekéreg- carcinoma klinikai és transzlációs kutatásában élen járó két európai centrum kollaborációjával új, összetett, szöveti-DNS-alapú predikciós modellt dolgoztak ki. A würzburgi és a birminghami kutatók formalinban fi- xált, paraffinba ágyazott minták retrospektív vizsgálatát végezték. Targetált DNS-szekvenálással, illetve a párosí- tott box-5 (PAX5-) gén metilációs statusának meghatá- rozásával DNS-alapú molekuláris pontrendszert alakítot- tak ki. A célzott DNS-szekvenálásban a mellékvesekéreg- carcinomákban igen aktív Wnt/ß-katenin és az Rb/p53 jelátviteli útvonalak fehérjéit kódoló géneket vizsgálták. A genetikai vizsgálatok eredményei alapján meghatáro- zott pontszám diagnosztikai és prognosztikai értékét vizsgálva biztató következtetésben vonták le az eljárás klinikai jelentőségét [17].
A szöveti mikro-ribonukleinsavak (miRNS-ek) vizsgá- lata szintén ígéretes eszköznek tűnik. A miRNS-ek rövid, egyszálú, nem kódoló RNS-molekulák, amelyek sejtspe- cifikus mintázatban expresszálódnak, és a sejtélettani fo- lyamatok epigenetikai szabályozásában vesznek részt. Közvetlen hatásuk közül kiemelkedik a ‘messenger’ RNS (mRNS) transzkripciójának gátlása és a már átíródott mRNS-transzkriptumok degradációja. A formalinban fixált, paraffinba ágyazott szövettani metszetek alkalmas- nak tűnnek ezen apró molekulák mennyiségének vizs- gálatára. Klinikánk munkacsoportja humán mellékvese- kéreg-carcinomák formalinban fixált, paraffinba ágyazott mintáiban három olyan miRNS-kombinációt azonosí- tott, amelyek jelenléte nagy szenzitivitással és specifici- tással jelzi a tumor malignus jellegét [44].
Egészen új irányt nyithat a szöveti cirkuláris RNS-ek vizsgálata is. Egy friss közleményben 26, formalinban fixált, paraffinba ágyazott mintát vizsgálva kimutatták, hogy qRT-PCR-technikával mérve a circPHC3 mennyi- sége szignifikánsan nagyobb a mellékvesekéreg-carcino- mákban a mellékvese-adenomákhoz és a normális mel- lékvesekéreg-szövethez viszonyítva [45].
Noninvazív biomarkerek a mellékvese-carcinomák diagnózisában és a kiújulás korai előrejelzésében
Mind ez ideig nem ismerünk olyan, mellékvesekéreg- carcinomát jelző tumormarkert, amelyet specifikusan a mellékvesekéregcarcinoma-sejtek termelnek, kiválasztó- dik valamelyik extracelluláris váladékba, jól jelzi a malig- nus potenciált, alkalmas a tumorkiújulás korai kimutatá- sára, könnyen követhetővé teszi a terápiás választ, mindemellett meghatározása nem kíván bonyolult tech- nikai felszerelést. Intenzív kutatások zajlanak világszerte, hogy a leírt kritériumoknak megfelelő, a klinikai ellátás- ban könnyen használható noninvazív, ún. folyadékbiop- sziával elérhető biomarkereket azonosítsanak.
Elsőként a keringésben lévő tumorsejtek mennyiségét vizsgálták. Kis esetszámú közleményben kimutatták, hogy mellékvesekéreg-carcinomás betegben a keringő tumorsejtek száma nagy, ezzel szemben a benignus mel- lékvese-adenomás betegekben nem lehet kimutatni a je- lenlétüket. Az eljárás azonban nem kellően specifikus, mert például gyulladásos vastagbélbetegségekben is ha- sonló epithelialis sejtek jelenléte mutatható ki a vérben [46].
A keringésben lévő sejtmentes tumor DNS-vizsgálata egyelőre nem tekinthető megbízható eljárásnak a malig- nus mellékvesekéreg-tumorok azonosítására.
A vérben lévő miRNS vizsgálata ugyanakkor megfele- lő eszközként szolgálhat [47, 48]. A mellékvesekéreg- carcinoma azonosítására, úgy tűnik, hogy a keringő MiR-483-5p miRNS mennyiségének vizsgálata lehet az egyik legérzékenyebb módszer [49]. A miR-483-5p-t a 11p15.5-kromoszómán az IGF2-t kódoló régió második intronja kódolja, így jelenléte összefügg a mellékveseké- reg-carcinoma jelentős IGF2-expressziójával. A kutatási adatok arra utalnak, hogy a miR-483-5p magas szintje kellő érzékenységgel jelzi a daganat malignus voltát [50]. Ezenkívül prognosztikai markerként is használható, mert a kiújulásmentes és a teljes túlélés is rosszabb, ha a miR- 483-5p koncentrációja nagy. Megfelelő határérték felett pedig alkalmas lehet a tumorkiújulás korai észlelésére is [5]].
A keringő miRNS-eken kívül a vér hosszú, nem kó- doló RNS- (lncRNS-) mintázatában is lehet különbség a malignus és a benignus mellékvesekéreg-tumorok között [46].
Következtetés
A mellékvesekéreg-carcinoma diagnózisa egyes esetek- ben komoly klinikopatológiai kihívást jelent még napja- inkban is. A hagyományos diagnosztikai módszerek mel- lett (radiológiai vizsgálatok, hormonvizsgálatok) egyre nagyobb igény mutatkozik további tumorspecifikus markerek azonosítására. Az elmúlt évek technológiai fej-
lődése lehetővé tette, hogy molekuláris markerek vizsgá- latával közelebb kerüljünk a pontosabb klinikai diagnó- zisalkotáshoz. Az elkövetkező évek feladata lesz, hogy a ma még csak a kutatási fázisban lévő biomarkerek hasz- nálhatóságát prospektív, randomizált vizsgálatokkal iga- zolják.
Anyagi támogatás: A közlemény megírása, illetve a kap- csolódó kutatómunka anyagi támogatásban nem része- sült.
Szerzői munkamegosztás: T. J., T. M .: A koncepció kidol- gozásában, a kézirat megszövegezésében és véglegesí- tésében egyenlő arányban vettek részt.
A cikk végleges változatát mindkét szerző elolvasta és jó- váhagyta.
Érdekeltségek: A szerzőknek nincsenek érdekeltségeik.
Irodalom
[1] Sherlock M, Scarsbrook A, Abbas A, et al. Adrenal incidentalo- ma. Endocr Rev. 2020; 41: 775-820.
[2] Kerkhofs TM, Verhoeven RH, Van der Zwan JM, et al. Adreno- cortical carcinoma: a population-based study on incidence and survival in the Netherlands since 1993. Eur J Cancer 2013; 49: 2579-2586.
[3] Sharma E, Dahal S, Sharma P, et al. The characteristics and trends in adrenocortical carcinoma. A United States population based study. J Clin Med Res. 2018; 10: 636-640.
[4] Fassnacht M, Assie G, Baudin E, et al. Adrenocortical carcino- mas and malignant phaeochromocytomas: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow- up. Ann Oncol. 2020; 31: 1476-1490. Erratum: Ann Oncol. 2023; 34: 631.
[5] Fassnacht M, Tsagarakis S, Terzolo M, et al. European Society of Endocrinology clinical practice guidelines on the management of adrenal incidentalomas, in collaboration with the European Net- work for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol. 2023; 189: G1-G42.
[6] Glenn JA, Else T, Hughes DT, et al. Longitudinal patterns of recurrence in patients with adrenocortical carcinoma. Surgery 2019; 165: 186-195.
[7] Bancos I, Taylor AE, Chortis V, et al. Urine steroid metabo- lomics for the differential diagnosis of adrenal incidentalomas in the EURINE-ACT study: a prospective test validation study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8: 773-781.
[8] Schloetelburg W, Ebert I, Petritsch B, et al. Adrenal wash-out CT: moderate diagnostic value in distinguishing benign from malignant adrenal masses. Eur J Endocrinol. 2021; 186: 183- 193.
[9] Iñiguez-Ariza NM, Kohlenberg JD, Delivanis DA, et al. Clinical, biochemical, and radiological characteristics of a single-center retrospective cohort of 705 large adrenal tumors. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes 2018; 2: 30-39.
[10] Dinnes J, Bancos I, Ferrante di Ruffano L, et al. Management of endocrine disease: imaging for the diagnosis of malignancy in incidentally discovered adrenal masses: a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol. 2016; 175: R51-R64.
[11] Libé R, Pais A, Violon F, et al. Positive correlation between 18F-FDG uptake and tumor-proliferating antigen Ki-67 expres- sion in adrenocortical carcinomas. Clin Nucl Med. 2023; 48: 381-386.
[12] Yalon T, Yalon M, Assaf D, et al. Differentiating between adren- ocortical carcinoma and lipid-poor cortical adenoma: a novel cross-sectional imaging-based score. Surgery 2023; 173: 35-42.
[13] Singh Y, Kelm ZS, Faghani S, et al. Deep learning approach for differentiating indeterminate adrenal masses using CT imaging. Abdom Radiol (NY) 2023; 48: 3189-3194.
[14] Fassnacht M, Johanssen S, Quinkler M, et al. Limited prognostic value of the 2004 International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical carcinoma: proposal for a revised TNM classification. Cancer 2009; 115: 243-250.
[15] Elhassan YS, Altieri B, Berhane S, et al. S-GRAS score for prog- nostic classification of adrenocortical carcinoma: an internation- al, multicenter ENSAT study. Eur J Endocrinol. 2022; 186: 25-36.
[16] Tőke J, Uhlyarik A, Lohinszky J, et al. Prognostic factors and mitotane treatment of adrenocortical cancer. Two decades of ex- perience from an institutional case series. Front Endocrinol (Lausanne) 2022; 13: 952418.
[17] Lippert J, Altieri B, Morrison B, et al. Prognostic role of targeted methylation analysis in paraffin-embedded samples of adrenocor- tical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2022; 107: 2892- 2899.
[18] Ayala-Ramirez M, Jasim S, Feng L, et al. Adrenocortical carci- noma: clinical outcomes and prognosis of 330 patients at a ter- tiary care center. Eur J Endocrinol. 2013; 169: 891-899.
[19] Else T, Williams AR, Sabolch A, et al. Adjuvant therapies and patient and tumor characteristics associated with survival of adult patients with adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 455-461.
[20] Baechle JJ, Marincola Smith P, Solórzano CC, et al. Cumulative GRAS score as a predictor of survival after resection for adreno- cortical carcinoma: analysis from the U.S. adrenocortical carci- noma database. Ann Surg Oncol. 2021; 28: 6551-6561.
[21] Fassnacht M, Dekkers OM, Else T, et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines on the management of adrenocortical carcinoma in adults, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J En- docrinol. 2018; 179: G1-G46.
[22] Kiseljak-Vassiliades K, Bancos I, Hamrahian A, et al. American Association of Clinical Endocrinology Disease State Clinical Re- view on the evaluation and management of adrenocortical carci- noma in an adult: a practical approach. Endocr Pract. 2020; 26: 1366-1383.
[23] Arlt W, Biehl M, Taylor AE, et al. Urine steroid metabolomics as a biomarker tool for detecting malignancy in adrenal tumors. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 3775-3784.
[24] Kerkhofs TM, Kerstens MN, Kema IP, et al. Diagnostic value of urinary steroid profiling in the evaluation of adrenal tumors. Horm Cancer 2015; 6: 168-175.
[25] Velikanova LI, Shafigullina ZR, Lisitsin AA, et al. Different types of urinary steroid profiling obtained by high-performance liquid chromatography and gas chromatography-mass spectrometry in patients with adrenocortical carcinoma. Horm Cancer 2016; 7: 327-335.
[26] Vogg N, Müller T, Floren A, et al. Simplified urinary steroid profiling by LC-MS as diagnostic tool for malignancy in adreno- cortical tumors. Clin Chim Acta 2023; 543: 117301.
[27] Berke K, Constantinescu G, Masjkur J, et al. Plasma steroid pro- filing in patients with adrenal incidentaloma. J Clin Endocrinol Metab. 2022; 107: el181-el192.
[28] Schweitzer S, Kunz M, Kurlbaum M, et al. Plasma steroid me- tabolome profiling for the diagnosis of adrenocortical carcinoma. Eur J Endocrinol. 2019; 180: 117-125.
[29] Gambella A, Volante M, Papotti M. Histopathologic features of adrenal cortical carcinoma. Adv Anat Pathol. 2023; 30: 34-46.
[30] Weiss LM. Comparative histologic study of 43 metastasizing and nonmetastasizing adrenocortical tumors. Am J Surg Pathol. 1984; 8: 163-169.
ORVOSI HETILAP
[31] Aubert S, Wacrenier A, Leroy X, et al. Weiss system revisited: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 49 adreno- cortical tumors. Am J Surg Pathol. 2002; 26: 1612-1619.
[32] Volante M, Bollito E, Sperone P, et al. Clinicopathological study of a series of 92 adrenocortical carcinomas: from a proposal of simplified diagnostic algorithm to prognostic stratification. His- topathology 2009; 55: 535-543.
[33] Pennanen M, Heiskanen I, Sane T, et al. Helsinki score - a novel model for prediction of metastases in adrenocortical carcinomas. Hum Pathol. 2015; 46: 404-410.
[34] Duregon E, Cappellesso R, Maffeis V, et al. Validation of the prognostic role of the “Helsinki Score” in 225 cases of adreno- cortical carcinoma. Hum Pathol. 2017; 62: 1-7.
[35] Bukovszky B, Gács Z, Jenővári Z, et al. Pediatric adrenocortical adenoma presenting with Cushing’s syndrome. [Cushing- szindrómát okozó gyermekkori mellékvesekéreg-adenoma. ] Orv Hetil. 2022; 163: 407-412. [Hungarian]
[36] Riedmeier M, Decarolis B, Haubitz I, et al. Adrenocortical carci- noma in childhood: a systematic review. Cancers (Basel) 2021; 13. 5266.
[37] Wieneke JA, Thompson LD, Heffess CS. Adrenal cortical neo- plasms in the pediatric population: a clinicopathologic and im- munophenotypic analysis of 83 patients. Am J Surg Pathol. 2003; 27: 867-881.
[38] Libé R, Borget I, Ronchi CL, et al. Prognostic factors in stage III-IV adrenocortical carcinomas (ACC): an European Network for the Study of Adrenal Tumor (ENSAT) study. Ann Oncol. 2015; 26: 2119-2125.
[39] Mizdrak M, Tičinović Kurir T, Božić J. The role of biomarkers in adrenocortical carcinoma: a review of current evidence and fu- ture perspectives. Biomedicines 2021; 9: 174.
[40] Creemers SG, Feelders RA, Valdes N, et al. The IGF2 methyla- tion score for adrenocortical cancer: an ENSAT validation study. Endocr Relat Cancer 2020; 27: 541-550.
[41] Steenaard RV, Feelders RA, Dogan F, et al. The role of the IGF2 methylation score in diagnosing adrenocortical tumors with un- clear malignant potential-feasibility of formalin-fixed paraffin- embedded tissue. Biomedicines 2023; 11: 2013.
[42] Kamilaris CD, Hannah-Shmouni F, Stratakis CA. Adrenocortical tumorigenesis: lessons from genetics. Best Pract Res Clin Endo- crinol Metab. 2020; 34: 101428.
[43] Vékony B, Igaz P. The genetic background of primary aldoster- onism. [A primer hyperaldosteronismus genetikája. ] Orv Hetil. 2023; 164: 332-338. [Hungarian]
[44] Turai PI, Herold Z, Nyirő G, et al. Tissue miRNA combinations for the differential diagnosis of adrenocortical carcinoma and ad- enoma established by artificial intelligence. Cancers (Basel) 2022; 14: 895.
[45] Turai PI, Nyirő G, Borka K, et al. Exploratory circular RNA pro- filing in adrenocortical tumors. Cancers (Basel) 2022; 14: 4313.
[46] Di Dalmazi G, Altieri B, Scholz C, et al. RNA sequencing and somatic mutation status of adrenocortical tumors: novel patho- genetic insights. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105: dgaa616.
[47] Decmann Á, Perge P, Nagy Z, et al. Circulating microRNAs in the diagnostics of endocrine neoplasms. [Keringő mikroRNS-ek az endokrin daganatok diagnosztikájában.] Orv Hetil. 2017; 158: 483-490. [Hungarian]
[48] Nagy Z, Decmann Á, Perge P, et al. Pathogenic and diagnostic roles of microRNAs in adrenocortical tumours. [A mikro- RNS-ek patogenetikai és diagnosztikai szerepe mellékvesekéreg- carcinomában. ] Orv Hetil. 2018; 159: 245-251. [Hungarian]
[49] Koperski Ł, Kotlarek M, Świerniak M, et al. Next-generation se- quencing reveals microRNA markers of adrenocortical tumors malignancy. Oncotarget 2017; 8: 49191-49200.
[50] Decmann A, Bancos I, Khanna A, et al. Comparison of plasma and urinary microRNA-483-5p for the diagnosis of adrenocorti- cal malignancy. J Biotechnol. 2019; 297: 49-53.
[51] Chabre O, Libé R, Assie G, et al. Serum miR-483-5p and miR- 195 are predictive of recurrence risk in adrenocortical cancer patients. Endocr Relat Cancer 2013; 20: 579-594.
(Tóth Miklós dr.,
Budapest, Korányi S. u. 2/a, 1083
e-mail: toth.miklos@med.semmelweis-univ.hu)
„Res quanto est maior tanto est insidiosior.“ (Minél fontosabb egy dolog, annál több a buktatója.)
ORVOSI HETILAP