Pseudohermaphroditismus femininus bei kongenitalem adrenogenitalem Syndrom als intraoperativer Zufallsbefund bei einem 68jährigen Patienten
M. Lang1, P. Heilmann1, R. Ziegler1, M. J. Seibel1, H .- P. Sinn2, E. Klar3
1 Medizinische Klinik, Abteilung Innere Medizin | (Endokrinologie und Stoffwechsel),
2 Institut für Pathologie und
3 Chirurgische Klinik der Universität Heidelberg
Anamnese und Befund: Bei dem 68jährigen, kleinwüchsigen und bisher stets gesunden Patienten, Vater einer erwachsenen Toch- ter, wurde die Verdachtsdiagnose eines Kolonkarzinoms mit Me- tastasierung in die rechte Nebenniere gestellt. Intraoperativ fand sich neben einem Kolonkarzinom überraschenderweise ein weibli- ches inneres Genitale mit tumoröser Veränderung der linken Ad- nexe. Zusätzlich wurde ein Nebennierentumor rechts entfernt.
Untersuchungen: Die histologische Aufarbeitung ergab ein Adenokarzinom des Kolons, ein regressiv verändertes Adenom der rechten Nebenniere sowie einen Brennertumor der weibli- chen Adnexe. Postoperativ zeigte die endokrinologische Dia- gnostik pathologische Werte für 17-OH-Progesteron (3192 ng/ dl), 21-Desoxycortisol (1856 ng/dl) und Androstendion (745 ng/ dl), während 17-OH-Pregnenolon, Testosteron und Mineralo- kortikoide im Normbereich lagen. Bei der Chromosomenanalyse fand sich der Karyotyp 46 XX.
Diagnose, Therapie und Verlauf: Unseres Wissens handelt es sich hier um den ersten im deutschen Sprachraum dokumentier- ten Fall eines in der 7. Lebensdekade diagnostizierten Pseudo- hermaphroditismus femininus im Rahmen eines unkomplizier- ten, virilisierenden, kongenitalen adrenogenitalen Syndroms bei 21-Hydroxylasemangel (CYP21-Mangel). Zur Vermeidung einer Kortisonmangelkrise wurde eine Dauersubstitution mit Hydro- cortison eingeleitet, worunter sich der Patient rasch erholte.
Folgerung: Bei beidseitigen Nebennierentumoren sollte vor einer operativen Therapie ein adrenogenitales Syndrom durch einen er- fahrenen Endokrinologen ausgeschlossen werden. Da es sich hier- bei in aller Regel um benigne Nebennierentumoren handelt, ist eine konservative Therapie anzustreben. Zudem verdeutlicht die- ser Fall die Notwendigkeit einer umfassenden körperlichen Unter- suchung, die hier frühzeitig wegweisende Befunde geliefert hätte.
Female pseudohermaphroditsm in congenital adrenogenital syndrome due to 21-hydroxylase deficiency as an incidental intraoperative finding in a 68-year-old patient
History and clinical findings: A 68-year-old man of small sta- ture, previously always healthy and with a grown-up daughter, was suspected of having carcinoma of the colon with metastasis to the right kidney. At laparotomy internal female genitalia with cancerous changes were unexpectedly discovered in the left ad- nexae. The colon carcinoma, the right adrenocortical tumour and left adnexae were resected.
Investigations: Histological examination revealed adenocarci- noma of the colon, right adrenocortical adenoma and a Brenner tumour of the left female adnexae. Postoperative tests showed increased levels of 17-OH-progesterone (3192 ng/dl), 21-des- oxycortisol (1856 ng/dl) and of adrostenedione (745 ng/dl), whi- le the concentrations of 17-OH pregnenolone, testosterone and mineralocorticoids were within normal limits. Chromosome analysis demonstrated karyotype 46 XX.
Diagnosis, treatment and course: As far as could be ascertai- ned, this is the first documented case in the German-speaking re- gion of female pseudohermaphroditism diagnosed in an elederly person with uncomplicated virilizing congenital adrenogrenital syndrome due to 21-hydroxylase deficiency (deletion of CYP21 gene). To avoid a cortisone deficiency crisis the patient was regu- larly given hydrocortisone and he quickly recovered. But he died 6 months later of sequelae of the carcinoma of the colon.
Conclusion: An adrenogenital syndrome should be excluded in a case of bilateral adrenocortical tumour. As this is usually be- nign, conservative treatment should be attempted. This case de- monstrates the necessity of thorough examination which could have given an early indication of the underlying condition.
Das adrenogenitale Syndrom (AGS) ist eine der häufigsten erblichen Stoffwechselerkrankungen. Aufgrund eines Enzym- defektes in der Nebenniere kommt es zu einer vermehrten Produktion von Androgenen, wobei klinisch vier Typen unter- schieden werden: angeborene Formen mit und ohne Salzver- lustsyndrom, adulte Late-onset Formen und das kryptische AGS. In der folgenden Kasuistik stellen wir den äußerst unge- wöhnlichen Fall eines in der 7. Lebensdekade überraschend diagnostizierten, angeborenen AGS ohne Salzverlust vor.
Kasuistik
Anamnese
Der 68jährige, ansonsten stets gesunde Patient (verheiratet, eine 43jährige gesunde Tochter) wurde aufgrund intermittie- render wäßriger Durchfälle und chronisch-rezidivierender Mittelbauchschmerzen in einer internistischen Praxis vorstel- lig. Der Patient wurde in der Jugend appendektomiert, anson- sten bestanden keine gravierenden Vorerkrankungen. Wegen des Verdachts auf gastrointestinalen Tumor wurde eine sta- tionäre Diagnostik veranlaßt.
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Köperlicher Untersuchungsbefund
Der schriftlich vorliegende körperliche Status der auswärti- gen Klinik beschrieb einen afebrilen Patienten in reduziertem Allgemein- und leicht adipösem Ernährungszustand (Körper-
größe 140 cm, Körpergewicht 47 kg). Die Herzaktionen waren regelmäßig mit gelegentlichen Extrasystolen bei einem Blut- druck von 120/80 mmHg. Über den Lungen wurde diffuses Giemen und Brummen ohne Spastik oder feuchte Rasselge- räusche auskultiert. Die Leber war 3 QF unter dem Rippenbo- gen derb tastbar. Es bestand ein stark eingeschränktes Hör- vermögen. Weiter wurden bei der körperlichen Untersuchung keine Auffälligkeiten festgestellt. Rektal- und Genitalbefund waren nicht dokumentiert. Blutbild, Elektrolytkonzentratio- nen (Kalium 4,8 mmol/l), Gerinnungs- und Retentionswerte, Serumchemie sowie Blutgase lagen sämtlichem Normbereich.
Bildgebende Diagnostik
Die in einem auswärtigen Krankenhaus durchgeführte bildge- bende Diagnostik umfaßte Sonographie, Kolon-Kontrastein- lauf, intraarterielle DSA und abdominelle Computertomogra- phie. Im Kolon-Kontrasteinlauf fand sich ein starrer, nicht ste- nosierender Aussparungsdefekt des Colon transversum sowie eine große, schollige Verkalkung im rechten Oberbauch. Nach sonographischen Kriterien lag diese Raumforderung zwi- schen rechtem oberen Nierenpol und der Leber, während sie angiographisch (Abb. 1) und computertomographisch (Abb. 2) als gut begrenzter, 9 x 12 cm großer solider, teils zy- stischer Tumor der rechten Nebenniere zur Darstellung kam. Am oberen linken Nierenpol war zusätzlich eine ca. 3 cm gro- ße, glatt begrenzte Herdbildung sichtbar. Hier fehlte ein Kon- trastmittelsaum, auch war keine eindeutige Flüssigkeitsfül- lung nachweisbar. Somit erhärtete sich der Verdacht auf eine Raumforderung im Bereich beider Nebennieren. Die zum Aus- schluß eines Phäochromozytoms bestimmten Katecholamine im 24-h-Sammelurin lagen im unteren Normbereich.
Therapie und Verlauf
Aufgrund der beschriebenen Befunde stellten wir die Diagno- se eines fraglich retroperitoneal metastasierten Kolonkarzi- noms und sahen die Indikation zur erweiterten Hemikolekto- mie und rechtsseitigen Adrenenektomie. Nach Laparotomie fand sich in Transversummitte ein zirkulärer, die Serosa infil- trierender Tumor. Die Palpation der rechten Nebenniere er- gab einen faustgroßen Tumor von derber Konsistenz ohne Fi- xierung der Umgebung. Zudem war im linken Unterbauch ein fester, weißlich-glasiger Tumor ebenfalls von Faustgröße
tastbar, der überraschenderweise den linken Adnexen eines ansonsten unauffälligen, inneren weiblichen Genitales ent- sprach (Abb. 3).
Die Tumoren im Bereich des Kolons, der rechten Nebenniere und der linken Adnexe wurden exstirpiert und histologisch aufgearbeitet. Dies ergab den Befund eines mäßig differen- zierten Adenokarzinomes des Kolons (Stadium pT3 NO Mx RO GII). Der 8 x9 ×6 cm große Tumor der rechten Nebenniere wurde histopathologisch als typisches, kapselartig begrenztes Nebennierenrinden-Adenom mit lipidreichem Zytoplasma und geringen Kerngrößenschwankungen klassifiziert. Zentral waren narbig-regressive Veränderungen zu verzeichnen (Abb. 4). Der linke Adnextumor imponierte makroskopisch als 8 × 6 × 5 cm großer, weißlich-derber, grobknolliger Tumor mit glatter Oberfläche. Histopathologisch handelte es sich um einen benignen Tumor, bestehend aus faserreichem, multifo- kal verkalktem Stroma und eingestreuten kleinen Zellinseln mit transitionalzellig differenzierten Tumorzellen ohne zyto- logische Atypien oder mitotische Aktivität. Der Befund ent- sprach damit einem benignen Brennertumor des Ovars (Abb. 5).
Postoperativ wurde der Patient zur weiteren Diagnostik und Therapie in unsere endokrinologische Abteilung der Universi- tätsklinik verlegt. Die klinische Untersuchung zeigte bei männlichem Phänotyp (Abb. 6) eine hyperplastische Klitoris von 4 cm Länge mit Hypospadie (Abb. 7). Hoden waren nicht palpabel. Auf Nachfrage gab der Patient an, in den Kinderjah- ren immer der Klassengrößte gewesen zu sein, jedoch habe er frühzeitig aufgehört zu wachsen und sei danach Klassenklein- ster geblieben. Das Sexualleben wurde vom Patienten als nor- mal empfunden.
Die postoperative endokrinologische Diagnostik, nach bereits 14tägiger Substitution mit 150-200 mg Hydrocortison, ergab
NT
Regulation durch ACTH
Cholesterin
Pregnenolon
Pregnenolon
21-Desoxy- cortisol
17-OH-Progesteron
Androstendion
11-Desoxycortisol
Testosteron
Cortisol
pathologisch erhöhte Werte für 17-OH-Progesteron, 21-Des- oxycortisol und Androstendion. Im Normbereich (für postme- nopausale Frauen) lagen 17-OH-Pregnenolon, Testosteron, Dihydrotestosteron und die Mineralokortikoide. Dagegen la- gen die Gonadotropine (LH, FSH) aufgrund der supprimieren- den Wirkung der adrenalen Androgene im prämenopausalen Normbereich. Dehydroepiandrosteron-Sulfat war erniedrigt (Tab. 1). Die Chromosomenanalyse zeigte einen 46-XX-Ka- ryotyp und sicherte damit die Diagnose eines Pseudoherm- aphroditismus femininus im Rahmen eines unkomplizierten, virilisierenden, kongenitalen adrenogenitalen Syndroms bei 21-Hydroxylasemangel.
Da die Entwicklung eines zumindest passageren Hypokorti- zismus nach Entfernung des rechtsseitigen Nebennierentu- mors nicht auszuschließen war, wurden postoperativ zu- nächst 200 mg Hydrocortison pro Tag infundiert. Nach 4 Ta- gen erfolgte die Umstellung auf 150 mg Hydrocortison oral. Diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen halbiert, bis eine Erhaltungsdosis von 30 mg/d erreicht war. Obgleich mit der Gefahr einer »Feminisierung« verbunden, entschieden wir
| Substanz | Patientenwerte Normbereich 14 d postop. | |
|---|---|---|
| 17-OH-Pregnenolon (ng/dl) | 138 | 30-350 |
| Dehydroepiandrosteron (DHEA) (ng/dl) | 182 | 200-760 |
| DHEA-Sulfat (ug/dl) | 46 | 133-400 |
| Progesteron (ng/dl) | 20 | 20-200 |
| 21-Desoxycortisol (ng/dl) | 1856 | 1,2-13 |
| 17-OH-Progesteron (ng/dl) | 3192 | 43-220 |
| Androstendion (ng/dl) | 745 | 75-275 |
| Testosteron (ng/dl) | 73 | 20-80 |
| Dihydrotestosteron (ng/dl) | 8,1 | 3-23 |
| Östradiol (ng/dl) | 10,1 | 1,0-4,5 |
| 18-OH-Corticosteron (ng/dl) | 25 | 12-55 |
| Aldosteron (ng/dl) | 2,2 | 2-10 |
| Desoxycorticosteron (ng/dl) | 9,5 | 2-15 |
| 21-Desoxycortisol i.U. (ng/d) | 2700 | 6,8-22,8 |
| 17-OH-Progesteron i.U. (ug/d) | 15,4 | 0,4-1,28 |
| FSH (U/I) | 4,1 | > 25 |
| LH (U/I) | 2,7 | 14-60 |
uns aufgrund der Gefahr einer NNR-Insuffizienz für eine Dau- ersubstitution. Der Patient wurde auf die Notwendigkeit der Dosisanpassung in Streßsituationen und bei Infekten hinge- wiesen, und ein Notfallausweis wurde ausgestellt. Mit Rück- sicht auf Alter und Familiensituation des Patienten wurde auf eine detaillierte Aufklärung über Befund und Krankheitsbild verzichtet.
Zur Erhaltung des männlichen Phänotyps, aber auch hinsicht- lich der unter Kortisonsubstitution zu erwartenden Änderun- gen des Knochenstoffwechsels war geplant, den Patienten langfristig mit Testosteron zu behandeln. Dies insbesondere, als unter Hydrocortison von einer Normalisierung der Andro- genproduktion auszugehen war. Der Patient starb jedoch 6 Monate später an den Folgen des Kolonkarzinoms.
Diskussion
Das kongenitale adrenogenitale Syndrom (AGS) auf dem Bo- den eines 21-Hydroxylasemangels ist mit einer homozygoten Prävalenz von ca. 1:12 000 einer der häufigsten erblichen Stoffwechseldefekte. Die Heterozygotenhäufigkeit liegt in Deutschland bei rund 1:55 (3, 7). Generell ist das AGS durch einen Enzym- und Synthesedefekt im Bereich der Nebennie- renrinde charakterisiert. Aufgrund der vermehrten Stimulati- on der hypophysären ACTH-Produktion kommt es zu einer konsekutiven Steigerung der adrenalen Steroidsynthese, wo- bei die im Überschuß produzierten Vorstufen in 21-Hydro- xylase-unabhängige Androgene umgewandelt werden (Abb. 8). In rund zwei Dritteln der Fälle ist die Aldoste-
ronsynthese ebenfalls betroffen, woraus ein lebensbedrohli- ches Salzverlustsyndrom resultieren kann. Die Genetik des adrenogenitalen Syndroms ist ausführlich erforscht (10). Die 21-Hydroxylase wird durch das CYP21-Gen auf dem kurzen Arm des Chromosom 6 kodiert, wobei die schweren klini- schen Formen in der Regel durch Gendeletion verursacht sind (1, 4, 6).
Im weiteren Verlauf entwickelt sich in vielen Fällen eine be- nigne adrenale Neoplasie, deren genauer Entstehungsmecha- nismus allerdings nicht bekannt ist. Als mitverursachend gilt der Einfluß des erhöhten ACTH. McKenna et al. (8) fanden zu- dem Hinweise für einen weiteren, durch Dexamethason hemmbaren Regelmechanismus zur Androgensynthese, der eine Rolle in der Pathogenese der benignen Neoplasien spielen könnte. Insbesondere bleibt zu klären, warum adrenale Tumo- ren bei AGS auch unter Therapie in der Regel nicht verhindert werden können. Untersuchungen zeigten, daß 45% der hetero- zygoten und über 80% der homozygoten Merkmalsträger im Laufe ihres Lebens, auch unter adäquater Therapie, derartige Tumoren entwickeln. Maligne Transformationen wurden da- gegen nur in Einzelfällen beschrieben (5).
Der vorliegende Fall eines fast 70 Jahre lang unerkannten fe- mininen Pseudohermaphroditismus bei kongenitalem AGS stellt eine außerordentliche Seltenheit dar. Neben histori- schen Berichten sind bisher lediglich zwei Fälle von Ravichan- dran (9) im internationalen Schrifttum dokumentiert. Hierbei handelte es sich um die Kasuistik zweier verheirateter Patien- ten, bei denen in der 6. Lebensdekade im i.v .- Pyelogramm zu- fälligerweise Nebennierentumoren aufgefallen waren. Die an- schließende Hormon- und Gendiagnostik erbrachte auch hier den Nachweis eines femininen Pseudohermaphroditismus bei kongenitalem adrenogenitalem Syndrom. Bei einem Patien- ten wurde der Tumor entfernt, die histologische Aufarbeitung erbrachte ein benignes Nebennierenrinden-Adenom. Im an- deren Fall wurde auf Wunsch des Patienten und in Anbetracht der malignitätsunverdächtigen Befunde auf invasives Vorge- hen verzichtet.
Im von uns geschilderten Fall wurde die Indikation zur Resek- tion aufgrund des Verdachts auf Nebennierenfiliae des Ko- lonkarzinoms gestellt. Da erst intraoperativ Hinweise auf ein AGS erkannt wurden, liegen keine Daten zur präoperativen hormonellen Aktivität des Nebennierentumors vor. Ange- sichts der kompletten Virilisierung ist jedoch von einer prä- therapeutischen Testosteronkonzentration im männlichen Bereich auszugehen.
Fazit
Die vorliegende Kasuistik unterstreicht zum einen die beni- gne Natur der Nebennierentumoren bei adrenogenitalem Syndrom. Auch bei langjährigem Bestehen ist hier mit einer malignen Entartung nicht zu rechnen, so daß eine Operati- onsindikation zurückhaltend gestellt werden sollte (2, 5). Der Fall zeigt darüber hinaus eindrücklich, daß bei Nachweis grö- ßerer, insbesondere beidseitiger Nebennierentumoren vor ei- ner operativen Intervention ein AGS von einem erfahrenen Endokrinologen ausgeschlossen werden sollte. Da die Diagno- se trotz eindeutiger körperlicher Zeichen erst intraoperativ gestellt wurde, möchten wir den Stellenwert einer gründli-
chen Anamnese und der Untersuchung, insbesondere der Ge- nitalien, nochmals hervorheben.
Ethisch ist es vertretbar, die mit Zeugungsunfähigkeit verbun- dene Diagnose dem als Mann sozialisierten Patienten nicht aufdrängen zu wollen.
Danksagung: PD Dr. Ursula Kuhnle (v. Haunersches Kinder- spital der LMU München) möchten wir für die intensive Durchsicht der Arbeit und kritische Hinweise danken. Herrn Prof. Dr. N. Böhm (Pathologisches Institut der Universität Frei- burg) danken wir für die Mitbeurteilung der histologischen Präparate.
Literatur
1 Amor, M., K. L. Parker, H. Globerman, M. I. New, P. C. White: Muta- tion in the CYP21B gene causes steroid 21-hydroxylase deficiency. Proc. Nat. Acad. Sci., USA 85 (1988), 1600-1604.
2 Copeland, P. M .: The incidentally discovered adrenal mass. Ann. in- tern. Med. 98 (1983), 940-945.
3 Dörr, H. G .: Adrenogenitales Syndrom; in Allolio/Schulte: Prakti- sche Endokrinologie, Urban & Schwarzenberg 1996, 247-260.
4 Dsenis, I. G., O. W. Jewgrafow, E. K. Brykowa, T. N. Jubina, W. A. Bacharew, N. D. Fantschenko: Vroshdjennaja disfunkzija kory nad- potschednikow - obnarushenije nowoj mutazii gena 21-gidrook- silasy. Vestri. Akad. med. Nauk 12/94 (1994), 29-33.
5 Jaresch, S., E. Kornely, H .- K. Kley, R. Schlaghecke: Adrenal inciden- taloma and patients with homozygous or heterozygous congenital adrenal hyperplasia. J. clin. Endocrinol. 74 (1992), 685-689.
6 Kohn, M., D. Day, R. Alemdazeh, D. Enerio, S. V. Patel, J. V. Pelczar, P. W. Speiser: Splicing mutation in CYP21 associated with delayed presentation of salt-wasting congenital adrenal hyperplasia. Amer. J. med. Gent. 57 (1995), 450-454.
7 Kuhnle-Krahl, U .: Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydro- xylase deficiency: an update. J. Amer. med. Ass. SEA Vol 12/96 (1996), 6-8.
8 McKenna, T. J., S. K. Cunningham: The pathogenesis of adrenal and extra adrenal hyperandrogenism. J. Steroid. Biochem. molec. Biol. 45 (1993), 117-121.
9 Ravichandran, R., F. Lafferty, M. J. McGinniss, H. C. Taylor: Congeni- tal adrenal hyperplasia presenting as massive incidentalomas in the sixth decade of life: Report of two patients with 21-hydroxyla- se deficiency. J. clin. Endocrinol. 81 (1996), 1776-1779.
10 White, P. C., M. I. New, B. Dupont: Congenital adrenal hyperplasia. New Engl. J. Med. 316 (1987), 1519-1524 und 1580-1586.
Korrespondenz
Privatdozent Dr. med. M. J. Seibel Universitätsklinik Heidelberg Medizinische Klinik I Bergheimer Straße 58 69115 Heidelberg