Bestrahlungsbedingte Nierenerkrankung nach Behandlung von Malignomen im Kindesalter
W. Havers, B. Stollmann, H. J. Bachmann, M. Bamberg und C. Stambolis
Kinderklinik (Geschäftsführender Direktor: Prof. U. Stephan), Strahlenklinik im Radiologischen Zentrum (Direktor: Prof. E. Scherer) und Institut für Pathologie (Direktor: Prof. L .- D. Leder), Universitätsklinikum der Gesamthochschule Essen, Essen
Zusammenfassung und Schlüsselwörter
Bei 3 Kindern wurde während der Behandlung eines bösartigen Tumors eine Niere mit einer Strahlendosis von 30, 35 bzw. 33 Gy in 3, 6 bzw. 8 Wochen belastet. 2 Kinder bekamen eine Strahlennephritis, deren klinische und histologische Pfunde vorgestellt werden. Beim 3. Kind wurde 10,5 Jahre nach der Mitbestrahlung der Niere wegen eines adrenokortikalen Karzinoms ein typisches hellzelliges Nieren- karzinom diagnostiziert.
Strahlentherapie - Strahlennephritis - Radiogene Tumorinduktion
Summary and Key Words
3 children with malignant tumors in one kidney were treated with radiation in doses of 30 (3 weeks), 35 (6 weeks), and 33 Gy (8 weeks). The clinical and histological findings of radiation-induced nephritis from 2 children are demonstrated. In the third case radiation was performed because of adrenocortical carcinoma. 10,5 years after radia- tion the child developed a renal cell carcinoma.
Radiotherapy - Radiation nephritis - Radiation-induced second malignancy
Funktionsstörungen nach Bestrahlung der Niere sind seit Be- ginn dieses Jahrhunderts bekannt [3, 22]. Ritter und Scott [18] und Zuelzer et al. [23] beschrieben Anfang der 50er Jahre bei Kindern eine Strahlennephritis. Die Kinder starben 5-9 Mo- nate nach Bestrahlung ihrer Einzelniere an einer progredien- ten Niereninsuffizienz. Alle Patienten waren mit einer Dosis über 5000 R bestrahlt worden. Zuelzer et al. [23] folgerten aus der kurzen Zeitspanne zwischen Bestrahlung und Funktions- störung, daß die kindliche Niere möglicherweise strahlensen- sibler sei als die des Erwachsenen, wo erste Befunde einer Nephritis 6-13 Monate nach der Bestrahlung auftraten. Luxton [13] und Luxton und Kunkler [14] unterteilten die Strahlenephritis in chronische und akute Krankheitsbilder un- terschiedlicher Schweregrade. Sie hatten über viele Jahre 54 Patienten beobachtet, die bei Strahlendosen zwischen 2500 und 3000 R in 4-5 Wochen Nierenfunktionsstörungen und/oder eine arterielle Hypertonie entwickelt hatten. Nach diesen Beobachtungen war eine Strahlendosis bis 1700 R, appliziert über 5 Wochen oder länger, für die Niere noch tolerabel. Bei Überschreiten wurden Funktionsausfälle be- obachtet; Dosen über 2800 R auf beide Nieren oder auf eine Einzelniere waren mit einem hohen Risiko einer letal ver- laufenden Strahlenkomplikation verbunden [14]. In der Folge- zeit wurde von einem 21/2jährigen Patienten berichtet, der be- reits nach einer Organdosis von 1500 rad, die in 32 Tagen ge- geben wurde, eine Nephritis entwickelte [2]. Die Befunde wurden jedoch nicht durch eine Biopsie erhärtet. Arneil et al. [2] vermuteten, daß neben dem Alter der Patienten eine gleichzeitige Chemotherapie das Risiko für eine Strahlen- nephritis erhöhe.
Während die Nephritis als frühe Komplikation einer Strahlen- therapie anzusehen ist, ist ein radiogen induzierter Zweittu- mor eine Spätkomplikation, die nach einer Latenzzeit von 5-25 Jahren auftreten kann [12]. Da Kinder mit Malignomen bereits ohne Einfluß der Therapie mit einer höheren Wahr- scheinlichkeit einen Zweittumor bekommen als gesunde einen ersten, kann im Einzelfall die radiogene Tumorinduktion
nicht bewiesen werden [17, 20]. Das Entstehen der überwie- genden Zahl der Zweittumoren im Strahlenfeld weist jedoch auf einen entscheidenden ätiologischen Einfluß der Bestrah- lung hin. Die Wahrscheinlichkeit für einen Zweittumor nach Strahlenbehandlung eines Malignoms im Kindesalter unter Einschluß aller anderen Risiken für Zweittumoren beträgt etwa 12 % [12].
Im folgenden soll über 3 Patienten berichtet werden, bei denen eine Niere während der Behandlung eines Malignoms im Bestrahlungsfeld lag und nicht ausgeblendet wurde. An- hand der Befunde werden die Komplikationen der Nierenbe- strahlung diskutiert.
Kasuistik
Patient 1: B. K., weiblich, geboren am 20. 9. 1975: Im Alter von 24 Monaten wurde bei dem bis dahin gesunden Mädchen ein retroperitonealer Tumor diagnostiziert, der die rechte Nie- re nach medial und kaudal verdrängte. Das Nierenbecken- kelchsystem war röntgenologisch nicht deformiert. Kreatinin- clearance 78,8 ml/min/1,73 mm2, Harnstoff-N im Serum 13 mg/dl, unauffälliger Harnbefund, Blutdruck 115/75 mm Hg. Der Tumor wurde exstirpiert und histologisch als klas- sischer triphasischer Wilms-Tumor beschrieben. Wegen der Gefahr der intraoperativen Tumoraussaat schloß sich wenige Tage später die Strahlentherapie an einem 5,7 MeV Linearbe- schleuniger an. Die Nephrektomie der tumortragenden Niere wurde aufgeschoben, um die adjuvante Therapie möglichst früh zu beginnen. Über ventral und dorsal opponierende, 18 × 10 cm2 große Felder wurden in einer Herdtiefe von 5 cm insgesamt 30 Gy in 3 Wochen eingestrahlt. In diesem durch- strahlten Volumen waren sowohl das Tumorbett als auch die restliche Niere erfaßt. Die Fraktionierung betrug 5 x 2 Gy/ Woche. Gleichzeitig erhielt das Kind eine Chemotherapie mit Vincristin und Actinomycin D.
4 Monate nach Ende der Strahlentherapie war die Patientin in gutem Allgemeinzustand. Kreatininclearance 119,6 ml/min/ 1.73 mm2, unauffälliger Harnbefund, Blutdruck 110/80 mm Hg. Das Infusionsurogramm zeigte keine Kontrastmittelaus- scheidung der rechten Niere. Im Isotopennephrogramm konn- te ein kleines schwachspeicherndes Nierengewebsareal rechts nachgewiesen werden. Bei der sonographischen Untersuchung war die rechte Niere mit 3 x 3 x 7 cm nur wenig kleiner als die linke Niere (3 × 4 × 8 cm). Die bestrahlte tumortragende Niere wurde exstirpiert.
Histologisch fanden sich neben total sklerosierten Nieren- körperchen mit weitgehend atrophischen Tubuli auch solche mit erheblicher Hyalinisierung des Mesangiums, Endothelzell- schwellung, umschriebenen Kapselepithelproliferaten und - adhäsionen. Im Bereich der tumorfreien Resektionsränder be- standen ausgedehnte Nekroseareale mit chronischer unspezifi- scher Begleitentzündung.
Patient 2. A. T., weiblich, geboren am 6.10.1960: Ein riesiges retroperitoneales Rhabdomyosarkom mit Wirbelkörper- und Lungenmetastasen wurde bei der 12jährigen Patientin diagnostiziert, nachdem es die vordere Bauchwand unterhalb des linken Rippenbogens vorgewölbt hatte. Kreatinin- clearance 158,6 ml/min/1,73 mm2, unauffälliger Harnbefund, Blutdruck 100/60 mm Hg. Nach Vorbehandlung mit Cyclo- phosphamid. Vincristin und Actinomycin D wurde der Rest- tumor am Telekobaltgerät über zwei opponierende, 11 X 19 cm2 große Felder bis zu einer Herddosis von 35 Gy in 61/2 Wochen belastet. Die linke Niere lag vollständig im Be- strahlungsfeld. Die Fraktionierung betrug in den ersten 2 Wo- chen 4 × 2, dann 5 × 1 Gy/Woche. Die Infusionsurogramme 1 und 4 Monate nach Ende der Bestrahlung waren unauffällig (Abb. 1 a). Auf einer Abdomenübersicht 1 Jahr nach Bestrah- lungsende wurde zum erstenmal eine Verkleinerung der linken Niere diagnostiziert. Harnbefund, glomeruläre Filtrationsrate und Blutdruckwerte waren im Normbereich. In der Folgezeit schrumpfte die linke Niere bei stets guter Kontrastmittelaus- scheidung bis auf einen Längsdurchmesser von 7 cm (Abb. 1 b). Die recht Niere war kompensatorisch hypertrophiert. 51/2 Jahre nach der Strahlentherapie wurde die linke Niere exstirpiert. Sie wog 15 g und zeigte mikroskopisch eine stark verschmälerte Rinde mit dicht beieianderliegenden, weit- gehend sklerosierten Glomeruli und war von atrophischen Tu- buli und dichten, chronischen, unspezifischen und entzünd- lichen Infiltraten umgeben. Einige Nierenkörperchen wiesen eine Mesangiumverbreiterung und -hyalinisierung mit Schwel- lung der Endothel- und Deckzellen auf.
Patienten 3. M. W., weiblich, geboren am 5. 4. 1966: Im Alter von 19 Monaten wurde ein androgen produzierender Neben- nierenrindentumor diagnostiziert und exstirpiert. Nachdem der Tumor histologisch als adrenokortikales Karzinom klassi- fiziert worden war (Abb. 2a), erhielt das Mädchen eine Ge- samtdosis von 2,5 g Cyclophosphamid und eine Strahlenbe- handlung im Bereich des Abdomens mit 200-kV-Röntgen- strahlen. Die Größe der linksseitigen ventral und dorsal oppo- nierenden Felder betrug 8 × 10 cm2. Die linke Niere lag voll- ständig im Bestrahlungsfeld. Insgesamt wurde 3300 rad in 39 Fraktionen über 8 Wochen eingestrahlt. Nach Abschluß
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der Strahlentherapie befand sich das Mädchen in gutem Allge- meinzustand. Kontrolluntersuchungen erfolgten nicht.
101/2 Jahre später kam die Patientin erneut wegen eines Bauchtumors zur stationären Behandlung. Im Gegensatz zur
ersten Aufnahme im Säuglingsalter fanden sich keine Zeichen für eine Virilisierung; die Patientin war altersgerecht ent- wickelt. Hämoglobin im Serum 7,1 g/dl. Erythrozyten 3,43 Mio/mm3. Kreatinin im Serum 0,7 mg/dl, Harnstoff-N 13 mg/dl. Harn o. B., Blutdruck 115/85 mm Hg. Das intrave- nöse Infusionsurogramm zeigte keine Kontrastmittelausschei- dung der linken Niere. Der Längsdurchmesser der rechten Niere lag weit über der Altersnorm. Bei der Laparotomie fand sich ein retroperitonealer 18 x 18 x 20 cm großer Tumor, der von einer atrophischen linksseitigen Niere ausging. Zahl- reiche Lebermetastasen wurden gefunden.
Histologisch bestanden Nierentumor und Lebermetastasen aus epithelialem Geschwulstgewebe mit großen, transparen- ten, polygonalen und teilweise granulierten Zellen, die teils trabekulär, teils alveolär angeordnet waren (Abb. 2b). Es fanden sich Einblutungen, Nekrosen und fibrosierte Bezirke. An der Oberfläche des Tumorpräparates wurde kapselartig komprimiertes und atrophiertes Nierengewebe gefunden. Ein metastasiertes, typisches hellzelliges Nierzellkarzinom wurde diagnostiziert. Die Patientin starb 2 Wochen nach der Laparo- tomie; eine Autopsie wurde verweigert.
Diskussion
Das klinische Bild der strahlenbedingten Nephritis und die pathologisch-histologischen Veränderungen sind seit mehr als 70 Jahren bekannt, dennoch ist die Pathogenese der Schädi- gung bisher nicht geklärt. Vereinzelt wurde eine primäre Schä- digung der kleinen Arteriolen mit nachfolgender Ischämie und Nekrose des Organs postuliert [8, 21]. Nach lichtmikroskopi- schen, elektronenoptischen und auch klinischen Befunden scheint die Bestrahlung jedoch eine primäre Läsion der Glomeruli zu bewirken [5, 11. 14, 23]. Die Geschwindigkeit des nachfolgenden Prozesses und seine Auswirkung auf die Funktion sind von der Strahlendosis und der Fraktionierung abhängig. Nach Bestrahlung von Rattennieren mit Dosen von 4800 und 9600 rad wurden glomeruläre Läsionen bereits nach wenigen Tagen beobachtet [15]. Fajardo et al. [7] fanden ähn- liche Veränderungen bei Mäusen 1-12 Monate nach Bestrah- lung der Nieren mit 3000-5000 rad. Durch die Strahlenein- wirkung komme es zu einem Proliferationsstop des Kapillar- endothels, das sich normalerweise alle 2-3 Monate erneuert. Mikroskopisch sind Schwellungen der Endothelzellen, Risse und Abbrüche des Endothels die Folge. Manche Kapillar- schlingen scheinen ihr Endothel völlig verloren zu haben. Im elektronenoptischen Bild wurden subendotheliale Einlagerun- gen von elektronendurchlässigem Material gefunden [5. 11]. Einige Befunde sprechen dafür, daß durch die Desintegrität des Endothels die lokale Gerinnung aktiviert wird und spätere Veränderungen wie fibrinoide Nekrose und Degeneration der Glomeruli Folgeerscheinungen dieser Vorgänge sind [5, 7, 11]. die zur Schrumpfung des Organs führen. Die meisten histologischen Befunde von menschlichen Nieren sind Endsta- dien der Strahlennephritis, aus denen der pathogenetische Mechanismus nicht mehr geklärt werden kann. Auch bei unse- rer Patientin A. T. waren 51/2 Jahre nach der Bestrahlung sklerosierte Glomeruli und atrophierte Tubuli vorherrschend Vereinzelt fand sich noch eine geringe Schwellung der Endo- thelzellen. In den histologischen Befunden der Patientin 1.
deren Niere 4 Monate nach der Bestrahlung untersucht wurde, war neben der Aufsplitterung der Kapillarschlingen die Schwellung der Endothel- und Deckzellen vorherrschend Auffällig war zudem die Kapselepithelproliferation einiger Nierenkörperchen.
Die Symptome der Nierenfunktionsstörung nach Bestrahlung sind vielfältig und ohne Unterschiede zwischen Erwachsenen und Kindern. Schwere Krankheitsbilder mit Urämie, Anämie und maligner Hypertonie wurden neben isolierter Proteinurie oder benigner Hypertonie beobachtet. Auffällig ist eine Dis- krepanz zwischen den schweren glomerulären Veränderungen und der geringen Proteinurie. Diese Befunde wurden in Tier- experimenten bestätigt [9]. Auch wir beobachteten bei unse- ren Patienten keine Proteinurie bei erheblichen Veränderun- gen in den Glomeruli der bestrahlten Niere. Alle 3 Kinder hat- ten trotz hoher Strahlendosis und entsprechenden patholo- gisch-anatomischen Veränderungen in der bestrahlten Niere keine globale Niereninsuffizienz. Unsere Patienten unterschei- den sich von den meisten Fallberichten der Literatur durch die ausschließlich einseitige Bestrahlung bei intakter kontralate- raler Niere. Der Funktionsausfall der bestrahlten Niere wurde durch das intakte Organ kompensiert. In keinem Fall trat eine Hypertonie als Folge der Nierenbestrahlung auf. Dies er- scheint zunächst erstaunlich, da die Hypertonie als ein führen- des Symtom der Strahlennephritis angesehen wird [2, 4, 10, 14]. Wahrscheinlich ist sie jedoch in der Regel nicht direkte Folge der Gefäßveränderungen in der Niere, sondern Begleit- symptom der Niereninsuffizienz und deshalb nur bei Bestrah- lung einer Einzelniere oder bei doppelseitiger Nierenbestrah- lung zu erwarten.
Bei der Patientin 3 entstand in einer bestrahlten Niere ein maligner Zweittumor, der die Kriterien für die radiogene Tumorinduktion erfüllt [1]. Aufgrund der pathologischen und klinischen Befunde ist wahrscheinlich, daß der Tumor in einer atrophischen Niere entstanden ist, die ähnlich wie bei der Pa- tientin 2 keine klinischen Symptome verursachte. Die beglei- tende Chemotherapie mit Cyclophosphamid könnte den Ein- fluß der Strahlentherapie erhöht haben. Die pathogenetische Wertigkeit der einzelnen Faktoren, die zur Entstehung eines Zweittumors führen können, lassen sich jedoch heute noch nicht sicher abschätzen [6, 12]. Zweittumoren nach Strahlen- therapie im Kindesalter sind überwiegend Schilddrüsenkarzi- nome, osteogene Sarkome und Weichteilsarkome. Fast alle Patienten wurden mit Orthovoltgeräten bestrahlt. Es bleibt abzuwarten, ob das Auftreten der sekundären malignen Er- krankungen in bestrahlten Geweben durch die Hochvoltthera- pie, insbesondere der modernen Beschleunigeranlagen, ge- mindert werden kann.
Außer bei unserer Patientin 1 wurde bisher nur zweimal über ein Nierenzellkarzinom nach Bestrahlung einer kindlichen Niere berichtet [12, 16]. Daß jedoch bei Strahlenbehandlung der kindlichen Niere die Tumorinduktion beachtet werden muß, unterstreichen die tierexperimentellen Untersuchungen von Rosen und Cole [19].
Die Prognose von Kindern mit Malignomen ist in den letzten Jahren durch aggressive Therapieprotokolle erheblich besser geworden. Über 50 % aller Kinder bleiben in Langzeitremis- sionen (länger als 5 Jahre). Alle erfolgreich behandelten Pa- tienten leben mit dem Risiko der therapiebedingten Kompli- kationen. Mit Nebenwirkungen wie Tumorinduktion, Wachs-
tumsverzögerung, Funktionsstörungen einzelner Organe und genetischen Schäden muß gerechnet werden. Eine Langzeit- überwachung aller behandelten Kinder ist notwendig, um frühe und späte Komplikationen frühzeitig zu erkennen und ihre Morbidität und Mortalität zu reduzieren.
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Beide Preise werden während der Eröffnungssitzung der Jahrestagung am 6. Oktober 1980 in Homburg/Saar verliehen. Manuskripte können bis zum 30. Juni 1980 beim Sekretär der Gesellschaft eingereicht werden: Priv .- Doz. Dr. med. K. P. Hell- riegel, Medizinische Universitätsklinik, Joseph-Stelzmann-Str. 9, 5000 Köln 41.
6 .- 7. 6. 1980: Gnotobiotik-Projektgruppe der EORTC
Möglichkeiten und Grenzen Gnotobiotischer Techniken bei Kranken mit Infektresistenzschwäche (Leukämien, maligne Tumoren, Organ-Transplantation).
Auskunft: Frau H. Jacobsen, Abt. Häm./Onkologie, Ev. Krankenhaus Essen-Werden, 4300 Essen 16, Tel. 0201/4 30 52 68.