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肾上腺皮质癌病理诊断评分系统及特异性免疫标志物的 研究进展
甘文婷 杨野梵 张智弘
南京医科大学第一附属医院病理科,南京 210029
通信作者:张智弘,Email: zhangzhih2001@aliyun.com
【摘要】 肾上腺皮质癌(ACC)是一种罕见的肾上腺恶性肿瘤。目前,ACC的诊断标准尚未统一, 有包括 Weiss 评分系统在内的多个诊断标准,包含核分裂象、坏死及血管侵犯等增殖及侵袭性相关组 织学特征。近年来关于ACC免疫表型的研究逐渐发展,网状纤维染色及免疫组织化学标志物Ki-67、 胰岛素样生长因子2、β-catenin、p53、CYP11B1、DAXX/ATRX 及错配修复相关蛋白等均被发现用于辅 助ACC的诊断。
Advances in pathological diagnostic scoring systems and specific immune markers of adrenocortical carcinoma Gan Wenting, Yang Yefan, Zhang Zhihong Department of Pathology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Jiangsu Province, Nanjing 210029, China
Corresponding author: Zhang Zhihong, Email: zhangzhih2001@aliyun.com
肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma,ACC)是肾上
腺皮质细胞起源的恶性肿瘤,发病率仅为(0.72.0)/100万
人,好发人群为儿童和5070岁的成人。ACC恶性程度高、
预后差,5年生存率<35%[1]。ACC的诊断标准经历了长期
的发展过程,目前主要以组织学特征诊断为主,相关的免疫
组织化学标志物和分子病理研究也为ACC的诊断提供了新
的思路[2]。在ACC的临床实践中,低级别ACC与肾上腺皮
质腺瘤(adrenocortical adenoma,ACA)难以鉴别,为了解决
这一问题,研究者们开发了多种诊断标准,并不断探索诊断
相关的标志物及ACC分子病理学特点[3]。根据第5版 WHO
肾上腺皮质肿瘤分类[4],本文对ACC现有的诊断标准及其
相关组织学特征进行总结,并对ACC免疫组织化学诊断和
治疗相关标志物、ACC分子病理特征研究的最新进展做一
总结。
一、ACC诊断标准
目前,国内外对于ACC的诊断标准尚无统一的意见,病 理学家较为推荐和认可的主要有以下6种。
1.Weiss评分系统:该标准是影响及使用最广泛的诊断
TE,LACIATION 标准,包括核分裂计数>5/50 HPF(10 mm2)、出现不典型核 分裂象、坏死等9项组织学特征,每项定义为1分,总分≥3分 的肾上腺皮质肿瘤即可诊断为 ACC[5-6]。
2.改良 Weiss 评分系统:由 Aubert 等[7]对 Weiss 评分进 行改良而成,该标准将核分裂计数>5/50 HPF和透明细胞占 比≤25%各赋分2分,不典型核分裂象、坏死和包膜侵犯各 赋分1分,评分≥3分者诊断为ACC。
3.Wieneke 标准:该标准用于诊断儿童ACC,包括肿瘤 重量>400g、肿瘤直径>10.5cm、侵犯肾上腺周围软组织及 邻近器官、上腔静脉侵犯等9项,肿瘤满足≥4项为恶性/预 后不良,满足3项为恶性潜能未定,满足≤2项为良性[8]。
4.Lin-Weiss-Bisceglia 标准:用于嗜酸性皮质肿瘤诊断, 包括3项主要标准(核分裂计数>5/50 HPF、不典型核分裂象 及血管侵犯)及4项次要标准(坏死、包膜侵犯、窦隙侵犯及 肿瘤最大径>10 cm和/或重量>200g);满足至少一项主要标 准诊断为嗜酸细胞性ACC,满足至少一项次要标准诊断为 具有恶性潜能嗜酸细胞性皮质肿瘤,主要和次要标准诊断 均不满足诊断为嗜酸细胞性ACA[9]。
5.网状蛋白法:该方法分为两步:第一步,评价网状纤 维完整性;第二步,评价核分裂计数(是否>5/50 HPF)、肿瘤 坏死、血管侵犯等特征,如果一个肾上腺皮质肿瘤的网状纤 维染色显示腺泡状结构丢失或网状纤维不连续,并且3项 组织学特征满足至少一项,则判定该肿瘤为恶性,诊断为 ACC[10]。
6. Helsinki 评分系统:包括核分裂象计数>5/50 HPF (3分)和肿瘤性坏死(5分)2项组织学特征,以及Ki-67 阳性 指数百分比的数值,组织学评分与Ki-67 阳性指数数值相加 即为总评分,肾上腺皮质肿瘤总评分在0~8.5分为ACA,> 8.5分为ACC,>17分提示预后不良[11]。ACC有4种组织学 亚型:经典型、嗜酸细胞性、黏液样癌和肉瘤样癌[2]。不同 的评分方式适用于不同的组织学亚型。Weiss 评分系统和 改良 Weiss 评分系统适用于经典型 ACC。由于 Weiss 评分 系统及改良 Weiss 评分系统可能会将嗜酸性皮质肿瘤过诊 断为癌,因此嗜酸性皮质肿瘤的诊断采用 Lin-Weiss-Bisceglia 标准[9],网状蛋白法及Helsinki 评分系统 则在经典型、嗜酸细胞性、黏液样ACC中均适用[2]。另外, 儿童ACC在组织学上与成人ACC相似,但其临床表现和生 物学行为与成人ACC存在差异,常被认为是与成人ACC不 同的实体,成人ACC诊断标准可能造成儿童肾上腺皮质肿 瘤过诊断,而Wieneke 标准是诊断儿童ACC合适的诊断标 准[2,12],也有学者认为Helsinki 评分系统和网状蛋白法诊断 儿童ACC的准确性可达到≥80%[13]。
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二、组织病理学特征
尽管以上诊断标准内容不尽相同,但多以组织学为主, 所有诊断标准均包含核分裂象计数及坏死。除此之外,血 管侵犯、包膜侵犯以及不典型核分裂象也是判断肿瘤增殖 和侵袭性重要的特征,这些特征在ACA中通常不存在。
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1. 核分裂象计数:ACC 核分裂象计数常>5/50 HPF (图1)。核分裂象计数与患者预后相关,可作为 ACC分级 的依据,即核分裂数≤20/50 HPF 为低级别 ACC,> 20/50 HPF为高级别 ACC[1,6.14]。2022年 WHO肿瘤分类内 分泌分册也采纳了此分级方法[2]。在免疫组织化学中,磷 酸化组蛋白3(phosphohistone-H3,PHH3)可特异性显示核 分裂象,尤其对于核分裂不太活跃的肿瘤而言,可有效辅助 核分裂象的计数,提高诊断的准确性[2]。
2. 坏死:坏死为肿瘤性的凝固性坏死,常与肿瘤生长过 快有关,常常出现在高级别的ACC中[2]。肿瘤性坏死至少 是融合细胞巢的坏死[5](图2)。Walz等[15]研究坏死对鉴别 肾上腺肿瘤良恶性的作用,他们认为融合性坏死可作为鉴 别肾上腺肿瘤良恶性的单一标准。Pearlstein 等[16]认为融合 性坏死不是ACC特有,在极少数良性肾上腺皮质肿瘤也可 有坏死,但坏死仍可作为鉴别肾上腺肿瘤良恶性的独立标 准,其灵敏度及特异度均可达90%以上。尽管如此,大部分 学者认为仅凭借坏死诊断ACC的误诊风险性高,坏死不能 作为鉴别肾上腺肿瘤良恶性的单一标准。
3. 血管侵犯:包括2种形式,一是大体观察到血管内瘤
栓,二是镜下观察到肿瘤细胞侵犯血管壁或管腔内有肿瘤 细胞/血栓混合物[14,17](图3)。欧洲肾上腺肿瘤研究网 (European Network for the study of Adrenal Tumors, ENSAT) 将ACC肾上腺肿瘤分为4期,具有肾静脉/下腔静脉侵犯的 ACC分期达到了Ⅲ期,而Ⅲ期的5年生存率仅为 19%~ 54%[18-19]。有血管侵犯的ACC患者生存期相对较短,无论 是高级别还是低级别ACC,血管侵犯都是患者的独立预后 预测因子[17-18]。
4. 包膜侵犯:当肿瘤细胞巢延伸至包膜内或突破包膜 并伴随间质反应时认为存在包膜侵犯,包膜侵犯还需与位 于肿瘤与包膜之间的正常肾上腺组织鉴别,后者不属于肿 瘤的侵袭现象[2.5](图4)。Kim 等[20]发现有包膜侵犯的患者 复发风险相对较高。另外,癌组织还可突破包膜并侵犯周 围脂肪与邻近器官,这在ENSAT分期中也达到了Ⅲ期,患 者预后较差[18]。
5. 不典型核分裂象:基因组研究表明 ACC存在基因拷 贝数变异和广泛的基因组不稳定性,在组织学上表现为不 典型核分裂象[14](图5)。不典型核分裂象是判断肿瘤恶性 的重要特征,上述除Helsinki系统外其余诊断标准均包含这 一特征[2.14],免疫组织化学PHH3可辅助判读[2]。
6. 网状纤维染色:网状纤维结构改变是网状蛋白法诊 断ACC的必要条件,ACA的网状纤维染色通常能勾勒出完 整腺泡结构[10]。Volante 等[10]对网状纤维结构改变的定义 为一个高倍视野内存在网状纤维缺失或不连续,缺失/不连 续区域占总体区域至少三分之一(图6);Duregon 等[21]认为 Volante 等的定义属于“定量改变”,并认为网状纤维结构完 整但网状纤维厚薄不均、形状不规则、伴磨损样外观且包绕 单个细胞或小团细胞的现象也属于网状纤维结构改变,称 “定性改变”。然而后来的研究证明“定性改变”在诊断肾上 腺癌中价值不大,因此网状纤维结构改变的判定更推荐以 “定量改变”为标准[17,22]。其他组织学特征,如窦隙侵犯、弥 漫生长模式、细胞异型性、核异型性/核级、透明细胞比例及 宽大胶原带等仅在上述1或2个诊断系统中出现。由于这 些特征主观性较强、重复性差且与诊断及预后相关性较弱, 因此在发展过程中逐渐被剔除。
三、ACC的分子特征及免疫组织化学蛋白水平判读
1. 肾上腺来源标志物:SF-1、Melan A、Calretinin、α-抑制 素、突触素均可表达于肾上腺皮质来源肿瘤。其中SF-1呈 核弥漫强阳性,是目前标记肾上腺来源最特异的标志物,其 灵敏度达86%~98%[23]。Melan A、Calretinin、α-抑制素及突 触素的灵敏度和特异度均较低,当无SF-1 标记时,可联合 Melan A、Calretinin、α-抑制素及突触素判定肿瘤是否为肾 上腺来源[2,23]。值得注意的是,肉瘤样癌可不表达以上标 志物[1]。
2.Ki-67 阳性指数:Ki-67 作为细胞增殖标志物已被纳入 Helsinki评分中。ACC的热点区 Ki-67 阳性指数通常>5%, 少数低级别ACC可<5%,而 ACA 的 Ki-67 阳性指数通常< 5%[1-2](图7)。儿童ACC的Ki-67 整体高于成人ACC[12]。
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Ki-67 阳性指数无论在成人还是儿童 ACC中都显示出预后
相关性,Ki-67 阳性指数越高患者预后越差[12]。Ki-67 阳性
指数作为风险分层的依据,现有多种分层方式,比如依据
Ki-67 阳性指数把 ACC 分成3个预后组,分组依据是
Ki-67 阳性指数<10%、10%19%、≥20%或者<20%、20%
50%、>50%[2]。Ki-67 阳性指数的评估有肉眼评估、人工精
确计数及自动图像分析等方式[2]。在治疗方面,有学者认
为Ki-67 阳性指数>10%的ACC患者可从米托坦化疗中获
益,而对于Ki-67阳性指数≤10%ACC患者米托坦的治疗效
应仍然存在争议[24]。由于Ki-67 阳性指数对于预后评价及
指导米托坦辅助化疗的重要意义,为提高判读一致性和准
确度,2022年WHO分类推荐人工精确计数及自动图像分析
判读Ki-67 阳性指数[2]。
3. 胰岛素样生长因子2(IGF2):ACC 常有染色体 11p15等位基因选择性缺失,此区域内包含基因IGF2 和 H19在内等多个基因,11p15选择性缺失导致具有抑癌作用 的H19表达下调,同时癌基因IGF2表达上调[3]。IGF2 免疫 组织化学在ACC中可呈胞质阳性和/或核旁点状阳性(高尔 基体模式),在 ACA中可有胞质阳性[23](图8)。Mete 等[17]在 78%的ACC中观察到IGF2 核旁点状阳性,而ACA均无这一 表达模式,特异度达100%,表明IGF2核旁点状表达是诊断 ACC的可靠指标。
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4.β-catenin:β-catenin由 CTNNB1 基因编码,CTNNB1 突 变可导致Wnt/β-catenin 信号通路异常激活[25]。CTNNB1 在 ACC中的突变频率为16%~20%,突变时β-catenin 免疫组织 化学可表现为异常的细胞质和/或核阳性[2.25](图9)。Mete 等[17]发现β-catenin弥漫核阳性是ACC的特征性表现,该特 征未在ACA 中观察到。然而 β-catenin 弥漫核表达仅在 14%的ACC中出现,灵敏度较低。β-catenin表达还与 ACC 预后相关,高级别ACC 常出现 β-catenin 核阳性表达, CTNNB1 突变患者疾病无进展生存期相对较短,当合并 TP53突变时预后更差[17,26]。
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5.p53:在ACC中p53免疫组织化学可有突变型表达,呈 过表达或完全缺失模式(图10)。TP53 突变常发生在高级 别ACC中,其预后相对于TP53 野生型 ACC 较差[27]。ACC 可出现TP53 的体系突变或胚系突变,但其突变频率较低, 仅分别在约20%和3%~5%的成人ACC存在,因此p53在判 定成人肾上腺肿瘤恶性的灵敏度较低,且对于低级别ACC 的判定的价值有限[3]。不同于成人,儿童ACC的TP53 胚系 突变更为显著,比例达50%~80%,此类突变与遗传性 Li-Fraumeni综合征有关[2,28]。值得注意的是,由于ACA的 p53 表达模式常呈<5% 阳性的低表达或极低表达,ACC的 p53 突变型的完全缺失模式有时需与ACA的野生型表达 鉴别[17]。
6. 细胞色素P450家族11亚科B成员 1(CYP11B1):即 11β-羟化酶,催化皮质醇前体生成皮质醇[29]。CYP11B1 常 作为免疫组织化学功能标志物,用于检测肾上腺病变中皮 质醇的分泌状态。分析患者的尿类固醇代谢谱后,研究者
们发现多数 ACC 患者的尿 CYP11B1 蛋白水平降低[29-30]。 Yang 等[30]发现 ACC的CYP11B1 免疫组织化学染色强度及 着色细胞比例均降低;Pereira 等[29]纳入 14例 ACC 和26 例 ACA(11例伴库欣综合征,15例无功能),其中5例ACC和 2例无功能ACA 表达缺失,且 ACC 和无功能 ACA 染色强度 弱于伴库欣综合征ACA,他们提出CYP11B1 不仅可以评估 肿瘤激素分泌情况,对ACC和ACA也有鉴别价值。但 CYP11B1 是否能作为诊断ACC 的标志物有待大样本研究 结果(图11)。
7. DAXX/ATRX 死亡结构域相关蛋白(death domain-associated protein,DAXX)和α地中海贫血伴智力低 下综合 征 基因(alpha-thalassemia/mental retardation syndrome X linked,ATRX)蛋白通过限制端粒选择性延长实 现肿瘤抑制[2]。DAXX及 ATRX在 ACC和ACA 中免疫组织 化学都可呈完全阴性表达,ACC的表达缺失比例显著高于 ACA,说明 DAXX 及 ATRX 可能有助于鉴别ACC 和ACA。 在预后方面,Mete 等[17]研究结果显示 DAXX 表达缺失在无 病生存患者中更常见;Brondani 等[3]观察到 ATRX 低表达患 者的总生存期缩短。以上结果表明 DAXX/ATRX对 ACC的 诊断及预后都体现出一定的价值,但这一结论仍需更多的 研究结果验证。
8. 错配修复蛋白:它是一种DNA 修复方式,维持DNA 复制的保真性,错配修复基因突变可引起错配修复缺陷 (deficient MMR, dMMR),导致微卫星不稳定性 (microsatellite instability, MSI)[3,32]。错配修复蛋白包括 MSH2、MSH6、MLH1 和PMS2等,免疫组织化学≥1种蛋白核 表达缺失为dMMR(图12),全部蛋白核表达为错配修复正 常(proficient MMR, pMMR)[2]。仅约 3%~5%ACC 存在 dMMR/MSI[2,26],目前还欠缺ACC的dMMR/MSI 相关队列 研究。
9.其他:约10%的ACC有遗传性疾病相关的变异,除上 述p53 外,还有 11p15、MEN1、APC、PRKARIA 及 NF1 等分 别与 Beckwith-Wiedemann 综合征、多发性内分泌肿瘤Ⅰ 型、 家族性腺瘤息肉病、Carney综合征及 Ⅰ 型神经纤维瘤病等 相关[3]。除基因突变外,ACC还可出现信号通路异常、染色 体畸变和DNA 甲基化等变异。关于这些基因改变与 ACC 的致病、诊断、预后及治疗的相关性仍在探索和研 究中[3,33]。
ACC作为一种罕见肿瘤,其病理诊断仍然充满挑战。 回顾ACC诊断标准的发展,可以看出诊断标准在不断地简 化和优化,不断减小观察者间差异、提高可重复性,并且呈 现出由单一的组织学评估转向组织学、免疫组织化学及分 子病理学多方面结合的发展趋势。如今,规范化、标准化的 诊断标准仍需多中心、大样本、精确化的研究加以支持,分 子生物学特点与ACC临床表现、组织学特征、预后以及治疗 的相关性是未来的研究方向。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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参 考 文 献
[1] Gambella A, Volante M, Papotti M. Histopathologic features of adrenal cortical carcinoma[J]. Adv Anat Pathol, 2023, 30(1): 34-46. DOI: 10.1097/PAP. 0000000000000 363.
[2] Mete O, Erickson LA, Juhlin CC, et al. Overview of the 2022 WHO classification of adrenal cortical tumors[J]. Endocr Pathol, 2022, 33(1): 155-196. DOI: 10.1007/ s12022-022-09710-8.
[3] Juhlin CC, Bertherat J, Giordano TJ, et al. What did we learn from the molecular biology of adrenal cortical neoplasia? From histopathology to translational 中華醫學會杂志社 淑仪所有 违省必死 Chinese Medical Association Publishing House
genomics[J]. Endocr Pathol, 2021, 32(1): 102-133. DOI: 10.1007/s12022-021-09667-0.
[4] 张立坤, 刘志艳 . 第 5 版 WHO 肾上腺皮质肿瘤分类解读[J]. 中华病理学杂志, 2024, 53(1): 16-21. DOI: 10.3760/cma.j. cn112151-20230809-00058.
[5] Weiss LM. Comparative histologic study of 43 metastasizing and nonmetastasizing adrenocortical tumors[J]. Am J Surg Pathol, 1984, 8(3): 163-169. DOI: 10.1097/00000478-198403000-00001.
[6] Weiss LM, Medeiros LJ, Vickery AL Jr. Pathologic features of prognostic significance in adrenocortical carcinoma[J]. Am J Surg Pathol, 1989, 13(3): 202-206. DOI: 10.1097/
00000478-198903000-00004.
[7] Aubert S, Wacrenier A, Leroy X, et al. Weiss system revisited: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 49 adrenocortical tumors[J]. Am J Surg Pathol, 2002, 26(12): 1612-1619. DOI: 10.1097/00000478- 200212000-00009.
[8] Wieneke JA, Thompson LD, Heffess CS. Adrenal cortical neoplasms in the pediatric population: a clinicopathologic and immunophenotypic analysis of 83 patients[J]. Am J Surg Pathol, 2003, 27(7): 867-881. DOI: 10.1097/00000478-200307000-00001.
[9] Bisceglia M, Ludovico O, Di Mattia A, et al. Adrenocortical oncocytic tumors: report of 10 cases and review of the literature[J]. Int J Surg Pathol, 2004, 12(3):231-243. DOI: 10.1177/106689690401200304.
[10] Volante M, Bollito E, Sperone P, et al. Clinicopathological study of a series of 92 adrenocortical carcinomas: from a proposal of simplified diagnostic algorithm to prognostic stratification [J]. Histopathology, 2009, 55(5): 535-543. DOI: 10.1111/j.1365-2559.2009.03423.x.
[11] Pennanen M, Heiskanen I, Sane T, et al. Helsinki score: a novel model for prediction of metastases in adrenocortical carcinomas[J]. Hum Pathol, 2015, 46(3): 404-410. DOI: 10.1016/j.humpath.2014.11.015.
[12] Martins-Filho SN, Almeida MQ, Soares I, et al. Clinical impact of pathological features including the Ki-67 labeling index on diagnosis and prognosis of adult and pediatric adrenocortical tumors[J]. Endocr Pathol, 2021, 32(2):288-300. DOI: 10.1007/s12022-020-09654-x.
[13] Jangir H, Ahuja I, Agarwal S, et al. Pediatric adrenocortical neoplasms: a study comparing three histopathological scoring systems[J]. Endocr Pathol, 2023, 34(2): 213-223. DOI: 10.1007/s12022-023-09767-z.
[14] Giordano TJ, Berney D, de Krijger RR, et al. Data set for reporting of carcinoma of the adrenal cortex: explanations and recommendations of the guidelines from the International Collaboration on Cancer Reporting [J]. Hum Pathol, 2021, 110: 50-61. DOI: 10.1016/j. humpath.2020.10.001.
[15] Walz MK, Metz KA, Theurer S, et al. Differentiating benign from malignant adrenocortical tumors by a single morphological parameter: a clinicopathological study on 837 adrenocortical neoplasias[J]. Indian J Surg Oncol, 2020,11(4):705-710. DOI: 10.1007/s13193-020-01205-4.
[16] Pearlstein SS, Conroy PC, Menut KC, et al. Evaluation of necrosis as a diagnostic and prognostic indicator in adrenocortical carcinoma[J]. JAMA Surg, 2021, 156(12): 1173-1174. DOI: 10.1001/jamasurg.2021.3646.
[17] Mete O, Gucer H, Kefeli M, et al. Diagnostic and prognostic biomarkers of adrenal cortical carcinoma[J]. Am J Surg Pathol, 2018, 42(2): 201-213. DOI: 10.1097/PAS. 000000 0000000943.
[18] Libé R, Huillard O. Adrenocortical carcinoma: diagnosis, prognostic classification and treatment of localized and advanced disease [J]. Cancer Treat Res Commun, 2023, 37: 100759. DOI: 10.1016/j.ctarc.2023.100759.
[19] Pan LH, Yen CC, Huang CJ, et al. Prognostic predictors of adrenocortical carcinoma: a single-center thirty-year experience[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2023, 14: 1134643. DOI: 10.3389/fendo.2023.1134643.
[20] Kim Y, Margonis GA, Prescott JD, et al. Nomograms to
医
CAL AS
predict recurrence-free and overall survival after curative resection of adrenocortical carcinoma[J]. JAMA Surg, 2016, 151(4): 365-373. DOI: 10.1001/jamasurg. 2015. 4516.
[21] Duregon E, Fassina A, Volante M, et al. The reticulin algorithm for adrenocortical tumor diagnosis: a multicentric validation study on 245 unpublished cases [J]. Am J Surg Pathol, 2013, 37(9): 1433-1440. DOI: 10.1097/PAS.0b013e31828d387b.
[22] Angelousi A, Kyriakopoulos G, Athanasouli F, et al. The role of immunohistochemical markers for the diagnosis and prognosis of adrenocortical neoplasms[J]. J Pers Med, 2021, 11(3):208. DOI: 10.3390/jpm11030208.
[23] Higgins SE, Barletta JA. Applications of immunohistochemistry to endocrine pathology[J]. Adv Anat Pathol, 2018, 25(6): 413-429. DOI: 10.1097/ PAP.0000000000000209.
[24] Fassnacht M, Dekkers OM, Else T, et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines on the management of adrenocortical carcinoma in adults, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors[J]. Eur J Endocrinol, 2018, 179(4): G1-G46. DOI: 10.1530/EJE-18-0608.
[25] Ghosh C, Hu J, Kebebew E. Advances in translational research of the rare cancer type adrenocortical carcinoma [J]. Nat Rev Cancer, 2023, 23(12):805-824. DOI: 10.1038/ s41568-023-00623-0.
[26] Lippert J, Appenzeller S, Liang R, et al. Targeted molecular analysis in adrenocortical carcinomas: a strategy toward improved personalized prognostication[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2018, 103(12): 4511-4523. DOI: 10.1210/jc.2018-01348.
[27] Ragazzon B, Libé R, Gaujoux S, et al. Transcriptome analysis reveals that p53 and {beta}-catenin alterations occur in a group of aggressive adrenocortical cancers[]. Cancer Res, 2010, 70(21): 8276-8281. DOI: 10.1158/ 0008-5472.CAN-10-2014.
[28] 王瑞芬, 管雯斌, 李凌轩, 等 . 儿童肾上腺皮质癌 25 例临床 病理学分析[J]. 中华病理学杂志, 2024, 53(1):40-45. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20230901-00118.
[29] Pereira SS, Costa MM, Gomez-Sanchez CE, et al. Incomplete pattern of steroidogenic protein expression in functioning adrenocortical carcinomas[J]. Biomedicines, 2020, 8(8): 256. DOI: 10.3390/biomedicines8080256.
[30] Yang Y, Xiao M, Song Y, et al. H-score of 11ß-hydroxylase and aldosterone synthase in the histopathological diagnosis of adrenocortical tumors[J]. Endocrine, 2019, 65(3):683-691. DOI: 10.1007/s12020-019-02022-8.
[31] Brondani VB, Lacombe A, Mariani B, et al. Low protein expression of both ATRX and ZNRF3 as novel negative prognostic markers of adult adrenocortical carcinoma[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(3): 1238. DOI: 10.3390/ ijms22031238.
[32] Domènech M, Grau E, Solanes A, et al. Characteristics of adrenocortical carcinoma associated with lynch syndrome [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2021, 106(2): 318-325. DOI: 10.1210/clinem/dgaa833.
[33] Ventura M, Melo M, Carrilho F. Outcome and long-term follow-up of adrenal lesions in multiple endocrine neoplasia type 1[J]. Arch Endocrinol Metab, 2019, 63(5): 516-523. DOI: 10.20945/2359-3997000000170.
中華醫學會杂志社 Chinese Medical Association Publishing House
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