CASE REPORTS
Insuffisance cortico-surrénalienne associée à un carcinome cortico-surrénalien non sécrétant
ANDRE DEMARET, M.D.,” NICOLAS COJOCARU, M.D., F.R.C.S.[C]} et JACQUES BRUNET, M.D., F.R.C.P.[C],# Québec, Qué.
C CETTE présentation illustre l’association chez un même patient d’une insuffisance cortico- surrénalienne et d’un carcinome cortico-sur- rénalien non-fonctionnel. Le diagnostic de l’une et l’autre de ces affections a été posé au cours de deux hospitalisations successives, sans que nous puissions établir de façon évidente un lien entre cette double pathologie.
Monsieur G.J., âgé de 60 ans, est admis pour la première fois à l’Hôpital du St-Sacrement de Québec au mois de février 1966. Les antécédents du malade révèlent que depuis environ cinq ans, le patient accuse de l’asthénie et une gêne dans le flanc droit. Quinze jours avant son admission, le patient accuse une douleur au niveau de l’hypo- condre droit, irradiant dans le dos, s’accompagnant de pollakiurie, de nycturie et de clochers thermiques (102-103º F) avec frissons. Il présente un état d’asthénie de plus en plus important, des vomisse- ments bilieux et alimentaires et une perte de poids de 20 livres environ en cinq mois. On note en outre de l’impuissance, une réduction de la force muscu- laire, l’apparition d’une pigmentation brunâtre de la peau, surtout marquée aux parties découvertes et un grisonnement subi des cheveux. Quelques râles bronchiques sont entendus à l’auscultation des poumons. Le cœur est régulier à 100 per min. et la tension artérielle est de 90/60. L’examen de l’abdomen éveille une douleur diffuse dans l’hypo- condre droit.
Parmi les examens de laboratoire, outre les signes d’une infection urinaire, on note une petite silhou- ette cardiaque à la radiographie du thorax, un pourcentage d’éosinophiles de 8, un potassium à 6.4 mEq. par litre, un sodium à 139 mEq. par litre. L’urographie intraveneuse laisse soupçonner une compression des calices supérieurs. Le taux de base des 17-OHCS dans les urines des 24 heures est normal, mais ne s’élève pas â la suite d’une stimula- tion à l’ACTH. (Tableau I.)
*Résident en Médecine, Hôpital du St-Sacrement, Québec : attaché au service de Médecine Interne de l’Université de Louvain, Belgique.
tAssistant, Service d’Urologie, Hôpital du St-Sacrement. Québec.
Professeur agrégé, Département de Médecine, Université Laval, Québec, Assistant, Service de Médecine, Hôpital du St-Sacrement, Québec.
Les demandes de tirés-à-parts doivent être adressées au : Dr Jacques Brunet, Assistant, Service de Médecine, Hopi- tal du St-Sacrement, 1050 chemin Ste-Foy, Québec 6, P.Q.
| TABLEAU I. | |||
|---|---|---|---|
| Date | Cortisol plasmatique (microgrammes par 100 ml) | Débit urinaire (ml par 24 heures) | 17-OHCS urinaires (mg par 24 heures) |
| 17-3 | 710 | 10.3 | |
| 18-3 | 880 | 10.1 | |
| 19-3 | 2200 | 15.2* | |
| 28-3 | 14 15.2 ** | ||
| 31-3 | 17.5 | 1540 | 11.7 *** |
| 1-4 | 19.0 | 1460 | 10.7 *** |
| 2-4 | 17.5 | 1490 | 9.7 *** |
*Stimulation ACTH 25 unités i.m.
** Test rapide ACTH: Cortisol plasmatique de base et une heure après 25 unités ACTH i.m.
*** Stimulation prolongée ACTH 25 unités i.m. par 12 heures pendant trois jours.
De l’acétate de cortisone et un régime riche en sel sont alors prescrits avec un résultat clinique satis- faisant. Le patient est libéré avec cette médication quelques jours plus tard et le diagnostic d’insuf- fisance cortico-surrénalienne est retenu.
Monsieur J.G. est réhospitalisé au mois d’août 1966 pour des douleurs intenses au niveau de l’hypocondre droit, irradiant vers le creux épi- gastrique et la fosse iliaque droite. Le patient pré- sente de la température et de la diaphorèse. A l’examen, la pigmentation cutanée est moins marquée et la tension artérielle est de 95/60. On a l’impres- sion d’un contact lombaire à droite et l’examen de cette région éveille la douleur. La sédimentation est à 66 mm par heure, la leucocytose de 11,800 avec 5% d’éosinophiles. La natrémie est de 144 mEq. par litre et la kaliémie de 4.4 mEq. par litre, la recherche de cellules néoplasiques dans les urines est négative.
A l’urographie intraveineuse, le rein droit est abaissé et le pôle supérieur comprimé par une zone d’opacité superposée, dont les limites ne peuvent être précisées. Sur les films de néphrotomographie, il existe une masse immédiatement au-dessus du rein droit, comprimant les cavités rénales supérieures. A l’artériographie sélective rénale droite (Fig. 1), il y a évidence de compression au niveau du pôle supérieur du rein droit, lequel est fortement abaissé. L’artère surrénalienne droite se dirige au sein d’une masse surplombant le rein droit qui mesure environ 11 cm dans son diamètre transverse. Une explora- tion chirurgicale est pratiquée le 26 août, 1966.
D
Le chirurgien se trouve en présence d’une im- mense masse encapsulée, remplissant tout l’espace rétropéritonéal droit, entre le foie et le rein. Après ablation de la tumeur, l’exploration de la cavité péritonéale est négative: foie normal, absence de ganglions de long de la veine cave et de l’aorte. La loge surrénalienne gauche est normale à la palpation. Les suites opératoires sont sans particu- larité.
Cat
HSS-2988-66
Il s’agit d’une tumeur encapsulée de 14 cm/10 par 7.5 cm présentant des zones hémorragiques et de nombreuses plages nécrotiques (Fig. 2). A l’examen microscopique, il s’agit d’une tumeur très nécrotique constituée de cellules épithéliales irré- gulières à cytoplasme abondant, généralement spu- meux et faiblement acidophile (Figs. 3 et 4). La tumeur est entourée d’une capsule. Par endroits, celle-ci est infiltrée de nodules néoplasiques, et l’on trouve un envahissement vasculaire. Le diagnostic final est celui d’un carcinome cortico-surrenalien droit.
Monsieur G.J. est réhospitalisé deux mois plus tard, pour contrôle. Il accuse des céphalées, à point de départ occipital; d’autre part, il se plaint d’une fatigue rapide et, depuis 15 jours, d’une diminution d’appétit. L’examen physique et les tests biologiques sont normaux. Au cours de ce séjour, le patient subit
| TABLEAU II. | ||||
|---|---|---|---|---|
| Date | Cortisol plasmatique (microgrammes par 100 ml) | Début urinaire (ml par 24 heures) | 17-OHCS urinaires (mg par 24 heures) | Remarques |
| 25-10 | 4 4.5 | 24-25 1850 | 2.78 | Test rapide ACTH 25 unités |
| 26 | 4.8 | 25-26 1190 | 1.9 | i.m. |
| 27 | 5.2 | 26-27 1810 | 2.4 | Stimulation |
| 28 | 5.2 | 27-28 1580 | 2.42 | prolongée |
| (5 jours) | ||||
| 29 | 5.2 | 28-29 1325 | 2.25 | 25 unités ACTH i.m. |
| aux 12 heures | ||||
une stimulation maximale à l’ACTH (25 unités i.m. aux 12 heures pendant cinq jours): on n’observe aucune modification du cortisol plasmatique et des 17-OHCS urinaires (Tableau II).
Onze jours après cette troisième observation, Monsieur G.J. est réadmis d’urgence, en coma pro- fond, avec spasmes de décérébration à la douleur et une respiration de Cheyne-Stokes avec longues périodes d’apnée. Les pupilles sont inégales, plus grande à droite, réagissant bilatéralement à la lumière; le réflexe cornéen est absent au niveau de l’œil gauche qui est dévié vers le bas et en dedans. Le fond d’œil est sans particularité. Les membres inférieurs sont flasques; on note un Babinski bilatéral. Il n’y a pas de rigidité de la nuque. Une lésion au niveau du tronc cérébral ou du cervelet d’étiologie hémorragique est le diagnostic le plus vraisemblable. Le décès survient quelques heures plus tard.
DISCUSSION
L’intérêt de la présentation de ce cas tient dans l’association d’une tumeur non-fonctionnelle du cortex surrénalien droit, chez un patient connu comme insuffisant surrenalien. En effet, alors que l’insuffisance surrenalienne a été décrite de nombreuses fois, après la résection chirurgicale d’une tumeur fonctionnelle, il s’agit ici, à notre connaissance, du premier cas démontré par des tests biologiques, où l’insuffi- sance surrénalienne est en association avec une tumeur non-fonctionnelle. Le diagnostic d’insuffi- sance surrénalienne, suggéré par la clinique, a été retenu vu l’absence répétée de réponse à la stimulation par l’ACTH. Deux cas de tumeurs surrénaliennes avec insuffisance surrénalienne sont rapportées par McGavack,15 mais sans indiquer le dosage des hormones stéroïdiennes.
L’autopsie de ce patient n’a pu être obtenue et la cause exacte de l’accident terminal n’a pu être démontrée. S’agissait-il d’un accident hémor- ragique au sein d’un tissu métastatique et déve- loppé au niveau du tronc cérébral ou du cervelet? D’autre part, nous n’avons pas eu la possibilité d’étudier de façon approfondie la surrénale gauche, où nous aurions peut-être trouvé l’explication de l’insuffisance cortico- surrénalienne. Y avait-il un envahissement mé- tastatique? Ou bien la surrénale gauche, fournis- sant une sécrétion de base normale, malgré la
destruction de la surrénale droite par la tumeur, était-elle simplement au maximum de sa sécré- tion et par conséquent incapable d’être encore stimulée par l’ACTH?
L’éventualité d’une insuffisance surrenalienne secondaire à un panhypopituitarisme ou à une insuffisance isolée de sécrétion d’ACTH peut être écartée chez ce patient. En effet, il n’y a pas d’autres signes cliniques d’insuffisance hypo- physaire et la stimulation prolongée à l’ACTH n’a pas provoqué d’élévation du cortisol plasmatique et des 17-OHCS urinaires.
Le diagnostic de tumeur non-fonctionnelle de la surrénale a été posé par l’examen macro- scopique et microscopique de la masse supra- rénale droite. Le caractère malin de cette tumeur envahissant la capsule et les vaisseaux avait été suggéré par la néovascularisation importante démontrée lors de l’artériographie. La tumeur a été étiquetée non-fonctionnelle, vu l’absence de symptôme endocrinien et les taux urinaires normaux de 17-OH. Toutefois, les 17-cétos n’ont pas été dosés, ni la fraction THS, ni la DHEA.
Le patient aurait vraisemblablement béné- ficié d’un traitement médical à l’aide de l’o,p’DDD* après l’ablation de la tumeur. En effet, bien que l’examen du foie, au cours de l’intervention, ait été considéré comme normal, le scintigramme hépatique laissait suspecter la présence de métastase. L’évolution ultérieure est suggestive de la présence d’une localisation métastatique cérébrale ou cérébelleuse. Ayant revu, à l’occasion de ce cas, la littérature médicale au sujet des tumeurs surrénaliennes, nous envisagerons sous forme de discussion les divers aspects de ces tumeurs.
Classification des tumeurs surrénaliennes
Au niveau du cortex on rencontre des hyper- plasies, des adénomes et des carcinomes. L’hyperplasie du cortex surrénalien peut être diffuse ou nodulaire. L’hyperplasie diffuse con- siste en une augmentation bilatérale de volume des surrénales, entraînant des troubles fonction- nels. L’adénome cortico-surrenalien est habituel- lement unique, unilatéral, encapsulé, de grandeur variable, rond ou ovale et est habituellement responsable de troubles fonctionnels. Les carci- nomes cortico-surrenaliens sont généralement d’un volume plus grand et adhérents aux organes avoisinants. Dans la littérature médicale, les cancers surrénaliens non-fonctionnels sont le plus souvent publiés sous forme de rapport de cas unique, comme nous le faisons ici.
*o,p’DDD = 1,1-dichloro-2-(o-chlorophenyl) -2-(p-chloro- phenyl) -ethane.
1. Fréquence des cancers surrénaliens.
En 1952, Rapaport et al.1 retrouvait dans la littérature médicale de 1930 à 1949, 276 cas de tumeurs de la surrénale, dont 188 cancers, parmi lesquels 34 étaient des tumeurs non-fonction- nelles. En 1957, Heinbecker, O’Neal et Acker- man2 relevait 83 cas dans la littérature médicale de 1950 à 1955. Parmi les 16 cas qu’il avait personnellement étudiés, il y avait 10 tumeurs malignes, dont trois étaient non-fonctionnelles. En 1958, MacFarlane3 rapportait 55 cas de tumeurs surrénaliennes, dont 20 étaient des tumeurs non-fonctionnelles et enfin, en 1963, Lipsett, Hertz et Ross4 retrouvait neuf cas de tumeurs non-fonctionnelles parmi ses 38 cas de tumeurs de la surrénale.
Récemment, Hutter et Kayhoe5 étudiait 138 cas, non publiés, de cancers cortico-surrénaliens traités à l’aide d’o,p’DDD de 1960 à 1965, et en comparant ses résultats avec 48 cas traités pré- cédemment publiés, (au total 186 cas), relevait une fréquence de cancers surrénaliens de 2 pour 1,000,000 d’habitants. Les tumeurs non-fonction- nelles constituent 4 à 6% des tumeurs de la surrénale en général.
2. Age
Les tumeurs surrénaliennes se rencontrent de 41/2 mois à 72 ans. Si l’on distingue les tumeurs fonctionnelles et non-fonctionnelles, 80% des tumeurs fonctionnelles se rencontrent avant 40 ans. Un premier groupe minoritaire de tumeurs non-fonctionnelles se rencontrent au cours du très jeune âge; un second groupe, la majorité, se rencontre au-delà de 40 ans. Il semble donc que cette augmentation de fréquence des tumeurs non-fonctionnelles coïncide avec l’aug- mentation de fréquence habituelle de cancer avec l’âge.
3. Sexe
Les tumeurs fonctionnelles sont plus fre- quentes chez la femme, tandis que les tumeurs non-functionnelles sont plus fréquentes chez l’homme. Sur les neuf cas de tumeurs non- fonctionnelles étudiés par Lipsett, Hertz et Ross,4 huit sont mâles.
4. Symptômes
Les principaux symptômes rencontrés sont par ordre de fréquence, la douleur, la présence d’une masse abdominale ou de métastases. On re- trouve de plus les signes suivants: hépato- mégalie, amaigrissement, fatigue, faiblesse, maux de tête, toux et infections rénales à bas bruits, anorexie, vomissements, température et transpira- tion.
5. Métastases
L’on distingue l’envahissement local et les métastases à distance. La fréquence de l’envahis- sement local varie selon les auteurs de 65% des tumeurs cortico-surrénaliennes5 à 30.9%.3 Le haut pourcentage de 61.83 de métastases à distance confirme la haute malignité de cette tumeur. Les tissus les plus fréquemment atteints sont les poumons (53%), le foie (44%) et les ganglions à distance (11%). Les métastases sécrètent souvent le même type d’hormones que la tumeur primitive, toutefois, on peut observer des métastases sécrétant un autre type d’hor- mones ou bien étant non-fonctionnelles. Chez un patient opéré, la découverte d’une élévation des 17-cétos-stéroïdes-urinaires, à l’occasion du contrôle mensuel, permet de reconnaître de façon précoce, la présence de récidive ou de métastases.
6. Le diagnostic
Le diagnostic est difficile et le temps de latence pour le diagnostic peut varier de 8.3 mois à 17.8 mois.5 Une durée des symptômes supérieure à six mois n’est pas rare (50% des cas ).3
En l’absence de syndrome hormonal, le diag- nostic différentiel de la masse abdominale inter- vient avec les tumeurs du rein (Wilms’, hyper- néphrome, kyste rénal), les tumeurs hépatiques et celles du côlon.
7. Examens biologiques
Du point de vue laboratoire, les dosages hormonaux peuvent se résumer comme suit: cortisol plasmatique et étude du rythme circadien; urines de 24 heures pour le dosage des 17-cétos-stéroïdes totaux et de la fraction bêta (DHEA), 17-hydroxy-stéroïdes totaux et des TSH,9 aldostérone et œtrogènes; étude dynami- que par stimulation à l’ACTH et freination à la dexamethasone; au cours de l’intervention, le cathétérisme de la veine permettra l’étude de la sécrétion surrénalienne pendant un temps dé- limité et enfin l’étude immédiatement par chro- matographie d’un homogénat de tissu tu- moral.7, 11
8. Caractères histologiques et critères de malignité
Du point de vue macroscopique, de petites tumeurs de 2 à 3 cm de diamètre ont été rapportées, débutant à la surface du cortex, encapsulées, écrasant la glande autour d’elle par compression. Le cancer cortico-surrenalien est habituellement de grande taille, 20 à 30 cm de diamètre, pesant souvent plus de 500 g et
pouvant même dépasser plusieurs kilos. Il se présente sous forme d’une masse plus ou moins sphérique assez bien circonscrite, comprimant les organes avoisinants et de consistance modéré- ment ferme. L’examen de la tranche de section montre un tissu de coloration jaune brunâtre séparé en pseudo-lobules par des bandes de tissu fibreux richement vascularisé.
Du point de vue microscopique, malgré l’utilisation de colorations spéciales, l’examen microscopique ne permet pas de diagnostic quant à la potentialité de la sécrétion hormonale. D’autre part, l’examen microscopique de la tumeur ne permet pas de conclure de façon absolue de sa malignité.
La présence de nombreuses mitoses, un rap- port nucléo-cytoplasmique élevé et un poly- morphisme cellulaire marqué sont suggestifs de malignité, de même que la présence de zones de nécrose et d’hémorragies. Toutefois, si la grande fréquence et les anomalies dans les mitoses sug- gèrent l’activité de la tumeur, la présence d’envahissement de la capsule et des vaisseaux veineux ou lymphatiques sont des preuves posi- tives de la malignité de la tumeur.8, 10, 12, 13
9. Traitement
Chirurgie .- Dans un but curatif, la résection de la tumeur demeure la seule alternative. La présence d’une masse n’indique pas nécessaire- ment la croissance rapide de la tumeur, mais constitue dans deux-tiers des cas, un des symptômes des tumeurs non-fonctionnelles. Mac- Farlane3 signale que dans les 20 cas où une ex- cision radicale de la lésion fut réalisable, il a observé une survie de plus de trois ans chez 13 patients. Ces 13 cas avaient été classés comme stades I ou II ( classification des tumeurs cortico- surrénaliennes proposée en 1953 par Denoix au Congrès International de Radiologie à Copen- hague et rapportée par MacFarlane3). D’autre part, si 82% des tumeurs hormono-sécrétantes ont subi une exploration chirurgicale, seulement 65% des tumeurs non-fonctionnelles ont pu bénéficier de celle-ci. Les succès d’une inter- vention chirurgicale sont dûs à la précocité du diagnostic. La dissection en bloc des ganglions lombaires est d’une valeur limitée vu que la tumeur métastase plus facilement par voie sanguine que ganglionnaire. L’abord postéro- latéral thoraco-abdominal permet une meilleure exposition du champ opératoire et cette voie d’approche permet l’ablation des organes avoisi- nants éventuellement envahis.
Radiothérapie .- La plupart des auteurs dé- clarent que ces tumeurs sont en général radio- résistantes et que ce traitement ne modifie pas
l’évolution de la tumeur ou l’apparition de mé- tastases.
Médical .- Une réduction de la mortalité opé- ratoire et post-opératoire immédiate de 56.3% à 20.6%2 est retrouvée à la suite de l’instauration d’une corticothérapie de remplacement. La majorité de ces cas est constituée de tumeurs fonctionnelles, ayant entraînée une hypoplasie surrénalienne contra-latérale. La mortalité opé- ratoire immédiate de 27.6% peut être sub- divisée en 35.3% avant l’usage de cortisone, et en 16.7% depuis.3
La chimiothérapie, à l’aide d’o,p’DDD ou amphénone, a fait dernièrement l’objet d’une étude très complète par Hutter et Kayhoe.5 Les principales indications peuvent être résumées comme suit: les cancers corticosurrénaliens fonc- tionnels et non-fonctionnels inopérables, ou chez les patients porteurs de telles tumeurs opérées, en cas de récidive locale ou de métastases. L’efficacité de ce nouveau médicament peut être contrôlée par la réduction du volume de la tumeur, entraînant une réduction des symptômes secondaires à une compression locale.5 Dans 34% des 55 cas où la maladie était contrôlable, une réduction de la tumeur pour une période d’au moins sept mois a été observée.
Une réduction de l’excrétion urinaire a été observée dans plus de 50% des cas, entraînant une réduction des symptômes endocriniens.5 Trente-quatre des 51 patients ayant une éléva- tion des 17-cétos soit 67% et 22 des 39 patients ayant une élévation simultanée des 17-cétos et des 17-OH soit 56% ont présenté une réduction de leur sécrétion hormonale par un traitement à l’aide d’o,p’DDD. Ce médicament a également été rapporté pour avoir réduit la sécrétion d’œstrogène et d’aldosterone. De façon paral- lèle, outre une augmentation de confort du pa- tient, une augmentation de la survie est observée. La durée de la réponse à ce traitement varie de quatre à huit mois.14
D’autre part, l’administration aisée (per os) de l’o,p’DDD de même que les signes de toxicité réversibles, incitent à un plus grand emploi de ce médicament, qui permet, non seulement la réduction isolée des paramètres de la maladie, mais une prolongation bénéfique de la vie du patient.
10. Survie
En général, la survie est meilleure chez la femme. Les patients ayant une excretion stéroïdienne normale vivent plus longtemps que ceux présentant une excrétion anormale, comme si l’excès d’hormones avait un effet nocif et contribuait à augmenter la mortalité. Comme nous l’avons mentionné, la corticothérapie a
réduit la mortalité opératoire de moitié, surtout dans les cas de tumeurs fonctionnelles. L’excision radicale de la tumeur permet une survie de trois ans dans plus de 50% des cas.3 L’association chirurgie et radiothérapie a permis d’augmenter de 22.6 à 29% la survie de trois ans; ce chiffre peut être divisé en 45% de survie de deux ans et 11% de survie de plus de deux ans. MacFarlane3 signale une survie moyenne de 2.9 mois pour les patients non traités; il s’agissait de patients ayant dépassé le stade opératoire et à ce moment, l’o,p’DDD n’était pas encore disponible. L’évolution semble plus rapide dans le cas de tumeurs non-fonctionnelles, 2.2 mois, que pour les tumeurs fonctionnelles, 2.8 mois. La chimiothérapie est susceptible d’améliorer le pronostic des tumeurs sur- rénaliennes.
BIBLIOGRAPHIE
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Positive Direct Coombs’ Test Without Hemolytic Anemia, Attributed to Penicillin Therapy
RONALD B. ROY, L.C.S.L.T., A.I.M.L.T.,” LYNNE DORIS, R.T.t and D. S. BEANLANDS, M.D., F.R.C.P.[C],} Toronto
T HE occurrence of a positive direct anti- globulin (Coombs’) test associated with im- munohemolytic anemia, following the adminis- tration of large doses of penicillin, has been reported on only a few occasions.1-3, 9, 16, 20-23 The case to be described in this presentation manifested a strongly positive direct anti-globu- lin reaction on the seventh day of treatment with large doses of penicillin. Hemolytic anemia was not apparent. Anti-penicillin antibody was de- monstrable in the serum before commencement of therapy.
Anti-penicillin antibodies were first reported by Ley et al.11 in 1958, but since then they have been reported by many investigators. Watson, Joubert and Bennett,25 in screening tests on a
From the Blood Bank and Rh Laboratory and the De- partment of Medicine (Cardiology), The Toronto Western Hospital, Toronto, Ontario.
Originally presented in part at the Ontario Antibody Club, Toronto, Ontario, January 19, 1967.
*Technical Director, Blood Bank and Rh Laboratory, The Toronto Western Hospital.
tCharge Technologist, Blood Bank and Rh Laboratory, The Toronto Western Hospital.
Attending Physician, The Toronto Western Hospital ; Clinical Teacher, University of Toronto.
Reprint requests to: Mr. R. B. Roy, Technical Director, Blood Bank and Rh Laboratory, The Toronto Western Hospital, 399 Bathurst Street, Toronto, Ontario.
total of 3000 unselected sera, found this antibody only in donors who had previously received penicillin. Epp5 was able to demonstrate anti- penicillin antibody in the sera of mothers who had never been treated with penicillin, but was unable to do so in cord blood of infants born to these mothers. Antibody was demonstrable in the cord blood of infants born to mothers whose serum contained anti-penicillin antibody and who had been treated with penicillin. Epp noted a striking difference in results when using the technique described by Ley et al.11 instead of the more sensitive technique of coupling penicillin to red cells by means of bis-diazotized benzidine, as described in her paper.
Of the penicillin cases reported, only one failed to show some degree of hemolysis as manifested by a fall in hematocrit and hemo- globin.2 This particular patient received peni- cillin therapy for 21 days and was discharged several days after the end of therapy. Her hema- tocrit rose from 31 to 35 ml. per 100 ml. Posi- tive direct anti-globulin reactions have also been reported following use of the antibiotic cephalothin.7, 13