高血圧または糖尿病を伴う副腎偶発腫瘍における 副腎皮質ならびに髄質ホルモン分泌動態に関する研究
福島県立医科大学内科学第三講座(指導:福地 総逸教授) 五味渕 大 平
Endocrinological and Imaging Analyses of Adrenal Incidentalomas with Hypertension and/or Diabetes Mellitus
Taihei GOMIBUCHI
Third Department of Internal Medicine, Fukushima Medical College, Fukushima, Japan (Director:Professor Soitu Fukuchi)
Adrenal tumors showing no clinical manifestations (incidentaloma) are frequently encountered during imaging analysis upon routine examinations. These tumors are sometiomes associated with hypertension and/or diabetes mellitus (DM). We have examined six cases of incidentalomas with these symptoms in this study. All patients underwent endocrinological evaluation by measuning plasma cortisol and aldosterone levels to assess adrenocortical function. The levels of urinary 17-hydroxysteroids, 17-ketosteroids and catecholamines were also measured. Imaging analysis were performed by using 131I-adosterol scintigraphy, computed tomography and magnetic reconance imaging. Whereas one case was diagnosed as having an adrenal adenoma without the exam- ination of a surgical specimen, other cases underwent surgical removal of the tumor, and final diagnoses were made by pathohistological examination of the tumors.
Three cases were diagnosed as having adrenocortical adenomas (one was functioning and others were non-functioning) and one case was diagnossed as having a functional adrenocortical carcinoma. Adenomas were found to produce either non-functional steroids or a small amount of functional steroid hormones. The adenoma patients all suffered hypertension, whereas one of the adenoma patients and the carcinoma patient showed signs of DM. By contrast, of the six cases, one case was diagnosed as having an adrenal cyst, and one case was diag- nosed with myelolipoma. Although these two cases suffered DM and hypertension, respectively, it seemed to be unlikely that these clinical symptoms were caused by the adrenal disease. Thus, the present analysis of the six incidentaloma patients suggests that once an adrenal incidentaloma patient with hypertension and/or DM is found, both endocrinological and imaging examinations are necessary to determine the indication of surgical treatment. This analysis supports the present consensus that non-functional adenomas whose sizes are 3cm or less and whose sizes do not change at any reevaluation period, as well as adrenal cysts and myelolipoma should not be surgically removed.
Keywords: Incidentaloma, Pre-Cushing syndrome
緒 言
最近腹部疾患や人間ドックなどの精査に際し、腹部超音波検査やCTスキャンにより偶然に副腎腫瘍が発 見される様になり,副腎偶発腫瘍(adrenal incidentaloma)“~4)として報告されるようになった。副腎偶発腫 瘍が高血圧または糖尿病を伴う場合には、その発症に腫瘍からのステロイドホルモンないしカテコールアミ ンの分泌が関連をもつ可能性があるので、明らかな臨床所見を呈さないCushing 症候群または褐色細胞腫の
様な既知の副腎疾患なのか、または全く別の新しい副腎疾患なのかを明らかにする必要がある。そこで,高 血圧または糖尿病を伴う副腎偶発腫瘍症例において血中および尿中ステロイドホルモンならびにカテコール アミンを測定することにより,副腎内分泌機能異常と高血圧または糖尿病の病因との関連および腫瘍の手 術適応について考察した。
方 法
1. 対象
対象は高血圧または糖尿病を伴う副腎偶発腫瘍6例(Table 1) で、うち2例は高血圧を,2例は糖尿病を 伴い,他の2例は高血圧と糖尿病を合併していた。
症例1:58才,男。55才,発作性の高血圧(170/100mmHg)に 10mgのニフェジピンを投与され 126/88mmHg に低下した。56才と57才にも安静時に発作性の高血圧が年に数回出現した。58才, 某医で高血圧の精査にて腹部超音波検査を受けたところ、左副腎腫瘍を発見され,褐色細胞腫を 疑われて平成1年11月28日福島医大第三内科に入院した。入院時血圧134/72mmHg,眼底に高血 圧性変化(KW-1, Scheie- Ⅰ)を認めたが,10週間の入院期間中,高血圧発作を認めなかった。
症例2:64才,男。64才,高血圧の精査の際に、腹部CT にて左副腎腫瘍を発見され,某大学に入院した。 早朝安静臥床時の血漿レニン活性(PRA) 1.0ng/ml/h,血漿アルドステロン濃度 (PAC) 34.0pg/ml および血清コルチゾール(F) 8.9μg/dlといずれも正常であった。
症例3:71才,女。50才,本態性高血圧症の診断に下にニフェジピン (20mg/day)を投与された。68才,イ ンスリン非依存性糖尿病(NIDDM)と診断された。食事療法により血糖は86~127mg/dlであった。 70才,腹部超音波検査により左副腎腫瘍を発見され、平成3年3月福島医大第三内科に入院した。 症例4:64才,女。50才,NIDDM と診断された。食事療法が守れず経口血糖降下剤(グリペンクラミド 2.5mg/day)を投与されたが,服用は不規則であった。64才,食後2時間の血糖値が350mg/dlの ため,某病院に入院した。腹部超音波検査を施行され、右副腎腫瘍を発見され,平成3年11月28 日福島医大第三内科に入院した。
| Case 1 | Case 2 | Case 3 | Case 4 | Case 5 | Case 6 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Diagnosis | 1t. adenoma | lt. adenoma | It. adenoma | rt. cancer | It. cyst | rt. myelolipoma | ||
| Age(yrs) | 58 | 64 | 71 | 64 | 62 | 56 | ||
| Sex (M/F) | M | M | F | F | ¥ | F | ||
| BP(mmHg) | 170/100 | 162/82 | 154/100 | 122/66 | 128/80 | 162/82 | ||
| chief complaints | hypertension | hypertension | n. p. | hyperglycemia | weight loss | n. p. | ||
| E 3 0 40 serum | Na(mEq/1) | 141 | 141 | 145 | 140 | 140 | 142 | |
| K (mEq/1) | 4.1 | 4.0 | 3.8 | 4.4 | 4.4 | 4.2 | ||
| C1(mEq/1) | 112 | 108 | 106 | 103 | 102 | 101 | ||
| F ( # g/dl ) | 8.6 | 8.9 | 17.0 | 12.0 | 8.2 | 13.8 | Normal range | |
| PRA(ng/ml/h) | 1.9 | 1.0 | 0.2 | 2.7 | 10 | 0.5 | 0.3-2.9 | |
| PAC(pg/ml) | 45.0 | 34.0 | 47.0 | 25.0 | 150.0 | 61.0 | 30-160 | |
| 0 C L rine = | 17 - OHCS(mg/day) | 5.7 | 5.1 | 5.7 | 7.6 | 3.8 | ||
| 17-KS (mg/day) | 7.6 | 5.4 | 99.0 | 5.4 | 4.4 | |||
| NA ( # g/day) | 69.6 | 39.5 | 54.9 | 45.3 | 42.2 | 26-121 | ||
| A ( # g/day) | 15.6 | 7.9 | 7.9 | 5.7 | 3.8 | 3.0-15.0 | ||
| DA ( # g/day) | 620 | 520 | 738 | 190-740 | ||||
PRA : plasma renin activity NA :noradrenaline
PAC: plasma aldosterone concentration A :adrenaline
F: serum cortisol D; dopamine
症例5:62才,男。62才,3カ月間で4kg体重が減少したため某病院を受診した。腹部超音波検査により 左副腎腫瘍を発見され、精査のため平成3年6月14日入院した。血圧128/70mmHg。75gOGTTに てNIDDM と診断された。食事療法のみにて血糖日内変動は改善した。
症例6:56才,女性。49才,某病院にてNIDDM と診断された。次第に食事療法を守らなくなり, 54才よ り経口血糖降下剤(グリクラジド80mg/day)を服用した。56才,腹部超音波検査により,右副腎 腫瘍を発見された。血圧は162/82mmHg。精査のため昭和61年6月24日入院した。
2. 実験方法
(1) 早朝安静臥床時に肘動脈より採血しPRA, FおよびPAC(症例1,2,3,4, 5,6),血漿プレグネノ ロン (Preg ;症例2,3,4),血漿プロゲステロン(Prog ;症例1,2,3,4,5),血漿デオキシコルチ コステロン(DOC;症例2,3,4,5),血漿コルチコステロン(B;症例1,2,3,4,5),血漿17 ヒ ドロキシプレグネノロン(17-OH-Pr ;症例2),血漿17 ヒドロキシプロゲステロン(17-OH-P ;症例1, 2,5),血漿デヒドロエピアンドロステロン (DHEA;症例1,2,3,4,5),血漿アンドロステンジオ ン(A2; 症例1,2,3,4),血清テストステロン(T ;症例1,2,3,4, 5)含量をradioimmunoassay®) にて測定した。24時間の尿中17-OHCS および17-KS 排泄量(症例1,3,4,5,6) を比色法にて、ノ ルアドレナリン(NA ;症例1,3,4,5,6),アドレナリン(A;症例1,3,4,5,6) およびドーパ ミン (DA ;症例1,3,4) の尿中排泄量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
(2) デキサメサゾン(Dex)抑制試験
Nugent®法 ;Dex 1mg または8mg を午後11時に内服させ、翌日の午前8時に1時間以上安静臥床後 採血,F,Prog, DHEA, T (症例1,3,4,5),DOC,B (症例3,4,5),A2(症例1,3, 4) およびPreg (症例3,4) を測定した。
Liddle”法 ;症例1,3,4ではDex 2mg/day および8mg/day を2日間内服後の24時間尿中17-OHCS および17-KS 排泄量を測定した。
(3) rapid ACTH負荷試験; ACTH 250 μ gを静注し,前,30分,60分,90分ならびに120分後に採血し, F (症例1,3,4,5,6) とPAC(症例3,5) を測定した。
(4) CRF負荷試験; CRF 100 μ g を静注し,前,30分,60分,90分ならびに120分後に採血し, ACTH とF(症例3) を測定した。
(5) メチラポン試験;メトピロン3g/day を1日間(症例3) または2日間(症例4)内服させ,尿中17- OHCS および17-KS(症例3,4) の24時間排泄量およびACTH とF(症例4) を測定した。
(6) フロセミド立位負荷試験8)(二者負荷試験);早朝安静臥床時とフロセミド60mg を静注してのち立位 2時間後に採血し,PRA とPAC(症例1,3)を測定した。
(7)副腎画像解析;全例で腹部CT スキャンを行った。副腎シンチスキャンは4例(症例1,3, 4, 5) で 行い、そのうち2例(症例1,3) ではDex 2mg/day, 14日間内服後にも行った。副腎シンチスキャンは 6 β -iodomethyl-19-nor-cholest-5 (10)-en-3 β -ol-131 (131- アドステロール) 1mCi を静注後7~8日目に 副腎部の放射活性をシンチスキャンすることにより行った。
(8) 摘出副腎組織内のステロイド含量;症例2,3,4でF,アルドステロン(Ald), Preg, B を、さらに症 例2では Prog, DOC, 17-OH-P を既報の方法ので測定した。
3. 結果
1) 正常値
(1) 安静臥床時の血中ステロイド濃度,24時間尿中17-OHCS,17-KS 排泄量および尿中カテコールアミン 排泄量をTable 1 および2に示す。
(2) Dex抑制試験
Nugent法 :血中Fは5μg/dl以下に抑制された。
Liddle法 :尿中17-OHCS排泄量は低下した。
(3) rapid ACTH負荷試験:Fは前値が正常で,ACTH静注後2倍に上昇した。
(4) CRF負荷試験:ACTHおよびFは前値が正常で,CRF静注後2倍に上昇した。
(5) メチラポンン試験;尿中17-OHCSおよび17-KS 排泄量は前値が正常で、メトピロン服用後2倍以上に 上昇した。
(6) 摘出副腎組織内ステロイド含量;組織内Fは7.421.2 μ g/g tissue, Ald は0.30.9 μ g/g tissue, Preg
(+0.21.8 pt g/g tissue, Prog (±0.911.82/ g/g tissue, DOC(±0.330.68 ;4 g/g tissue, Bl±2.17.1 pt
g/g tissue, 17-OH-Pは0.9~2.0 μ g/g tissue であった10)。
2)各症例の測定値(Table 1, 2)
症例 1
(1) 早朝安静臥床の血中ステロイドはいずれも正常であった。Fは4時に16.8 μ g/dl, 24時に2.3 μ g/dlと 正常な日内変動を示した。尿中排泄量は17-OHCS, 17-KS, NA, AおよびDAはいずれも正常であった。
(2) Dex抑制試験
Nugent法 ;F, PAC, A2およびTはDex投与により抑制されたが, Prog と 17-OH-P はDex 1mg投与に より抑制されず,Dex 8mg投与により軽度に抑制された。DHEA は Dex 1mg投与では 抑制されなかったが, 8mg投与により抑制された。
Liddle法 ; 17-OHCS および17-KS排泄量はDex 8mg投与により抑制された。
(3) ACTH負荷試験; Fは8.6μg/dlから60分後に22.6 μ g/dl, 120分後に30.7 μg/dl に上昇した。
(4)二者負荷試験; PRA は1.1ng/ml/hから8.4ng/ml/hに,PAC は25.0pg/mlから75.0pg/ml と正常に上昇した。
(5)副腎画像診断;腹部CTでは左副腎に1.8×2.2cmの内部が均一な腫瘍を認め,副腎シンチスキャンで 同部に強い集積を認めたが,右副腎は描出されなかった。さらに,左副腎への集積はDex投与にて抑制 されなかった。
| Case 1 | Case 2 | Case 3 | Case 4 | Case 5 | Case 6 | Normal range | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Steroids | B. L. | Dex 1mg | Dex8mg | B. L. | B. L. | Dex1mg | Dex8mg | B. L. | Dex1mg | Dex8mg | B. L. | Dex1mg | Dex8mg | B. L. | Male | Female | |
| E = L 0 " | Preg(ng/dl) | 129. 0 | 250.0 | 87.0 | 120.0 | 1087.0 | 1087.0 | 1250.0 | 67-143 | 70-170 | |||||||
| Prog(ng/dl) | 26.9 | 32.8 | 15.5 | 510. 0 | 57.0 | 49.0 | 76.0 | 163.0 | 141.0 | 40.0 | 20.0 | 20.0 | 10-47 | 12-59 | |||
| DOC (ng/dl) | 18.0 | 6.7 | 6.7 | 2.0 | 8.9 | 8.7 | 21.0 | 12.0 | 9.0 | 5-22※ | 4-24 | ||||||
| B (ng/dl) | 54.0 | 1200.0 | 498.0 | 279.0 | 414.0 | 246. 0 | 342.0 | 275. 0 | 57.0 | 43.0 | 40-620 | 30-620 | |||||
| 17-OH-Pr(ng/dl) | 412.0 | 25-155 | |||||||||||||||
| 17-OH-P (ng/dl) | 65.0 | 82.6 | 39.0 | 63. 1 | 60.0 | 60.0 | 40.0 | 56-130 | |||||||||
| F ( p g/dl) | 8. 6 | 2.1 | 1.0 | 8.9 | 17.0 | 7.8 | 4.0 | 12.0 | 11.8 | 11.0 | 8.2 | 1.0 | 1.0 | 13.8 | 2.7-18.3 | ||
| DHEA (ng/dl) | 216.0 | 324.0 | 86.0 | 186. 0 | 380.0 | 500.0 | 380.0 | 1390.0 | 1470.0 | 1110. 0 | 180. 0 | 110.0 | 70.0 | 140-720 | 340-700 | ||
| A2 (ng/dl) | 89.2 | 35.9 | 27.2 | 142. 0 | 239.0 | 154.0 | 44.0 | 1282.0 | 1290. 0 | 1140.0 | 90-155 | 85-140 | |||||
| T (ng/dl) | 824.0 | 56.4 | 351. 0 | 200.0 | 30.0 | 306. 0 | 328. 0 | 336. 0 | 362. 0 | 354.0 | 226.0 | 440-740 | 25-40 | ||||
| PAC (pg/ml) | 45.0 | 40.0 | 34.0 | 47.0 | 25.0 | 25.0 | 30. 0 | 150. 0 | 120.0 | 110.0 | 61.0 | 30-160 | |||||
| U C - 1 د | B. L. | Dex2mg | Dex8mg | B. L. | Dex2mg | Dex8mg | B. L. | Dex2mg | Dex8mg | B. L. | B. L. | B. L. | B. L. | ||||
| 17-OHCS(mg/day) | 5.7 | 4.6 | 2.9 | 5.1 | 6.4 | 4.3 | 5.7 | 8.8 | 13.9 | 7.6 | 3.8 | 2.7-9. 8 | 2.4-5.8 | ||||
| 17-KS (mg/day) | 7.6 | 8.0 | 5.3 | 5.4 | 5.2 | 5.0 | 99.0 | 98.9 | 95.5 | 5.4 | 4.4 | 5.8-21.3 | 3.3-13.8 | ||||
B. L. ; Basal level
serum steroids; Dex suppression test by administering 1mg or 8mg Dex at 11:00 p. m. urinary steroids; Dex suppression test by administering 2mg or 8mg for 2 days
*Case 2:3.4-16. 9
(6)診断および臨床経過; Dex 8mg投与にて Prog と 17-OH-P の抑制が不十分で副腎シンチスキャンによ り左副腎は描出されたが,右副腎が描出されなかったことより, Prog と 17-OH-P を産生する左副腎腫瘍 と診断した。2年間の経過観察にて、腫瘍の大きさは1.8×2.3cm,血清カリウム4.1mEq/l,血圧 130/78mmHg と変化せず,2年後の早朝安静臥床時のFは10.0 μg/dl, PACは96.0pg/ml と正常であった。
症例 2
(1)早朝安静臥床時の血中ステロイドは Preg, PAC, 17-OH-P, F, DHEA, A2およびTは正常で, Prog, DOC, B および17-OH-Prは高値であった。
(2)臨床診断,経過ならびに病理組織診断;安静臥床時のPRA, PAC およびFは正常であったが, Prog, DOC, B および17-OH-Prが高値であったことより正確な診断は不可能であったが、左副腎腫瘍が高血圧 と何らかの関係があると判断され、左副腎腫瘍を摘出された。腫瘍の大きさは2.0×2.0×2.2cm, 9.8g であった。腫瘍細胞は充実型細胞と明細胞が不規則に混在し,被膜におおわれていたので副腎皮質腺腫 と診断した。
(3)摘出副腎組織内ステロイド含量;F 8.1 μ g/g tissue, Ald 0.3 μ g/g tissue, Preg 1.2 μ g/g tissue, DOC 0.57 μ g/g tissue, B 7.0 μ g/g tissue といずれも正常であった。Prog 2.77 μ g/g tissue, 17-OH-P 3.1 μ g/g tissue と共に高値であった。
(4)血圧は術後低下せず,摘出腫瘍内Prog と17-OH-Pが高値であったことより,左副腎のProg と 17-OH- Prの産生腫瘍を合併した本態性高血圧症と診断した。
症例 3
(1) 早朝安静臥床時の血中ステロイドはPreg, A,ならびにTは高値であったが, Prog, DOC, B, F, DHEA な らびにPACは正常であった。8時,血漿 ACTH 14pg/ml, F 14.2 μ g/dl, 20時, ACTH 19pg/ml, F 8.0 μ g/dl と ACTH は軽度抑制されたままであったが,Fは朝高く夜低い傾向を示した。尿中17-OHCS, 17- KS,NA,AおよびDA はいずれも正常であった。
(2) Dex 抑制試験
Nugent法 ;FはDex 1mgおよび8mg投与により抑制は不十分であった。Preg はDex 1mg投与によ り 87.0ng/dl に抑制されたが,8mg投与により120.0ng/dl と抑制は不十分であった。Prog はDex 1mg投与により49.0ng/dl に抑制されたが, 8mg投与により76.0ng/dlと抑制され なかった。Bは Dex 1mg投与により279.0ng/dlに抑制されたが, 8mg投与により 414.0ng/dl と抑制は不十分であった。DOC はDex 1mg投与により抑制されず, 8mg投 与により2.0ng/dlに抑制された。A2およびTはDex 投与により抑制された。
Liddle法 ; 17-OHCS 排泄量は Dex 2mg投与により抑制されず,8mg投与により抑制された。17- KS 排泄量はDex 2mg および8mg投与により抑制は不十分であった。
(3) ACTH試験; Fは13.0 μ g/dlから60分後に23.0 μ g/dl, 120分後に23.0 μg/dlに上昇した。PACは 57.0pg/ml から60分後に190.0pg/ml,120分後に160.0pg/mlに上昇した。
(4) CRF負荷試験; ACTHは7.6pg/mlから60分後に27.0pg/ml,120分後に 13.0pg/ml に上昇した。Fは 12.0μg/dlから60分後に18.5 μg/dl, 120分後に13.3 μg/dlに上昇した。
(5) メチラポン試験;メトピロン1日投与により,17-OHCS 排泄量は6.1mg/day から20.0mg/day に増加した。
(6)二者負荷試験; PRA は0.2ng/ml/h から2.4ng/ml/h に,PAC は31.0pg/mlから200.0pg/ml と正常に上昇した。
(7)副腎画像診断;腹部CTスキャンにて左副腎に2.0×2.5cmの内部が均一な腫瘍を認めた。副腎シンチスキ ャンでは左副腎に強い集積を認め,右副腎が描出されず,Dex投与にて左副腎の集積は抑制されなかった。
(8)臨床診断,経過ならびに病理組織診断; Cushing症候群の身体的徴候が欠如し,尿中17-OHCS は正 常であったが、正常な日内変動を示さず,Dex による抑制が不十分であったことより Pre-Cushing 症候群 と診断し,平成3年6月左副腎摘出術を施行した。腫瘍の大きさは2.5×2.0×2.4cm,10.0g であった。 腫瘍細胞の大部分は充実型細胞からなり,明細胞の集団が不規則に混在した結節性過形成と診断した。
第70巻 第8号
(9)摘出組織内ステロイド含量; F 1.0 μ g/g tissue, Ald 0.163ng/g tissue と低値で, Preg 13.0 μ g/g tissue, B 66.0 μ g/g tissue と高値であった。
(10) 術後経過;術後血圧は128/74mmHg に低下したが,6週後に徐々に上昇して、10週には術前の値とな り,降圧剤(塩酸マニジピン10mg/day)の内服にて126/76mmHg に低下した。血清コルチゾールは17 μ g/dl より,術後11.8 μg/dl に低下した(Fig.1)。
症例 4
(1) 早朝安静臥床時の血中ステロイドはPreg, Prog, DHEA, A2およびTは高値で,DOC, B およびFは正常, PACは低値であった。ACTH とFは軽度の日内変動を認めた(Fig.2)。尿中排泄量は17-OHCS, NA, A およびDA は正常であったが, 17-KSが99.0mg/day と高値であった。
(2)Dex抑制試験
Nugent法 ; Preg, Prog, DOC, B, F, DHEA, A2, T およびPACはDex 投与によりいずれも抑制されな かった。
Liddle法 ;17-OHCS および17-KS排泄量はDex 投与により抑制されなかった。
(3) ACTH負荷試験; Fは15.0μg/dlから60分後に44.0 μ g/dl,120分後に36.0 μg/dlに上昇した。
(4) メチラポン試験;メトピロン2日間投与により, ACTH は420.0pg/ml に,17-OHCS 排泄量は 33.1mg/dayに,17-KS 排泄量は156.2mg/day に増加した。Fは5.8 μ g/dlに抑制された。
(5) 画像診断;腹部CT スキャンにて右副腎に8.0×9.0cmの内部が不均一な腫瘍を認めた。 MRIでは肝より high intensity であった。副腎シンチスキャンで右副腎に明らかな集積を認め,左副腎 は描出されなかった。
(6)臨床診断,経過ならびに病理組織診断; Cushing 症候群の身体的徴候が欠如していたが, FがDex で 抑制されず、さらにPreg, Prog, DHEA, A2, T および尿中17-KS のいずれも高値で、腫瘍が8.0cmと大き かったことより副腎癌によるCuhsing症候群と診断し、平成4年1月,右副腎摘出術を施行した。
(7)腫瘍組織内ステロイド含量はF 0.128ng/g tissue, Ald 0.0336ng/g tissue と低値, B 4.0 μ g/g tissue と正 常, Preg 9.2 μ g/g tissue と高値であった。
(8)術後経過;ハイドロコーチゾン75mg/day より補充療法を開始し,以後漸減し術後6週で中止した。血 圧は、術後150/60mmHg に上昇したが、ハイドロコーチゾン投与中止後,102/52mmHgに低下した。F は16.8 μ g/dlであった。
症例 5
(1) 早朝安静臥床時の血中ステロイドはいずれも正常であった。Fは6時に14.1 μg/dl, 24時に3.1 μ g/dl と日内変動を示した。尿中排泄量は17-OHCS,17-KS,NAおよびAは正常であった。
(2) Dex抑制試験
Nugent法 ; Prog, DOC, B, F, DHEA およびPACはDex 投与によりいずれも抑制された。17-OH-Pは Dex 1mg投与により抑制されず,8mg投与により40.0ng/dl に抑制された。TはDex 1mg 投与により抑制されず,8mg投与により抑制された。
(3) ACTH負荷試験; Fは5.5 μg/dlから60分後に21.6 μ g/dl, 120分後に25.8 μg/dlにPAC は89.0pg/ml から60分後に240.0pg/ml,120分後に200.0pg/mlに上昇した。
(4)副腎画像診断;腹部CT スキャンにて左副腎に1.5×2.0cmのCT 値がほぼ水に一致した腫瘍を認めた が,副腎シンチスキャンによる映像は正常で左右差はなかった。
(5)臨床診断,経過ならびに病理組織診断;対照時のステロイドホルモンが正常で、副腎シンチスキャン により両側副腎が描出され、CT 値が低値であったことより副腎囊胞と診断した。しかし、副腎癌を否 定できなかったため、平成3年7月左副腎を摘出した。病理組織学的には腫瘍は副腎腺腫の一部が囊胞 壁を形成した仮性囊胞と診断した。
manidipine hydrochloride 10mg/day
Dex. 2 mg/day
hydrocortisone 30 mg/day 25 mg/day
Dex. 1 ng/day
methylpredonisolond 4 mg/ day
2 mg/day
170
It. adrenalectomy (’ 91, 6)
Blood pressure (mm Hg)
150
100
60
serum Na(mEq/1)
150
5. 0
(=Eq/
145
4.5
Na
serum
140
4.0
K
135
3.5
20
10
.serum cortisol ( mg/dl)
> > urinary 17-OHCS (mg/day)
A
10
4
5
17-OHCS
F
0
0
day/month 13/3
1/5
27/6
10/7
1/8
16/8
5/9
17/10
31/10
9/1
1991yr.
1992yr.
15
15
cortisol
serum cortisol ( u g/dl)
10
10
G oplasma ACTH(pg/ml)
Q
0
Q
ACTH
5
5
0
0
8 12 16 20 0 4 8
clock time
症例 6
(1) 早朝安静臥床時のPAC とFは正常であった。尿中排泄量は17-OHCS,17-KS, NAおよびAはいずれ も正常であった。
(2)ACTH負荷試験; Fは10.9 μg/dlから60分後に19.0μg/dl, 120分後に21.5 μg/dlに上昇した。
(3)副腎画像診断;腹部CT スキャンにて右副腎に6.0×6.0cm のCT 値が脂肪に一致した腫瘍を認めた。
(4)診断,臨床経過ならびに病理組織診断;早朝安静臥床時のFとPACが正常で、腫瘍のCT値が脂肪に 一致したので、骨髄脂肪腫と診断した。しかし、大きさがかなり大きく超音波下での穿刺細胞診にて十 分な細胞が採取できず、副腎癌を否定できなかったので右副腎を摘出した。腫瘍は7.0×7.0×5.0cm, 130.g。腫瘍細胞は脂肪細胞にとみ、このなかに造血組織を混在したので、骨髄脂肪腫と診断した。術 後血圧158/80mmHg であった。
以上6例の副腎偶発腫瘍のうちわけは腺腫が2例,腺腫疑いが1例,嚢胞、骨髄脂肪腫および癌腫が各々 1例であった(Table 3)。
| Diagnosis | Characteristics of imagings | the others | |
|---|---|---|---|
| Case 1 | adenoma | Scinti; accumulated the tumor CT; homogeneous | non-functioning |
| Case 2 | adenoma | CT; homogeneous | non-functioning |
| Case 3 | adenoma | Scinti; accumulated the tumor CT; homogeneous | non-functioning |
| Case 4 | cancer | MRI; high intensity CT; heterogeneous | large sex hormones were high |
| Case 5 | cyst | Scinti;not accumulated CT; water density | non-functioning |
| Case 6 | myelolipoma | Scinti;not accumulated CT; fatty density | non-functioning |
Scinti; 131I-adosterol scintigraphy
MRI;magnetic resonance imaging
CT; computed tomography
考
察
近年副腎偶発腫瘍が数多く発見される様になったが、これらの腫瘍のうちどの様な病態を示すものを手術 すべきか問題である。そのためには術前にコルチゾールなどの最終活性ホルモンのみでなく、前駆ステロイ ドホルモンを測定すると共に各種負荷試験を駆使することにより、どの様な副腎ホルモン産生異常が存在 し,その異常が高血圧や糖尿病の原因と関連するのかを明らかにする必要がある。さらに画像診断により腫 瘍の悪性度や機能性の有無,非機能性の場合の病理組織学的所見を推測することも必要である。
1)頻度;厚生省特定疾患『副腎ホルモン産生異常症』調査研究所班の本邦における1984年から1988年 の5年間の非機能性副腎偶発腫瘍の集計によれば、その頻度は副腎皮質腺腫67.9%,癌9.4%,囊腫 5.7%,神経結節細胞腫9.4%,褐色細胞腫5.7%,骨髄脂肪腫1.9%と報告されている !!。 本研究では神 経線維腫や褐色細胞腫などはなかった。いままでの報告例でも褐色細胞腫の頻度は低いが,今後持続型 高血圧を呈し,降圧剤により正常血圧となり本態性高血圧症とされている症例が何らかの腹部症状が出 現した際に画像診断を施行される機会が増えるため、副腎偶発腫瘍における褐色細胞腫の占める頻度が 増える12)と考えられる。
2)副腎偶発腫瘍の機能性;副腎偶発腫瘍を症例4の如く活性ステロイドホルモンの分泌増加により臨床症 状を呈する機能性腫瘍と臨床性症状を呈さない非機能性腫瘍に分類してその特徴について述べる。
(1)機能性腫瘍; Cushing症候群や原発性アルドステロン症などのように、血中ないし尿中ステロイドホ ルモンまたはカテコールアミンが高値で臨床症状を示す場合,機能性腫瘍と診断できる13。また、腫瘍 摘出後血中ないし尿中ホルモンの減少を確認し,さらに腫瘍組織学的所見を検討し、腫瘍内ホルモンを 測定することにより診断を確定することが可能である。
(2)非機能性腫瘍;非機能性腫瘍は症例3の如く活性ステロイドホルモンを産生するが,臨床症状を呈さ ない程度の少量に止まるもの、または症例1や2の如く各種の前駆ステロイドホルモンを産生するが明ら かな臨床症状を呈さない腫瘍,ならびに症例5や6の如くステロイドホルモンを全く産生しない腫瘍とに 分けられる。診断には、血中ホルモンの高値を確かめ,さらにデキサメサゾン抑制試験(症例1,3)に よる視床下部下垂体の関与の有無14)を明らかにし、摘出腫瘍組織内ステロイドホルモン測定(症例2) を行う必要がある。副腎シンチスキャンもホルモン産生能を知るのに有用であって副腎腺腫内に放射活 性が摂取される(症例1,3)ならば、腫瘍内でホルモン生成が行われていることを示唆する。全くステ ロイドホルモンを産生しない腫瘍(症例5,6) の場合には血中ないし尿中ステロイドホルモンは正常で かつデキサメサゾンにより正常に抑制され、副腎シンチスキャンにより腫瘍は描出されない。CTはこの ような非機能性腫瘍の病理組織学的所見の推測に有用である。穿刺細胞診は病理組織学的所見を知るの に有用な検査法の一つと考えられるが,症例6では腫瘍の悪性度を術前に推定することが不可能であっ たので摘出した。本研究における嚢胞例(症例5) では囊胞が小さかったため穿刺を施行しなかったが, 超音波診断の上,嚢胞内液を穿刺し手術適応を決定することもある3。これらの非機能性腫瘍では癌腫 が疑われなくても、経時的に血中活性ステロイドホルモンまたはカテコールアミンを測定し,その増加 を認める場合や分泌能の変化,画像診断による大きさが増大する場合には手術により摘出すべきである3)。 さらに,症例3の如くホルモンの測定や副腎シンチスキャン上,臨床症状がなくとも副腎腫瘍から分泌 されるステロイドホルモンないしカテコールアミンが高血圧や糖尿病の増悪因子となっている可能性が ある場合外科的手術の対象になる。
3)副腎癌;原発性副腎癌は症例4の如く各種ステロイドホルモンを産生する機能性副腎癌とホルモン産生 能を有さない非機能性副腎癌に分けられる。原発性副腎癌では Cushing 症候群を呈する機能性癌が多く 16,内分泌学的には血中のコルチゾールばかりでなく前駆ステロイドホルモンと17-KS排泄量が高値を 示す17)のが特徴である。さらに、大きさでは3.0cm未満の癌腫の報告例が少ないために3.0cm 以上の腫瘍 の場合に癌腫を疑い精査する必要がある2118)と考えられる。転移性副腎癌ではシンチスキャンで副腎に放 射活性の集積がなく、原発巣があることより診断は比較的容易である。この様な症例では副腎以外の臓 器にも転移が存在すると思われるので原則として摘出すべきではないと思われる。
総括ならびに結論
糖尿病または高血圧を伴った副腎偶発腫瘍6例(腺腫2例,腺腫疑い1例,原発性副腎癌1例,嚢胞1例, 骨髄脂肪腫1例)において、血中ステロイド,血漿アルドステロン濃度,および尿中17-OHCS, 17-KSなら びにカテコールアミン排泄量の測定値および副腎CTスキャン,シンチスキャンとMRI19)の結果から副腎偶 発腫瘍の病因的意義ならびに手術適応について考察を加えた。
1) 糖尿病または高血圧を伴う場合に副腎皮質または髄質ホルモンとは無関係に糖尿病または高血圧が偶 然合併した非機能性腫瘍が多かったが、コルチゾール過剰による機能性腫瘍も見られた。
2)外科手術の適応となるのは機能性腫瘍と原発性副腎癌である。また,3.0cm 以上の腫瘍で悪性が疑われ る場合,または大きさが特に大きく周囲の臓器に障害を及ぼす場合には良性悪性の区別にかかわらず摘 出する。3.0cm以下の非機能性副腎腫瘍では、画像診断と内分泌学的検索にて経過観察し、腫瘍像の拡 大,血中ステロイドホルモンまたは尿中カテコールアミン排泄量の増加,または臨床症状が出現する場合
にも摘出する。
3)外科手術の適応とならないのは囊胞または骨髄脂肪腫と診断できる症例もしくは3.0cm 以下の非機能性 腫瘍で、腫瘍径に増大傾向が認められないもの,ならびに転移性副腎癌である。
結 語
高血圧または糖尿病を伴った副腎偶発腫瘍の中には非機能性腺腫の場合があるので、画像診断と副腎皮 質ならびに髄質ホルモンを測定し、その結果から手術の必要性を慎重に判定する必要がある。
稿を終えるにあたり、御指導と御校閲を賜りました福地総逸教授に深謝致します。併せて御指導頂きま した小島元子先生に深謝致します。最後に貴重な症例について検討させて頂いた東北大学第二内科の諸先 生,猪又病院土岐高久,福島労災病院猪狩咲子,鹿島厚生病院松井遵一郎の諸先生方に深甚なる謝意を表 します。
文 献
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8) Fukuchi S, Takenouchi T, Nakajima K. Effect of furosemide administration and upright position on renin activity and angiotensin II in hypertension. Tohoku J Exp Med. 1973;111:71-8
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10) 福地総逸,小島元子,五味渕大平:非機能性副腎皮質腺腫におけるステロイド生成能. 厚生省特定疾患ステロイドホルモン 產生異常症調査研究班平成元年度研究報告書. 1990;55-62
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(受付日:‘94.2.25) (採択日:‘94.4.12)