Differentialdiagnose raumfordern- der Prozesse der Nebennieren
D. H. M. Szolar1, B. Unger1, G. Heinz-Peer2, K. Preidler1, G. Ranner1
1 Universitätsklinik für Radiologie, Graz
2 Universitätsklinik für Radiologie, Wien, AKH Wien
Zusammenfassung. Computertomographie (CT) und Magne- tresonanztomographie (MRT) sind integraler Bestandteil der bildgebenden Diagnostik von Nebennierentumoren. Mit der CT oder MRT können endokrin aktive Nebennierenläsionen exakt lokalisiert, und die spezifische Diagnose einer Nebennierenblu- tung, eines Nebennierenmyelolipoms und einer Nebennieren- zyste gestellt werden. Die CT ist auch im diagnosti-schen Management des Morbus Addison hilfreich. Die Differenzierung von Nebennierenadenomen gegenüber anderen soliden Neben- nierentumoren (sog. „Nonadenomen“) ist in der Nativ-CT durch quantitative Dichtebestimmung, in der MRT durch qualitative Analyse mit Hilfe der chemical-shift MRT möglich. Dabei wer- den Dichtewerte von 11 HE oder weniger in der Nativ-CT bzw. der Signalabfall auf der fettsensitiven MRT-Sequenz als charak- teristisch für Nebennierenadenome angesehen. Neueste Stu- dien zeigen, daß aufgrund der hohen Kontrastmittelaus- waschrate von Adenomen mit der Spätkontrast-CT (frühestens 10 Minuten nach Kontrastmittelgabe) derzeit die höchste Sensi- tivität und Spezifität in der Differenzierung von Nebennieren- adenomen und Nonadenomen erreicht wird. Schlüsselwörter: Nebenniere - Tumoren; Nebenniere - CT; Nebenniere - MRT
Differential diagnosis of adrenal gland masses. Computed tomography (CT) and magnetic resonance (MR) imaging are first line modalities in the evaluation of patients with adrenal gland masses, and have the potential to be very accurate for the localization of adrenal gland masses in patients with disea- ses associated with hyperfunctioning conditions of the adrenal gland. Both CT and MR imaging allow a specific diagnosis of acute adrenal hemorrhage, adrenal myelolipoma, and adrenal cysts. CT is also helpful in the assessment of patients with Ad- dison’s disease, particularly the subacute form secondary to granulomatous diseases. Quantitative evaluation of adrenal masses on unenhanced CT scans and/or qualitative analysis on chemical-shift MR imaging have been shown to be accurate in distinguishing adrenal adenomas from non-adenomas. Atten- uation of 11 HE or less on unenhanced CT scans and/or signal loss on opposed phase MR images indicate adenoma with a high specificity and acceptable sensitivity. More recently, de- layed-enhanced CT has yielded higher sensitivity and specificity values in distinguishing between adrenal adenomas and non- adenomas than both unenhanced CT and chemical-shift MR imaging do. On delayed-enhanced CT scans, adrenal adenomas
exhibit a greater washout of contrast material than do adrenal non-adenomas. Therefore, adrenal non-adenomas have signifi- cantly higher attenuation than adenomas on delayed-enhanced CT scans obtained at several arbitrarily chosen time points (3- 60 min) after the initiation of contrast material administration.
Key words: Adrenal gland - Masses; adrenal gland - CT; Adre- nal gland - MR imaging
Einleitung
Raumfordernde Prozesse der Nebennieren sind ein häufiger Zufallsbefund bei Schnittbilduntersuchungen des Abdomens und Thorax und werden bei ca. 1-3% der Computertomogra- phie(CT)-Untersuchungen und ca. 9% der Autopsien gefunden [15,16]. Auch bei Patienten mit einem bekannten extra- adrenalen Malignom entdeckte Nebennierentumoren sind in der Mehrheit der Fälle (ca. 60-70%) benigne [21,28]. Ver- schiedene bildgebende Modalitäten wie die CT inklusive CT- Densitometrie [20,25,33], die Magnetresonanztomographie (MRT) ohne und mit chemischer Verschiebungsbildgebung (chemical-shift MRT) [24,27] und vergleichsweise weniger nuklearmedizinische Verfahren (Iodomethylnorcholesterol NP-59 Szintigraphie und die Positronenemissionstomogra- phie) [3,13] sind von großer Bedeutung in der Differentialdia- gnostik raumfordernder Prozesse der Nebennieren. Neueste klinische Ergebnisse zeigen, daß mit der Spätkontrast-CT Nebennierenadenome aufgrund signifikant geringerer Dichte- werte (größere Kontrastmittel-Auswaschrate) präzise von anderen soliden Neoplasien der Nebennieren wie z.B. Meta- stase oder Phäochromozytom (sog. „Nonadenome“) abge- grenzt werden können [4,18,19,33,34]. Dies bedeutet höheren Patientenkomfort und geringere Kosten, zumal in vielen onkologischen wie nicht onkologischen Fällen der Einsatz der perkutanen Nebennierenbiopsie minimiert wird und Wiederholungsuntersuchungen (z.B. Nativ-CT am näch- sten Tag nach primärer Kontrast-CT Untersuchung) oder Kon- trolluntersuchungen vermieden werden können.
Die folgende Übersichtsarbeit soll einen praxisbezogenen Überblick über Diagnostik und Differentialdiagnostik raumfor- dernder Prozesse der Nebennieren vermitteln. Besonderes Interesse gilt neben dem morphologischen Erscheinungsbild auch der Differenzierung von Nebennierenadenomen gegen- über Nonadenomen anhand funktioneller Kriterien (wie dem Kontrastverhalten) und dem diagnostischen Algorithmus raumfordemder Prozesse der Nebennieren.
Die normale Nebenniere
Die Nebennierenrinde ist aus drei histologischen Zonen von unterschiedlicher Funktion aufgebaut: die äußere Zona glome- rulosa sezerniert Mineralkortikoide (Aldosteron); die mittlere und innere Zone, die Zona fasciculata und Zona reticularis, produzieren Glucokortikoide bzw. androgene Steroide. Das Nebennierenmark produziert Adrenalin und Noradrenalin. Von Bedeutung ist, daß Nebennierenrinde und Nebennierenmark einen hohen Fettgehalt aufweisen und weder in der CT noch in der MRT voneinander unterschieden werden können. Die maximale Größe des Nebennierenkörpers beträgt im axialen Schnittbild 0,8 cm auf der linken und 0,6 cm auf der rechten Seite. Der normale Nebennierenschenkel sollte nicht mehr als 0,5 cm messen [8,38].
Nebennierenadenome
Endokrin aktive Nebennierenrindenadenome
Endokrin aktive Nebennierenrindenadenome verursachen zahlreiche Syndrome, welche üblicherweise klinisch und laborchemisch diagnostiziert werden können.
Cushing Syndrom
Bei bis zu 85% der Patienten mit Cushing Syndrom ist die Ursache eine hypophysäre oder ektope Überproduktion von adrenokortikotropem Hormon (ACTH). Die Nebennieren dieser Patienten können sowohl normal imponieren als auch eine bilaterale Hyperplasie aufweisen. Selten besteht eine noduläre Form der Nebennierenhyperplasie mit Knötchen in normal großen oder vergrößerten Nebennieren. Nur wenige Patienten mit ACTH-abhängiger makronodulärer Hyperplasie weisen eine dominante unilaterale pseudotumoröse Raumforderung auf, welche mit einem adrenokortikalen Adenom verwechselt werden kann. Diese machen 10-20% der Fälle mit Cushing- Syndrom aus und sind zum Zeitpunkt der radiologischen Diagnose - im Gegensatz zu endokrin aktiven adrenokortikalen Karzinomen - gewöhnlich kleiner als 5 cm [2,11,28]. Die Unterscheidung Adenom versus Karzinom ist bedeutungslos, da bei beiden Entitäten die chirurgische Therapie indiziert ist.
Conn Syndrom
Das Conn Syndrom (primärer Aldosteronismus) wird in den meisten Fällen (80%) durch ein Aldosteron-produzierendes Adenom (Aldosteronom) verursacht. Die bilaterale Neben- nierenhyperplasie und das adrenokortikale Karzinom sind selten und machen die restlichen 20% aus [7,10,11,14]. Diese Adenome sind bei der Entdeckung mit Schnittbildverfahren mit einer durchschnittlichen Größe von weniger als 2 cm zumeist klein und haben in der Nativ-CT oft relativ hohe Dichtewerte.
Virilisierende oder feminisierende Syndrome
Adenome, die virilisierende oder feminisierende Syndrome hervorrufen, sind selten. Die häufigste Ursache für eine Virilisierung in der Kindheit stellt die kongenitale Neben- nierenhyperplasie auf der Basis eines angeborenen Enzymde- fektes dar. In der Praxis bedeutet die Entdeckung einer Nebennierenraumforderung bei einem Patienten mit dem
entsprechenden klinischen und laborchemischen Hintergrund ein endokrin aktives Adenom. Für diese Patienten bedeutet dies meistens einen kurativen chirurgischen Eingriff [11,21].
Endokrin inaktive Nebennierenrindenadenome
Endokrin inaktive Nebennierenadenome sind mit einer Präva- lenz von etwa 3% in der Bevölkerung relativ häufig und werden im Rahmen von Schnittbilduntersuchungen des Abdomens oder Thorax oft zufällig entdeckt und daher gerne als „Inziden- talom“ bezeichnet [8,15,16].
Das morphologische Erscheinungsbild des Nebennierenade- noms ist unspezifisch. Typischerweise wird eine runde, gut abgrenzbare und homogene Raumforderung mit einer Größe von weniger als 4 cm vorgefunden. Verkalkungen, Nekrosen und Blutungen sind selten. Die Erkennung von Adenomen im Ultraschall ist aufgrund der geringen Größe, des hohen intra- zytoplasmatischen Fettgehaltes und des umgebenden retrope- ritonealen Fellgewebes schwierig. In der Nativ-CT haben Adenome relativ geringe Dichtewerte (üblicherweise < 18 HE). Nach intravenöser Kontrastmittelgabe kommt es zu einem homogenen Enhancement und innerhalb einer Stunde zu einer hohen Auswaschrate des Kontrastmittels. Häufig haben Ade- nome einen hohen Gehalt an intrazellulärem Fett, dessen geringe Dichte die eindeutige Zuordnung der Läsion im CT erlaubt [22]. In unserer 74 Adenome umfassenden Studie haben wir bei einem Grenzschwellenwert von 11 HE eine Sensitivität von 55% und eine Spezifität von 100% für die Diagnose eines Nebennierenadenoms gefunden. Daraus zogen wir den Schluß, daß eine Läsion mit Dichtewerten von 11 HE oder weniger nicht weiter abklärungsbedürftig ist [20,25,33].
In der MRT sind Adenome auf T1-gewichteten Sequenzen meist isointens, auf T2-gewichteten Sequenzen isointens oder gering hyperintens in Relation zum normalen Leberparenchym. Atypische Adenome können auf T2-gewichteteten Bildern im Vergleich zum normalen Lebergewebe auch ausgeprägt hyper- intens sein [21,27,35]. Durch Anwendung fettsensitiver MRT- Sequenzen (chemical-shift MRT) kommt es bei lipidreichen Adenomen zum Signalabfall der Läsion in der gegenphasigen Sequenz, was beweisend für Nebennierenadenome ist. Ade- nome mit geringem intrazellulären Fettgehalt erfahren jedoch ähnlich wie alle Nonadenome (z.B. Metastasen, Phäochromo- zytome, Ganglioneurome u.v.m.) keinen Signalabfall. Krestin et al. [24,41] haben gezeigt, daß Adenome in der dynamischen kontrastverstärkten MRT einen geringeren Signalanstieg und eine frühere Signalintensitätsabnahme als Nonadenome auf- weisen. Diese Ergebnisse decken sich nur bedingt mit den Resultaten anderer dynamischer CT und MRT Studien, zumal wir in der Kontrast-CT eine ähnliche, zum Teil sogar stärkere Kontrastanreicherung von Adenomen gegenüber Nonadeno- men beobachteten [36]. Semelka et al. hingegen fanden in der dynamischen kontrastverstärkten MRT keine signifikanten Unterschiede in der Signalintensitätsabnahme zwischen Ade- nomen und Nonadenomen [32].
Phäochromozytome
Phäochromozytome, katecholaminproduzierende Tumoren des chromaffinen Gewebes, sind die häufigsten Tumoren des Nebennierenmarks. Etwa 10% der Phäochromozytome sind endokrin inaktiv bzw. extra-adrenal lokalisiert, maligne oder
kommen bilateral vor (sog. „10er Regel“). Manche sind mit einer multiplen endokrinen Neoplasie assoziiert.
In der Nativ-CT stellen sie sich als runde oder ovale Raumforde- rungen mit leberäquivalenten Dichtewerten dar. Größere Läsionen können aufgrund einer zentralen Nekrose oder Ein- blutung eine zentral zystische Komponente aufweisen. Intra- tumorale Verkalkungen sind in etwa 10% der Fälle zu sehen. Bei Patienten mit einem Hippel-Lindau-Syndrom oder einem multiplen endokrinen Neoplasiesyndrom können mit der CT/ MRT auch Tumoren in Pankreas, Niere und Spinalkanal gefunden werden. Phäochromozytome sind hypervaskulari- siert mit intensiver Kontrastmittelaufnahme, aber relativ langsamer Kontrastmittelauswaschung (Abb. 1). Die Sensitivi- tät der Schnittbilddiagnostik bei der Erkennung von Phäochro- mozytomen liegt bei 93 -100% [11,13,36,39]. Die szintigra- phische Untersuchung mit Jod markiertem Metaiodobenzyl- guanidin (MIBG) ist insbesondere zur Entdeckung und Loka- lisierung von ektopen und metastasierenden Phäochromo- zytomen sinnvoll [36].
In der MRT sind Phäochromozytome auf T1-gewichteten Aufnahmen hypointens, auf T2-gewichteten Aufnahmen deut- lich hyperintens („bulb-sign“ = Glühbirnenzeichen). Das Er- scheinungsbild ist aber unspezifisch und kann sich mit dem anderer Nonadenome, wie zum Beispiel dem adrenokortikalen Karzinom, in bis zu 33 % überschneiden [11,13].
Adrenokortikale Karzinome
Adrenokortikale Karzinome sind seltene, hochmaligne Tumo- ren und machen 0,02% aller bösartiger Tumoren aus [7,11,12]. Die linke Nebenniere ist häufiger betroffen als die rechte. Die Hälfte der adrenokortikalen Tumoren ist endokrin aktiv; meist werden Kortikosteroide produziert, gelegentlich kann eine Virilisierung vorkommen; eine Feminisierung und das Conn Syndrom sind hingegen extrem seltene Manifestationen. Die restlichen 50% produzieren kein Hormon oder nur inkomplette Hormonvorstufen, welche durch Bestimmung der 17-Hydro- xykortikoide und 17-Ketosteroide entdeckt werden können. Zum Zeitpunkt der Entdeckung sind daher endokrin aktive Karzinome im allgemeinen kleiner als endokrin inaktive, da die
klinische Symptomatik durch die Hormonausschüttung früher manifest wird.
In der CT sind adrenokortikale Karzinome meistens inhomo- gene und gut abgrenzbare Raumforderungen mit einem Durch- messer von mehr als 10 cm [7,11,12]. Verkalkungen und Nekrosen sind häufig (Abb. 2). Nach Kontrastmittelgabe zeigen sie meist ein inhomogenes Kontrastenhancement. Karzinome mit einer Größe von <6 cm im Durchmesser sind häufig homogen und können daher eher mit Adenomen verwechselt werden, so daß morphologische Kriterien alleine nicht zur Dignititätsbeurteilung herangezogen werden dürfen. Eine präzisere Charakterisierung adrenokortikaler Karzinome kann durch Beurteilung der Auswaschrate von Kontrastmitteln auf ergänzenden Spätkontrast-CT erreicht werden. Das Erschei- nungsbild adrenokortikaler Karzinome in der MRT ist unspezi- fisch. Die Anwendung fettsensitiver MRT-Sequenzen bringt keine signifikante Befunderweiterung, zumal circa 20% der Karzinome einen Signalabfall zeigen können. Die Möglichkeit der multiplanaren Bildgebung in der MRT kann zur Beurteilung einer lokalen Infiltration des Tumors in die untere Hohlvene oder den Zwerchfellschenkel mitunter sehr hilfreich sein.
Metastasen
Bronchial- und Mammakarzinome sowie maligne Melanome sind die häufigsten primären Malignome bei Patienten mit Nebennierenmetastasen. In einem großen Autopsiegut wurden bei Patienten mit einer malignen Grunderkrankung in 27 % der Fälle Nebennierenmetastasen gefunden [1]. Trotzdem sind raumfordernde Prozesse der Nebenniere bei onkologischen Patienten häufiger Adenome als Metastasen [1,21,28].
Das morphologische Erscheinungsbild von Metastasen in der CT oder MRT ist unspezifisch. Die Größe variiert von mikro- skopischen, in der Bildgebung nicht faßbaren Läsionen bis zu sehr großen Raumforderungen. Kleine Läsionen sind homogen, aber schlechter abgrenzbar als Adenome, auch ein bilaterales Vorkommen ist bei Metastasen häufiger als bei Adenomen. Größere Läsionen können aufgrund von Blutungen und/oder zentralen Nekrosen unregelmäßig begrenzte zystische Areale aufweisen. Verkalkungen sind selten und weisen meist auf eine
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vorangegangene Blutung hin. Die Dichtewerte von Metastasen sind aufgrund des fehlenden intrazellulären Fettgehalts in der Nativ-CT tendentiell höher als solche von Adenomen, obwohl sich in der täglichen Praxis oft Überschneidungen zeigen [22,33]. Die Verteilung der Kontrastanreicherung ist in Ab- hängigkeit von der Größe der Läsion eher homogen in kleinen und inhomogen in größeren Läsionen. Spätkontrast-CT Studien haben kürzlich ergeben, daß die Kontrastmittel-Auswaschrate bei Metastasen und anderen Nonadenomen im Vergleich zu Adenomen signifikant verzögert ist [4, 18, 19, 33,34]. In der MRT sind Nebennierenmetastasen auf T1-gewichteten Aufnahmen gewöhnlicherweise hypointens und auf T2-gewichteten Auf- nahmen im Vergleich zum normalen Lebergewebe relativ hyperintens. Auf fettsensitiven MRT-Sequenzen zeigen Meta- stasen im Gegensatz zu lipidreichen Adenomen keinen Signal- abfall [27,41]. Auch mit der chemischen Verschiebungs- bildgebung bzw. frequenzselektiven Fett-/Wasserbildgebung gelingt eine sichere Differenzierung von Adenomen und Nonadenomen in höchstens 90% der Fälle. Zimmermann et al. [41] konnten durch Kombination fettsensitiver, T2-gewichteter und kontrastmittelverstärkter MRT-Sequenzen die diagnosti- sche Treffsicherheit, Sensitivität und Spezifität steigern.
Andere Tumoren und Pseudotumoren
Myelolipom
Das Nebennierenmyelolipom ist eine in unterschiedlichem Verhältnis aus reifem Fettgewebe und blutbildendem Gewebe aufgebaute, benigne Raumforderung der Nebennierenrinde. Die meisten Myelolipome sind funktionell inaktiv und werden zufällig entdeckt. Die Inzidenz solcher Tumoren liegt bei 0,2 %. Die Patienten sind gewöhnlich asymptomatisch. Größere Läsionen können durch lokal raumfordernden Charakter Schmerzen verursachen bzw. rupturieren und als retroperito- neale Blutung mit evtl. hypovolämischer Schocksymptomatik manifest werden. Die Diagnose eines Myelolipoms wird durch den Nachweis großer intraläsionaler Fettansammlungen ge- stellt und gelingt daher sowohl mit der CT als auch mit der MRT relativ einfach (Abb. 3). In der CT hat die Läsion typischerweise
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Dichtewerte von - 30 bis - 120 HE, wobei die Diagnose durch eine Einblutung allerdings erschwert sein kann [9]. Die MRT- Diagnose des auf T1-gewichteten Aufnahmen fettäquivalenten, hyperintensen Myelolipoms wird durch Signalabfall auf fett- sensitiver Sequenz bestätigt. Die myeloische Komponente kann in Abhängigkeit vom Verhältnis Fett zu myeloischen Elementen dominieren, was eine Artdiagnose der Läsion primär unmöglich macht, da diese Läsionen auf T1-gewichteten MRT-Aufnahmen hypointens erscheinen und keine fettäquivalenten Dichtewerte aufweisen [23].
Hämangiom
Hämangiome der Nebenniere sind seltene, gutartige Neopl- asien. Die Patienten sind zumeist beschwerdefrei, weshalb Hämangiome zufällig entdeckt werden und dann manchmal bereits größer als 10 cm sind. In der Nativ-CT stellen sich Hämangiome als gut abgrenzbare, hypodense Raumforderun- gen dar. Phlebolithen in der Läsion sind typisch für ein Hämangiom. Nach Kontrastmittelgabe kommt es in der Peripherie des Hämangioms typischerweise zu einer nodulären bzw. girlandenförmigen Kontrastmittelanreicherung (Abb. 4). Eine zentralwärts gerichtete fleckige Kontrastmittelanreiche- rung, wie sie bei kavernösen Leberhämangiomen zu sehen ist, ist nur selten nachweisbar [31].
Ganglioneurom
Ganglioneurome sind vom sympathischen Ganglion abstam- mende Tumoren. Die Nebenniere ist eine der häufigsten Lokalisationen von abdominellen Ganglioneuromen. Die Pa- tienten werden manchmal mit Durchfall, Schweißausbrüchen, Bluthochdruck oder Myasthenia gravis symptomatisch. In der CT sind Ganglioneurome gut abgrenzbare Läsionen, welche sowohl vor als auch nach Kontrastmittelgabe hypodens zum Muskelgewebe erscheinen [17,23]. Bei größeren Läsionen kann man Verkalkungen und eine inhomogene Kontrastmittelanrei- cherung beobachten (Abb. 5).
TE
Nebennierenblutung
Der Ursprung einer Nebennierenblutung liegt meistens im Nebennierenmark. Die Blutung kann unilateral oder gleich- zeitig bilateral vorkommen. Die frühzeitige Erkennung der bilateralen Nebennierenblutung ist aufgrund der drohenden Nebenniereninsuffizienz notwendig. Eine Antikoagulantien- therapie oder perioperativer Streß, Sepsis, Hypoxämie oder Hypotonie sind häufigere Ursachen, seltener wird eine Blutung durch ein Trauma oder eine peripartale Hypoxie verursacht. Hingegen stellt die häufigste Ursache einer meist rechts auftretenden unilateralen Nebennierenblutung das stumpfe Bauchtrauma dar [5,40].
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Etwa 80% aller Nebennierenblutungen sind unilateral und rechts lokalisiert. Viele Fälle sind klinisch stumm, und die Blutungen werden meistens über Wochen oder Monate resorbiert; seltener verflüssigt sich die Blutung, und eine Pseudozyste bleibt dann als Rest bestehen. Bei akuten Blutun- gen ist die betroffene Nebenniere meistens vergrößert und zeigt dadurch ein pseudotumoröses Aussehen. Das periadre- nale Fettgewebe ist meist diffus bis streifig hämorrhagisch imbibiert. In der Nativ-CT hat die akute Läsion initial hohe Dichtewerte von 50 - 90 HE und zeigt nach Kontrastmittelgabe keine Kontrastmittelanreicherung (Abb. 6). Bei Verlaufskon- trollen nimmt die Läsion an Dichte und Größe ab. In der MRT stellen sich akute Nebennierenblutungen sowohl auf T1- als auf T2-gewichteten Sequenzen signalarm dar, während subakute Nebennierenhämatome auf T1-gewichteten Aufnahmen signal- reich imponieren. Chronische bzw. alte Nebennierenblutungen sind auf T1- und T2-gewichteten Aufnahmen aufgrund von Verkalkungen und Hämosiderinablagerungen signallos und können Suszeptibilitätsartefakte zeigen.
Nebennierenzysten
Nebennierenzysten sind selten. Vier verschiedene Typen von Zysten können unterschieden werden: endotheliale (45% aller Nebennierenzysten), epitheliale, parasitäre Zysten sowie Pseu- dozysten [23,30]. 80% der Zysten sind unilateral. In der CT oder MRT haben Nebennierenzysten ein ähnliches Erscheinungsbild wie Zysten anderer Organe. Sie weisen flüssigkeitsäquivalente Dichtewerte bzw. Signalintensitäten auf, sind glatt begrenzt, haben einen dünnen Randsaum, und zeigen keine Kontrast- mittelanreicherung [30]. Einblutungen oder proteinhaltige Flüssigkeit in einer Zyste können erhöhte Dichtewerte in der CT oder eine Signalerhöhung auf T1-gewichteten Aufnahmen aufweisen. Pseudozysten sind meist Folge einer Nebennieren- blutung oder einer lokalen Infektion. Sie zeichnen sich meist durch Wandverdickung, Septierungen und Wandverkalkungen aus, was eine sichere Abgrenzung von einem Tumor er- schweren kann [23].
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Primäres Nebennierenlymphom
Das primäre Nebennierenlymphom ist selten. Meistens besteht gleichzeitig eine retroperitoneale Mitbeteiligung. Das morpho- logische Erscheinungsbild und das Kontrastverhalten adrenaler Lymphome sind dem anderer Nonadenome ähnlich. Häufig zeigen adrenale Lymphome trotz beträchtlicher Größe ein homogenes Kontrastmittelenenhancement.
Granulomatose Erkrankungen
Granulomatöse Erkrankungen der Nebennieren wie Tuberku- lose, Sarkoidose oder Histoplasmose sind sehr selten und involvieren in den meisten Fällen beide Nebennieren. Typi- scherweise besteht eine symmetrische, bilaterale Vergröße- rung der Nebennieren mit zentraler Dichteminderung in der CT und peripherem Kontrastmittelenhancement [6,13,29]. Eine
spezifische Diagnose kann zwar nicht gestellt werden, bei entsprechendem klinischen Hintergrund kann das multilokale Auftreten jedoch zur Diagnose führen. In der Folge entwickeln mehr als 50% der Patienten einen Morbus Addison und können zum Teil ausgedehnte Verkalkungen der Nebennieren auf- weisen.
Differenzierung von Adenom vs. Nonadenom
Die zufällige Entdeckung einer Nebennierenraumforderung bei einem Patienten mit einer malignen Grunderkrankung kann Probleme bzw. diagnostische Unsicherheiten aufwerfen, da die Nebenniere ein häufiger Manifestationsort von Sekundärm- alignomen ist und etwa 36% solcher Raumforderungen Meta- stasen darstellen. Die exakte Charakterisierung raumfordernder Prozesse der Nebenniere hat demzufolge bedeutende klinische Konsequenzen. Die Resektion eines
Primärtumors bei Patienten mit Nebennierenmetastasen läßt keine Hoffnung auf Heilung zu, ist jedoch mit einem Opera- tionsrisiko behaftet.
CT
Zahlreiche Studien haben gezeigt, daß die Größe einer Läsion einen schlechten Indikator für ihre Dignität darstellt und nicht geeignet ist, um Adenome von Nonadenomen zu unterscheiden [25,33]. Eine Größe ab 1,5 cm als Schwellenwert für die Diagnose eines Adenoms hat die Spezifität von 96% und eine Sensitivität von nur 16% [25]. Rein morphologische Kriterien wie Begrenzung, Verteilung der Kontrastmittelanreicherung oder bilaterales Auftreten erlauben ebenso keine verläßliche Unterscheidung benigner von malignen Raumforderungen. Derzeit gilt die CT-Densitometrie im Nativ-CT noch immer als „Gold-Standard“ bei der Charakterisierung von Raumforde- rungen in der Nebenniere. In jüngerer Zeit hat sich jedoch die Spätkontrast-CT als treffender gegenüber der Nativ-CT und chemical-shift MRT erwiesen.
Nativ-CT Densitometrie
In einer Studie mit 51 Nebennierenraumforderungen zeigten Korobkin et al. [20], daß alle Raumforderungen mit Dichtewer- ten unter 18 HE im Nativ-CT Adenome waren. Bei diesem Grenzschwellenwert erreichten sie für die Diagnose von Adenomen eine Spezifität von 100% und eine Sensitivität von 85%. In unserer eigenen 72 Patienten umfassenden Studie waren bei dem von der Gruppe um Korobkin vorgeschlagenen Grenzschwellenwert von 18 HE die Spezifität und Sensitivität für die Diagnose eines Nebennierenadenoms 93% bzw. 92% [33] (Tab.1). Die niedrigen Dichtewerte von Adenomen sind durch deren hohen Fettgehalt bedingt, während Nonadenome gewöhnlich kein Fett enthalten [22]. Der derzeit verläßlichste Grenzschwellenwert für die Diagnostik eines Adenoms liegt bei 11 HE. Dichtewerte einer Nebennierenexpansion unter 11 HE gelten mit einer Spezifität von nahezu 100% als beweisend für
| Typ der CT-Studie | Schwellen- wert (HE) | Sensiti- vität | Spezifität | PPV* | NPV* |
|---|---|---|---|---|---|
| Nativ-Scan | 11 | 55 | 100 | 100 | 65 |
| 18 | 82 | 95 | 95 | 82 | |
| 35 | 100 | 54 | 73 | 100 | |
| 3-min-Scan | 48 | 47 | 100 | 100 | 63 |
| 64 | 91 | 80 | 84 | 89 | |
| 71 | 100 | 70 | 79 | 100 | |
| 10-min-Scan | 44 | 80 | 100 | 100 | 81 |
| 52 | 92 | 95 | 96 | 91 | |
| 60 | 100 | 71 | 80 | 100 | |
| 30-min-Scan | 37 | 97 | 100 | 100 | 97 |
| 42 | 100 | 97 | 97 | 100 |
* bei Nativ-CT wurden 74 Adenome, 61 Nonadenome, 3 Minuten nach KM-Gabe wurden 45 Adenome und 40 Nonadenome, nach 10 Minuten 24 Adenome und 21 Nonadenome und nach 30 Minuten wurden 37 Adenome und 34 Nonadenome bewertet.
* PPV = Positiver Voraussagewert, * NPV = Negativer Voraussagewert
ein Adenom, eine weitere Abklärung ist dann nicht mehr notwendig [25,33].
Spätkontrast-CT
Da viele Nebennierenläsionen erstmals in der Kontrast-CT gesehen werden, haben einige Untersucher versucht, benigne von malignen Raumforderungen nach Kontrastmittelgabe zu unterscheiden. Korobkin et al. [18,19] demonstrierten, daß durch die CT-Densitometrie in der Spätkontrast-CT (15 Minu- ten bis eine Stunde nach Kontrastmittelgabe) die Unterschei- dung zwischen Adenomen und Metastasen in ähnlicher Weise wie in der Nativ-CT möglich ist. Diese Resultate wurden durch unsere eigenen klinischen - 78 bzw. 135 Raumforderungen umfassenden - Studien [33,34] bestätigt, wobei unterschied- liche Zeitabstände zwischen 30 Sekunden und 30 Minuten nach Kontrastmittelgabe zur Dichtemessung herangezogen wurden (Tab.1). Wir konnten zeigen, daß die frühe Kontrast-CT (zwischen 30 und 90 Sekunden nach Kontrastmittelgabe) für die Differenzierung von Nebennierenläsionen aufgrund der sich teilweise überlappenden Dichtewerte von Adenomen und Nonadenomen nicht ausreicht. Allerdings zeigten sich bereits 3 Minuten nach Kontrastmittelgabe statistisch signifikante Dichteunterschiede zwischen Adenomen und Nonadenomen (Tab.1). So lagen zum Beispiel 30 Minuten nach Gabe von 120 ml nichtionischem Kontrastmittel die mittleren Dichte- werte von Nonadenomen bei 59 HE + 12, während Adenome eine mittlere Dichte von nur 20 HE + 11 aufwiesen. Für die Adenomdiagnostik betrug das Verhältnis von Sensitivität zu Spezifität bei einem angenommenen Schwellenwert von 37 HE 30 Minuten nach Kontrastmittelgabe 97% zu 100% (Tab. 1).
Kürzlich wurde auch die prozentuelle Auswaschrate von Kontrastmittel bei Adenomen und Nonadenomen im Spätkon- trast-CT untersucht, um den frühesten Zeitpunkt zur Differen- zierung von Adenomen und Nonadenomen nach Kontrast- mittelgabe zu ermitteln [19,34]. In unserer 135 Patienten umfassenden Studie wurde nach einer Nativ-CT eine Spätkon- trast-CT durchgeführt, wobei willkürlich unterschiedliche Zeitabstände bis zu 30 Minuten nach Kontrastmittelgabe gewählt wurden. Dabei zeigte sich, daß die absolute {[1- (Dichtespätkontrast - Dichte Nichtkontrast) / (DichteKontrast - Dichte Nichtkontrast) )] × 100} und relative {[(DichteKontrast - DichteSpätkon- trast) / DichteKontrast] x 100)} prozentuale Kontrastmittelaus- waschrate in der Spätkontrast-CT bei der Differenzierung von Adenomen und Nonadenomen eine signifikante und nützliche Ergänzung zu den absoluten Dichtewerten darstellen. 10 Minuten nach Kontrastmittelgabe lag der absolute Dichtever- lust von Adenomen bei 62 + 17% und von Nonadenomen bei 31 ± 16%. Der relative Dichteverlust lag für Adenome zu diesem Zeitpunkt bei 108%, während Nonadenome lediglich einen relativen Dichteverlust von 24% verzeichneten (Abb. 7). Die Ergebnisse decken sich mit jenen der Studie von Korobkin et al. [19].
Beide Studien heben die wichtige Rolle und die potentiellen Vorteile der Spätkontrast-CT Technik hervor: erstens wird die Differenzierung von Adenomen und Nonadenomen mit höher- er Genauigkeit als mit der Nativ-CT oder MRT (welcher Kombination von Sequenzen auch immer) bewerkstelligt; zweitens werden im Falle einer primär durchgeführten Kon- trast-CT durch Wegfall einer erneuten Nativ-CT am nächsten Tag Kosten und Unannehmlichkeiten für den Patienten mini-
Absolute Kontrastmittelauswaschrate (%)
100
☒ Adenome
☐ Nonadenome
80
60
40
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Spätkontrast-CT
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Spätkontrast-CT
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miert; drittens können im Gegensatz zur Nativ-CT und chemical-shift MRT auch fettarme Adenome diagnostiziert werden; und viertens ist die Spätkontrast-CT zur diagnosti- schen Abklärung von Raumforderungen der Nebenniere ko- steneffektiver als alle anderen Bildgebungsmodalitäten.
MRT
Unterschiedliche MRT-Techniken werden zur Unterscheidung von benignen und malignen Nebennierentumoren angewen- det: konventionelle Spin-Echo-Sequenzen oder Gradienten- Echo-Sequenzen ohne und mit Gadoliniumgabe und die chemische Verschiebungsbildgebung bzw. frequenzselektive Fett-/Wasserbildgebung (chemical-shift MRT). Erste Studien mit MRT-Systemen von niedriger Feldstärke (0,35-0,5 T) ergaben für Adenome auf T2-gewichteten Aufnahmen eine in Relation zur Leber niedrigere Signalintensität als für Nonade- nome. Nachfolgende Studien zeigten aber, daß es diesbezüglich mit bis zu 31 % beträchtliche Überschneidungen bei nicht näher charakterisierbaren Läsionen gibt [23]. Bei MRT-Systemen höherer Feldstärken tritt diese Überlappung noch ausgeprägter zu Tage. Die bei 1,5 T errechnete Relaxationszeit des Tumors
scheint trotz Überschneidungen das brauchbarste Kriterium. Mit der T2-gewichteten Sequenz gelingt eine Differenzierung mit einer Treffsicherheit von 75%. Als Einschränkung des Verfahrens muß dabei die Notwendigkeit der Berechnung der relativen Signalintensität angeführt werden. Ein Quotient aus der Signalintensität der Läsion und derjenigen der Muskulatur (ein Wert von 3,5 gilt als Trennmarke zwischen Adenomen und Nonadenomen) hat sich als vorteilhaft erwiesen, denn die Signalintensitäten der Leber oder der Milz unterliegen grö- ßeren intraindividuellen Schwankungen, und die Verwendung fettsupprimierter Sequenzen macht den Vergleich zum Fett- gewebe unmöglich. Die rein visuelle und somit subjektive Beurteilung der Signalintensitätsunterschiede verschlechtert aber die Ergebnisse und reicht daher in der Regel nicht aus.
Die Gruppe um Krestin et al. [24,41] zeigte, daß mittels dynamischer kontrastmittel-verstärkter MRT Nebennieren- adenome von Metastasen mit einer hohen Spezifität und akzeptablen Sensitivität unterschieden werden können. Ma- ligne Läsionen wiesen ein signifikant stärkeres Kontrastmittel- enhancement und einen deutlich verzögerten Kontrastmittel- washout als Adenome auf. Überschneidungen in der Charak- terisierung von benignen und malignen Nebennierenläsionen dürften den klinischen Einsatz dieser Methode limitiert haben. Nachfolgende MRT-Kontrastmittelstudien konnten die Brauch- barkeit der dynamischen MRT nicht bestätigen [32].
Die chemische Verschiebungs-MRT stellt hingegen derzeit die vielversprechendste MRT-Technik zur Unterscheidung benig- ner von malignen Raumforderungen dar [22,27]. Diese Technik wird angewandt, um Fett innerhalb einer Läsion zu erkennen, und beruht auf den unterschiedlichen Resonanzfrequenzen von Protonen in Wasser und Fettmolekülen. Daraus resultiert in der entgegengesetzten Phase („opposed-phase“) einer T1-gewich- teten Gradienten-Echo-Sequenz ein Signalabfall von wasser- und lipidhaltigem Gewebe, während lipidarmes Gewebe keinen Signalabfall erfährt (Abb. 8). Weil Adenome im Gegen- satz zu malignen Läsionen im allgemeinen Fett in einer homogenen Verteilung enthalten, ist es mit Hilfe der chemi- schen Verschiebung möglich, Adenome als solche zu erkennen [22]. Das erstmals von Mitchell et al. [27] beschriebene Verfahren vergleicht dabei die Signalintensitätsunterschiede der Nebennierenläsion in den „in-phase“ und „opposed-phase“ Bildern mit denjenigen der Leber oder Muskulatur in einer komplexen Formel. Leroy-Willig et al. [26] berechneten erst- mals einen Signalintensitätsindex, wobei ein Wert von unter 0,65 einem Fettanteil von mehr als 10% und ein Wert über 0,65 einem Fettanteil von weniger als 5% entsprechen sollte. Unter- halb eines Grenzindex von 0,4 konnten sie sicher ein Malignom als nicht fetthaltigen Tumor ausschließen. Mit dem in dieser Arbeit berechneten Signalintensitätsindex nach Tsushima et al. [35] und der prozentualen Signalintensitätsänderung konnten gleich gute Ergebnisse erzielt werden. Eine Signalintensität über 25 % fand sich lediglich bei Adenomen, während Signalin- tensitätsänderungen um weniger als 5% sich auch visuell einfach als nicht fetthaltige Tumoren charakterisieren ließen. Diagnostische Fallstricke werden vor allem bei lipidarmen Adenomen beobachtet, welche keinen Signalabfall auf der gegenphasischen Sequenz zeigen. Andererseits können vor allem adrenokortikale Karzinome und selten Metastasen von hepatozellulären Karzinomen, Nierenzellkarzinomen und Li- posarkomen durch einen Signalabfall auf der gegenphasischen Sequenz gekennzeichnet sein und eine Fehlinterpretation
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hervorrufen. Die Gruppe um Krestin et al. [41 ] hat in letzter Zeit durch Kombination fettsensitiver, T2-gewichteter und kon- trastmittelverstärkter MRT-Sequenzen die diagnostische Treff- sicherheit von 78% (chemical-shift MRT) auf 94% gesteigert. Der Nachteil dieser Technik ist der relativ große Zeitaufwand und die damit verbundene Kostenineffektivität dieser Metho- de.
Szintigraphie
Francis et al. [13,21] haben bei 28 onkologischen Patienten mit einer Raumforderung der Nebenniere eine NP-59 (Iodine-131- 6-Iodomethyl-19-Norcholesterol) durchgeführt. Sie stellten fest, daß Adenome eine signifikant höhere Tracer-Aufnahme als Nonadenome aufwiesen. Ein gravierender Nachteil dieser Methode ist das erforderliche große Zeitintervall von 5-7 Tagen zwischen Radionuklidinjektion und Bildgebung.
Zusammenfassung
Die präzise Charakterisierung von Raumforderungen der Nebenniere ist für das weitere therapeutische Vorgehen von großer Bedeutung, kann aber trotz kontinuierlicher Verbesse- rung der Untersuchungsprotokolle und der CT/MRT-Techno- logie - insbesondere bei Vorliegen eines extraadrenalen Karzinoms - in ein diagnostisches Dilemma führen. Mit Akribie wurde in den letzten Jahren nach einer bildgebenden Technik gesucht, die eine Adenomdiagnostik mit hoher Spezifität und Sensitivität ermöglicht. Damit könnte man die Zahl Wieder- holungsuntersuchungen und Nebennierenbiopsien reduzieren und somit Kosten senken.
Zahlreiche Studien zeigten, daß viele Adenome durch ihren großen Fettgehalt schon in der Nativ-CT und in der chemischen
Verschiebungs-MRT von Nonadenomen unterschieden werden können. Die Spätkontrast-CT erlaubt eine sehr genaue quanti- tative Differenzierung von Adenomen und Nonadenomen. Da Raumforderungen der Nebennieren oft erstmals in einem Kontrast-CT nachgewiesen werden, kann eine im Anschluß an die Kontrast-CT durchgeführte Spätkontrast-CT eine native Wiederholungsuntersuchung am nächsten Tag oder später ersetzen. Dieses Vorgehen reduziert sowohl Unannehmlich- keiten für den Patienten als auch Kosten. Es sind aber weitere Studien notwendig, um das optimale Zeitfenster in der Spätkontrast-CT exakt zu definieren. Der genaue Schwellen- wert zwischen Adenom und Nonadenom hängt mit großer Sicherheit auch vom Gerätetyp, den Untersuchungsparametern und der Art und Menge des Kontrastmittels ab. Die zuver- lässigste und gleichzeitig praktikabelste MRT-Methode zur Adenomdiagnostik stellt die chemische Verschiebungsbild- gebung oder chemical-shift MRT dar. Unklar ist derzeit noch immer, ob das quantitative Verhältnis der Signalintensität berechnet werden muß oder die qualitative Bestimmung bzw. visuelle Bildanalyse genügt.
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ao. Univ. Prof. Dr. Dieter H. M. Szolar
Universitätsklinik für Radiologie Auenbruggerplatz 9 A-8036 Graz
Tel. + 43-316-385-2870 Fax + 43-316-385-4149 E-mail: dieter.szolar@kfunigraz.ac.at