Therapie des Nebennierenrindenkarzinoms mit Lysodren (o,p’-DDD)
Erfahrungen mit der Therapiesteuerung durch Monitoring der Serumspiegel von o,p’-DDD
Peter Heilmann, Philipp Wagner, Peter P. Nawroth, Reinhard Ziegler1
ZUSAMMENFASSUNG
· Hintergrund: Mittel der Wahl beim metastasierten Nebennierenrindenkarzi- ☐ nom ist die Gabe des zu einer zytotoxischen Adrenolyse führenden o,p’-DDD (1-dichloro-2-(o-chlorophenyl)-2-(p-chlorophenyl)-ethane). Die klinische Erfahrung mit dieser Therapie ist gering. Probleme bereitet die Therapiesteue- rung: Die therapeutische Breite ist gering, die Dosisfindung bislang nur anhand einiger relativ unscharfer klinischer Kriterien möglich. Eine Bestimmung der Serumspiegel ist nach wie vor nicht in der Routine etabliert.
☐ Patienten und Methode: Wir haben an unserer Klinik eine routinefähige Me- thode zur Bestimmung der Serumspiegel von o,p’-DDD entwickelt und be- richten über unsere Erfahrungen mit dem Einsatz dieser Methode bei unseren Patienten. Bislang wurden neun Patienten eingeschlossen, acht Patienten mit metastasiertem Nebennierenrindenkarzinom wurden mit o,p’-DDD behan- delt.
☐ Ergebnisse: Zum Zeitpunkt der Auswertung waren sechs der acht Patienten verstorben, 27,9 ± 25,1 Monate nach Diagnose eines Rezidivs. Die Überle- benszeit aller Patienten lag bei 28,2 + 22,0 Monaten nach Diagnose eines Re- zidivs. Bei drei Patienten war die klinische Situation so schlecht, dass die ange- strebte Dosis von o,p’-DDD nicht erreicht werden konnte; die Serumspiegel waren bei diesen Patienten mit 6,3 ± 4,2 µg/ml sehr niedrig. Die mittlere Über- lebenszeit war bei den Patienten, die Serumspiegel über 14 µg/ml erreichten, deutlich länger als bei denen mit niedrigeren Spiegeln (41,3 ± 16,2 gegen 6,3 ± 3,6 Monate, p < 0,01). Die erforderlichen Dosen waren interindividuell sehr unterschiedlich. Alle Patienten entwickelten eine Nebenniereninsuffizi- enz. Weitere Nebenwirkungen betrafen vor allem Müdigkeit (sieben Patien- ten), gastrointestinale Probleme und Leberwerterhöhung (jeweils sechs Patien- ten), Blutbildveränderungen (fünf Patienten) und zentralnervöse Störungen (vier Patienten). Die Patienten, die intolerable Nebenwirkungen entwickelten, hatten sehr hohe Spiegel (> 20 µg/ml).
☐ Schlussfolgerungen: Unsere Daten bestätigen, dass die Beurteilung des Anspre- chens auf o,p’-DDD wie auch des Risikos intolerabler Nebenwirkungen von den erreichten Serumspiegeln abhängt. Es ist hilfreich, die Therapiesteuerung durch Spiegelmessungen zu unterstützen, sowohl um die Therapie individuell einzustellen und eine suffiziente Therapie unter Vermeidung von Nebenwir- kungen fortzuführen als auch um bei fehlendem Ansprechen über Dosissteige- rung oder Therapieabbruch zu entscheiden.
Schlüsselwörter: Nebennierenrindenkarzinom · o,p’-DDD · Drug monito- ring
Med Klin 2001;96:371-7. DOI 10.1007/s00063-001-1061-4
D as Nebennierenrindenkarzinom ist ein sehr seltener Tumor mit einer geschätzten Inzidenz zwischen 0,5 und fünf Neuerkrankungen pro einer Mil- lion Einwohner pro Jahr. Es tritt in allen Altersgruppen auf, bevorzugt bei Frau- en (Frauen : Männer = 1,38 : 1) bzw. Pa- tienten in der vierten bis sechsten Le- bensdekade. Ein zweiter Altersgipfel liegt in den ersten Lebensjahren. Eine hormonelle Aktivität eines Nebennie- renrindenkarzinoms wird in 35,5-79% der Fälle angegeben. Dabei überwiegt die Bildung von Cortisol und/oder Androgenen (ca. 80-95% der hormon- aktiven Tumoren). Aldosteron oder Östrogen produzierende Tumoren sind selten. Im Falle einer hormonellen Ak- tivität steht diese im Allgemeinen auch klinisch im Vordergrund (53-71%). Weitere Befunde sind abdominelle oder retroperitoneale Schmerzen (29-45%), Metastasen (6-38%), Gewichtsverlust (24-32%), eine palpable Raumforde- rung im Abdomen (8-28%) oder Fieber (ca. 10%) [1, 5, 7, 9, 10, 13, 24, 25].
Die Behandlung des Nebennie- renrindenkarzinoms ist problematisch. Nur die vollständige operative Entfer- nung des Tumors (R)-Resektion) bie- tet einen kurativen therapeutischen An- satz und ist daher auch Therapie der Wahl. Auch bei den so behandelten Pa- tienten kommt es in ca. 50% der Fälle im weiteren Verlauf zu Metastasen oder ei- nem Lokalrezidiv [3, 9, 11-13]. Eine operative Tumorreduktion sollte im- mer versucht werden, da dies den Erfolg einer anschließenden adrenolytischen Therapie verbessert. Gelingt die Opera- tion nur unvollständig, ist die Situation äußerst schwierig. Das Nebennie- renrindenkarzinom zeigt nur ein relativ schlechtes Ansprechen auf eine Bestrah- lung oder auf eine Chemotherapie [3, 4, 9, 13, 19].
Die insgesamt besten Ergebnisse liegen für die Therapie mit o,p’-DDD (1-dichloro-2-(o-chlorophenyl)-2-(p- chlorophenyl)-ethane) vor, dessen spe- zifisch adrenolytische Aktivität 1949
1 Abteilung für Innere Medizin I, Endokrinologie und Stoffwechsel, Universitätsklinikum Heidelberg.
ORIGINALARBEIT
von Nelson & Woodard [16] beschrie- ben wurde. Eine Verlängerung des Überlebens wurde bei Patienten mit metastasiertem Nebennierenrindenkar- zinom beobachtet [1, 9, 13, 25]. Sehr unterschiedlich wird die adjuvante Be- handlung mit o,p’-DDD beurteilt, wenn postoperativ eine R0 -Situation besteht ohne Anhalt für einen Resttu- mor oder für Metastasen. Während ein- zelne Arbeiten auch in dieser Situation eine Therapie mit o,p’-DDD empfeh- len, zeigen andere Studien keinen siche- ren Benefit für die so behandelten Pati- enten [6, 9, 10, 13, 23, 24].
Probleme bereitet die Therapiekon- trolle, da die Dosis nur anhand relativ unscharfer klinischer Kriterien und ei- ner nicht unerheblichen Nebenwir- kungsrate festgelegt werden kann. Eine Verbesserung der Therapiesteuerung kann durch die Messung von Serum- spiegeln von o,p’-DDD erreicht wer- den [21], aber routinefähige Methoden für seine Bestimmung fehlen noch weit- gehend [15, 22].
Mit unserer Arbeit stellen wir eine neue Methode zur Messung der Serum- spiegel von o,p’-DDD vor, die wir an unserer Klinik entwickelt und ange- wandt haben und berichten über unsere Erfahrungen mit dieser zusätzlichen diagnostischen Hilfe.
Patienten und Methode
Epidemiologische Daten
Neun Patienten wurden bislang in die Studie eingeschlossen. Alle Patienten haben eine Einverständniserklärung zur Durchführung der Therapie und der Spiegelbestimmungen unterschrieben. Das Konzept der Studie wurde der Ethikkommission vorgelegt, ein positi- ves Votum wurde erteilt. Die klinischen Daten sind in Tabelle 1 zusammenge- fasst. Vier Patienten wurden im Rah- men der Erstdiagnose vorgestellt, die übrigen bei Auftreten eines Rezidivs zwischen einem und 20 Jahren nach Erstdiagnose. Fünf der Patienten waren bei Erstvorstellung im Stadium III oder IV nach McFarlane [14]. Acht Patienten waren primär inoperabel oder ent- wickelten im Verlauf ihrer Erkrankung ein Rezidiv. Ein Patient hatte einen histologisch gesicherten Zweittumor (Nierenzellkarzinom) und als Kind be- reits ein Neuroblastom, bei einem wei-
ABSTRACT
Therapy of Carcinoma with Lysodren (o,p’-DDD): Experience in Ther- apeutical Management by Monitoring of o,p’-DDD Blood Levels
_ Background: o,p’-DDD (1-dichloro-2-(o-chlorophenyl)-2-(p-chlorophe- nyl)-ethane), which leads to a cytotoxic necrosis of the adrenal glands, currently is therapy of choice for metastasized adrenocortical carcinomas. Clinical experience is still poor, but most studies demonstrate an increment of survival time in patients treated with o,p’-DDD after incomplete surgery. The therapeutic range is close and therefore dosage is difficult, mainly based on clinical signs. Methods for routine determination of o,p’-DDD are not yet broadly available.
Patients and Method: We developed a method for the determination of o,p’-DDD and report our experience with the monitoring of serum levels of o,p’-DDD in our patients. Nine patients have been included, eight patients with metastasized adrenocortical carcinoma were treated with o,p’-DDD.
Results: At time of evaluation six of eight patients had deceased, 27.9 ± 25.1 months after recurrence of the disease. Time of survival for all patients was 28.2 ± 22.0 months since diagnosis of recurrence. In three patients the target dose of 9-10 g/d could not be reached due to the clinical situation. The serum levels of these patients were low (6.3 ± 4.2 µg/ml). Mean survival time was significantly longer for those patients who reached serum levels above 14 µg/ml in comparison to those who failed to reach such high levels (41.3 ± 16.2 vs 6.3 ± 3.6 months, p < 0.01). The dose which was necessary to reach high levels was individually different. All patients developed adrenocortical insufficiency. Other side effects were fatigue (seven patients), gastrointestinal problems and elevated liver enzymes (six patients each), changes in blood count (five patients) and central nervous disorder (four patients). All patients developing intolerable side effects had very high serum levels of o,p’-DDD (> 20 µg/ml).
Conclusions: Our data confirm that the efficacy of a therapy with o,p’-DDD as well as the risk to develop intolerable side effects depend on the serum levels of o,p’-DDD. Monitoring of o,p’-DDD therapy by measuring serum levels of o,p’-DDD helps to adapt this therapy individually, avoiding serious side effects as well as to realize antitherapeutical resistance. Determination of o,p’- DDD serum levels helps to decide over intensification or cessation of therapy.
Key Words: Adrenocortical carcinoma . o,p’-DDD . Drug monitoring
Med Klin 2001;96:371-7. DOI 10.1007/s00063-001-1061-4
teren Patienten konnte ein Nierenzell- karzinom nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden.
Therapeutisches Vorgehen
Die Indikation zu einer Therapie mit o,p’-DDD wurde gestellt, wenn eine R0-Resektion primär nicht möglich war oder wenn im Verlauf ein Lokalre- zidiv und/oder Metastasen auftraten. In jedem Fall wurde bei Auftreten ei- nes Rezidivs die Möglichkeit einer er- neuten operativen Intervention ausge- schöpft. In einem Fall wurde zusätzlich intra- und postoperativ bestrahlt. Bei
einer weiteren Patientin wurde eine Chemotherapie nach dem von Berruti et al. [2] vorgeschlagenen Schema durchgeführt; dabei wurden insgesamt sechs Zyklen gegeben. o,p’-DDD wurde zunächst entsprechend der Ar- beit von Berruti et al. auf maximal 4 g/Tag, später aber weiter auf 9 g/Tag gesteigert. Die Therapie mit o,p’- DDD wurde mit einer Dosis von 1,5 g/Tag begonnen und möglichst zügig (ca. 1 g/Tag) auf 10 g/Tag ge- steigert, bei guter Toleranz weiter bis auf 12 g/Tag. Die Dosisanpassung er- folgte zunächst anhand der klinischen Daten.
ORIGINALARBEIT
Apparatur
Das vollautomatische Analysensystem ALCA ist bereits an anderer Stelle be- schrieben worden [8, 17, 18, 20]. Für die hier eingesetzte Methode wurde es modifiziert und angepasst. Das System besteht aus einem Probenvorreini- gungssystem, einer Modulatoreinheit und der Analyseneinheit. Das Proben- vorreinigungssystem besteht aus einer Pumpe mit Niederdruckgradientenmi- scher, dem Autosampler und Vorsäule 1 (Kromasil-C18, 15 um; Fa. Knauer, Ber- lin). Die Modulatoreinheit besteht aus einer Mischkammer, Vorsäule 2 (Kro- masil-C18, 5 um; Fa. Knauer) und einer Zumischpumpe. Das Analysensystem besteht aus einer weiteren Pumpe mit Niederdruckgradientenmischer, der Analysensäule (Kromasil-C18, 5 um; Fa. Knauer) und dem UV-Detektor. Das gesamte System arbeitet mikroprozes- sorgesteuert.
Analysenablauf
- Probenvorbereitung: 100 ul Serum ☐ werden mit 1,5 ml einer Mischung aus Acetonitril und Wasser (2 : 1) verdünnt und gut durchmischt. Nach mindestens 2 h wird die Probe zentrifugiert, der Überstand abgegossen und in den Auto- sampler transferiert.
☐ Vorreinigung: Die Probe wird über den Autosampler auf Vorsäule 1 geladen und dort mittels unterschiedlicher pH- und organischer Gradienten vorgerei- nigt.
O Fokussierung: Nach Vorreinigung ☐ auf Vorsäule 1 wird die Probe in das Analysensystem übertragen. Hierfür ist eine erneute Fokussierung erforder- lich. Diese erfolgt durch Zumischen von Wasser durch die Zumischpumpe. Die vorgereinigte Probe wird in dem Gemisch auf die zweite Vorsäule über- tragen und dort schmalbandig fokus- siert.
- Analyse: Von der zweiten Vorsäule ☐ wird die Probe auf die Analysensäule übertragen und dort mittels eines orga- nischen Gradienten weiter chromato- graphisch aufgetrennt. Die Detektion erfolgt mittels photometrischer Mes- sung bei einer Wellenlänge von 230 nm.
| Gesamt | Weiblich | Männlich | ||
|---|---|---|---|---|
| Anzahl | 9 | 4 | 5 | |
| Alter bei Erstdiagnose | 38,6 ± 12.8 | 36,8 ± 10,7 | 40,1 ± 15,4 | |
| Betroffene Seite | Rechts | 5 | 3 | 2 |
| Links | 4 | 1 | 3 | |
| Bilateral | 0 | 0 | 0 | |
| Hormonaktivität | Ja | 4 | 3 | 1 |
| Nein | 5 | 1 | 4 | |
| Stadium | I | 0 | 0 | 0 |
| II | 4 | 2 | 2 | |
| III | 1 | 0 | 1 | |
| IV | 4 | 2 | 2 | |
| Primär inoperabel | 3 | 1 | 2 | |
| Anzahl Rezidive | 5 | 2 | 3 | |
| Rezidivfreie Zeit (n = 5) | 52,8 ± 103,5 | 5,2 ± 5,0 | 84,5 ± 132,8 | |
| (Monate) | 1,7-237,9 | 1,7-8,8 | 7,6-237,9 | |
| CV% | |||
|---|---|---|---|
| Within-Assay-Präzision | 5,2% | 2,8% (20 µg/ml; n = 15) | |
| (500 ng/ml; n = 15) | |||
| Between-Assay-Präzision | 3,3% (10 µg/ml; n = 12) | ||
| Wiederfindung (100 ng/ml-75 µg/ml) | 95,2-101,9% (mean 97,5%; n = 5 each level) | ||
| Memory-Effekt | 2%/3,9% (1/100 µg/ml) | ||
Analytische Variablen
Verluste: Da die Probe in dem ge- schlossenen System während des gesam- ten Prozesses in Lösung bleibt, sind Ver- luste zu vernachlässigen. Die Analyse ei- ner mit 500 µg/ml o,p’-DDD versetz- ten Probe bestätigt die vollständige Übertragung der o,p’-DDD enthalten- den Fraktion auf die Analysensäule. ☐
· Standardkurve: Wir erstellten eine Standardkurve in Serumproben, die mit o,p’-DDD in Konzentrationen von 0,05-100 µg/ml versetzt und jeweils dreifach analysiert wurden. Die Stan- dardkurve ist über den gesamten Be- reich linear (r = 0,9983).
Präzision, Wiederfindung und Memory-Effekt: Präzision, Wiederfin- dung und Memory-Effekt wurden be- stimmt durch mehrfache Messung nor- maler Serumproben, die mit unter-
schiedlichen Konzentrationen von o,p’-DDD versetzt wurden. Die Ergeb- nisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Ergebnisse
Klinischer Verlauf
Drei Patienten waren nur unvollstän- dig operabel. Die Therapie mit o,p’- DDD wurde 2,8 ± 2,9 Monate post- operativ eingeleitet, jedoch zeigten zwei dieser Patienten einen rasch pro- gredienten Verlauf, wobei die o,p’- DDD-Spiegel mit 2,8 bzw. 5,1 µg/ml weit unterhalb des empfohlenen Be- reichs lagen. Die dritte Patientin zeigte bei Erstvorstellung eine massive pul- monale Metastasierung und wurde zunächst erfolglos nach dem Chemo- therapieprotokoll von Berutti et al. [2] über drei Zyklen behandelt. Nach Steigerung der Dosis von o,p’-DDD auf 9 g/die und drei weiteren Zyklen
ORIGINALARBEIT
der Polychemotherapie kam es zu ei- nem Rückgang der pulmonalen Metas- tasen um > 80%. Die Polychemothera- pie wurde nach sechs Zyklen beendet, und die Patientin ist unter einer Mono- therapie mit o,p’-DDD aktuell wohl- auf und rezidivfrei, 18,2 Monate nach Erstdiagnose und 12,5 Monate nach Einleiten der Therapie mit o,p’-DDD (Abbildung 1).
Fünf der übrigen sechs Patienten ha- ben im Verlauf ein Rezidiv entwickelt, so dass die Indikation für eine Therapie mit o,p’-DDD gestellt und die Therapie eingeleitet wurden. Die rezidivfreie Zeit lag bei 52,8 ± 103,5 (1,7-237,9) Monaten. Vier dieser Patienten erreich- ten mittlere Spiegel für o,p’-DDD, die über längere Zeit (> 80% der Spiegel-
kontrollen) im empfohlenen Bereich (14-20 µg/ml) lagen, im Mittel bei 19,1 ± 4,6 µg/ml. In zwei Fällen kam es zu einem Rückgang der Metastasen um mehr als 75%, bei einer Patientin um ca. 50%. Bei einem weiteren Patienten war es vor Gabe von o,p’-DDD zweimal je- weils nach wenigen Monaten zu einem Lokalrezidiv gekommen. Beide Male konnte erneut vollständig operiert wer- den. Nach Einleiten der Therapie mit o,p’-DDD war der Patient für 18 Mo- nate rezidivfrei.
Einer der Patienten mit Rezidiv ver- starb 9,1 Monate nach Therapiebeginn bei massiver Metastasierung und einem Nierenzellkarzinom als Zweittumor. In dieser kurzen Zeit kam es zu einem teil- weisen Rückgang einiger Metastasen,
Behandlungstage
0
100
200
300
400
500
15
50.0
Dosis o,p’-DDD
Polychemotherapie 1 .- 6. Zyklus
10
45.0
40.0
5
35.0
0
30.0
Erstmals Rückgang der Matastasen
Serumspiegel o,p’-DDD [ug/ml]
25.0
Nebenwirkungsscore
-5
20.0
Zielbereich
-10
15.0
10.0
-15
zentralnervöse Störungen
5.0
1
-20
0.0
-
Tagesdosis [g/d]
Kumulative Dosis [kg]
-mittl. Tagesdosis [g/d]
Serumspiegel o,p’-DDD
250
Überlebenszeit [Monate]
200
☐ Pat. mit längerfr. Spiegel > 14 µg/ml
150
☒ Pat. ohne Spiegel > 14 ug/ml
100
50
0
Erstdiagnose
Rezidiv
Einleitung o,p’-DDD
wohingegen sich andere nicht in ihrem Progress stoppen ließen.
Eine Patientin ist 17,3 Monate nach Erstdiagnose rezidivfrei und wird bis- lang nicht mit o,p’-DDD behandelt.
Dosierung
Die mittlere Tagesdosis lag bei 5,3 ± 1,9 (3-8) g/die. Dabei war die mittlere Dosis bei den Patienten, die ein Anspre- chen auf o,p’-DDD zeigten, nicht signi- fikant anders als in der Gruppe der Pati- enten, die kein Ansprechen zeigten (4,9 ± 2,2 vs. 4,7 ± 1,6 g/die). In der zweiten Gruppe war allerdings entweder keine hohe Tagesdosis oder nur eine kur- ze Therapiedauer zu erreichen, so dass die kumulative Gesamtdosis deutlich niedriger war. Sowohl die Schnelligkeit, mit der der Serumspiegel im empfohle nen Bereich lag, als auch die erforderli- che Anfangsdosis waren individuell sehr unterschiedlich. Bei allen Patienten, die einen adäquaten Serumspiegel erreich- ten, war im Verlauf eine Dosisreduktion erforderlich. Die Erhaltungsdosis war wiederum individuell unterschiedlich, sie lag zwischen 4 und 9 g/die.
Überlebenszeiten
Fünf der mit o,p’-DDD behandelten Pa- tienten erreichten über längere Zeit Se- rumspiegel im empfohlenen Bereich, im Mittel bei 18,2 ± 4,5 µg/ml. Drei der Patienten sind inzwischen verstorben, 131,8 ± 136,1 (43,8-288,6) Monate nach Erstdiagnose, 49,4 ± 12,7 (36,2-61,5) Monate nach Diagnose eines Rezidivs bzw. 40,6 ± 13,0 (25,6-49,4) Monate nach Beginn der Therapie mit o,p’-DDD. Die anderen beiden Patien- ten leben zum Zeitpunkt der Auswer- tung noch, 33,5 ± 21,5 Monate nach Erstdiagnose, 29,1 ± 15,3 Monate nach Diagnose eines Rezidivs bzw. 25,0 ± 19,0 Monate nach Beginn der Therapie mit o,p’-DDD. Drei Patienten mit ra- scher Progredienz und Spiegeln im nied- rigen Bereich (Mittel 6,3 ± 4,2 µg/ml) verstarben 9,0 ± 8,3 Monate nach Dia- gnose (6,3 ± 3,6 Monate nach Rezidiv- diagnose) bzw. 4,9 ± 4,0 Monate nach Therapiebeginn mit o,p’-DDD. Damit sind die Überlebenszeiten bei den Pati- enten, die über eine längere Zeit einen ausreichenden Serumspiegel erreichten, signifikant höher als bei den Patienten, die einen solchen Spiegel nur kurzfristig
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oder überhaupt nicht erreichten (41,3 ± 16,2 vs. 6,3 ± 3,6 Monate nach Diagno- se eines Rezidivs und 34,7 ± 15,5 vs. 4,9 ± 4,0 Monate nach Einleitung der Therapie mit o,p’-DDD; Abbildung 2).
Nebenwirkungen
Bei allen Patienten kam es zu einer Ne- benniereninsuffizienz. Daneben spiel- ten gastrointestinale Probleme mit
Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö (6/8 Patienten), Hepatopathien mit Leber- werterhöhung (6/8 Patienten), Blut- bildveränderungen (5/8 Patienten), starke Müdigkeit (7/8 Patienten) und andere zentralnervöse Störungen eine Rolle (2/8 Patienten).
Schwerwiegende Nebenwirkungen, die zu einer Dosisanpassung zwangen, traten in drei Fällen auf. In einem Fall kam es zu einer medikamentös-toxi-
schen Cholangitis, erstmals bereits 4,5 Monate nach Beginn der Therapie (Ta- belle 3; 6001-MA). In zwei anderen Fällen wurden bei hohen Serumspie- geln schwere zentralnervöse Probleme mit Ataxien und Sprachstörungen be- obachtet, wobei Letztere nach Dosisre- duktion in einem Fall vollständig, im anderen nur zum Teil reversibel waren (Abbildung 1; Tabelle 3: 6003-WM und 6007-AGI).
| Patient | Opera- bilitätª | Rezidivfreies Intervall (Monate) | Ansprechen auf o,p'-DDD | Mittlerer Spiegel b (µg/ml) | Rezidiv/Progress unter o,p'-DDD | Gravierende Nebenwirkungen ℃ (Spiegel zur Zeit des Auftretens) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 6001-MA | Ja | 237,9 | > 75% | 17,3 | Zunächst sehr gutes Ansprechen auf o,p'-DDD, dann nach Monaten erneuter Progress nach Therapiepause wegen toxischer Cholangitis. Erneutes Ansprechen auf o,p'-DDD, aber Progress bei Therapieabbruch wegen bestehender Nebenwirkungen | Ja (37,1 µg/ml) |
| 6002-VA | Ja | 8,8 | > 75% | 14,5 | Insgesamt sehr gutes Ansprechen bei einem Lokalrezidiv und fünf pulmonalen Metastasen vor o,p'-DDD. Therapiepause aus persönlichen Gründen mit Abfall des Spiegels auf 10-12 µg/ml. Darunter Progress einer pulmonalen Metastase und erneutes Ansprechen nach Anheben des Spiegels in den empfohlenen Bereich | Nein |
| 6003-WM | Ja | 7,6 | nbd | 19,9 | Patient zunächst 18 Monate rezidivfrei. Danach Rezidiv bei Therapiepause wegen neurologischer Probleme (Ataxien, Sprach- und Koordinationsstörungen) | Ja (32,4 µg/ml) |
| 6004-KM | Ja | 8,1 | Nein | 11,0 | Rascher Progress, keine suffizienten Spiegel. Nierenzellkarzinom als Zweittumor | Nein |
| 6005-KM | Nein | 0 | Nein | 2,8 | Rascher Progress, keine suffizienten Spiegel | Nein |
| 6006-BW | Ja | 1,7 | > 50% | 20,1 | Nein | Nein |
| 6007-AGI | Nein | 0 | >75% | 14,5 | Patientin erhielt zunächst drei Zyklen einer Chemo- therapie nach dem Protokoll von Berruti et al. [2]. Es war kein Ansprechen zu sehen, die Spiegel von o,p'-DDD lagen bei maximal 12,6 µg/ml. Es wurden drei weitere Zyklen gegeben, dabei wurde o,p'- DDD aber auf 9 g/die gesteigert. Die Spiegel von o,p'-DDD stiegen im Mittel auf 15,3 µg/ml. Auch unter Monotherapie mit o,p'-DDD ist die Patientin aktuell rezidivfrei. Insgesamt dreimal kam es bei Spiegeln über 18 µg/ml bei der Patientin zu neuro- logischen Problemen, die nach Dosisreduktion und bei Spiegeln von 14-16 ug/ml sich vollständig zurück- bildeten (s. Abbildung 1). | Ja (20,3 µg/ml) |
| 6008-WW | Nein | 0 | Nein | 5,1 | Rascher Progress, keine suffizienten Spiegel | Nein |
DISKUSSION
Die Therapie der Wahl beim metasta- sierten inoperablen Nebennierenrin- denkarzinom ist die Behandlung mit o,p’-DDD. Hauptprobleme dieser Therapie liegen in der Therapiesteue- rung, sowohl in Hinblick auf das Er- reichen und Erkennen eines Anspre- chens auf o,p’-DDD als auch in Hin- blick auf das Vermeiden von Neben- wirkungen.
Eine Möglichkeit zur Verbesserung der Therapiesteuerung einer Behand- lung mit o,p’-DDD bietet die Messung der Serumspiegel von o,p’-DDD. Van Slooten et al. [21] beschrieben in ihrer Arbeit ein geringeres Ansprechen bei Spiegeln unter 10 µg/ml, bessere Ergeb- nisse dagegen über 14 µg/ml. Über 20 ug/ml traten vermehrt Nebenwirkun- gen auf.
Methoden zur routinemäßigen Be- stimmung des o,p’-DDD-Spiegels feh- len bislang [16, 23]. Wir haben deshalb in Heidelberg eine routinefähige Me- thode zur Messung der Serumspiegel von o,p’-DDD entwickelt und eine Studie initiiert, um mehr Erfahrungen mit dem Monitoring der Serumspiegel von o,p’-DDD zu sammeln und im Sin- ne der besseren Patientenversorgung auszuwerten.
Wir stellen in dieser Arbeit diese Me- thode vor und berichten über unsere ersten Erfahrungen. Die Seltenheit der Erkrankung und die damit anfangs noch geringen Fallzahlen erfordern, dass die Ergebnisse zunächst anhand der Einzel- fälle dargelegt werden. Dennoch lassen sich folgende Punkte festhalten und an- hand der präsentierten Daten darstellen: · Die Entwicklung der Serumspiegel ist individuell sehr unterschiedlich. Wenn aber die geplante zügige Steige- rung der Tagesdosis auf 9-12 g/ die kli- nisch möglich war, wurde der ange- strebte Bereich nach 1-2 Monaten bei allen Patienten erreicht. Im Verlauf war eine Dosisanpassung erforderlich, die zu einer wiederum individuell sehr unterschiedlichen Erhaltungsdosis zwischen 4 und 9 g/die führte. Dies belegt die Bedeutung der Messung der Serumspiegel.
· Wegen der individuellen Entwick- lung des Serumspiegels ist die initiale Dosierung schwierig. Nach den Er- fahrungen bei unseren Patienten hal- ten wir aber den von uns eingesetzten
Dosierungsplan für praktikabel: Be- gonnen wird mit einer Initialdosis von 1,5 g/die. Solange dies klinisch mög- lich ist, sollte zügig (0,5-1 g/die) auf eine Zieldosis von 10 g/die gesteigert werden. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis auf 12 g/die erhöht werden. Die Dosisreduktion erfolgt entsprechend der Serumspiegel und der klinischen Situation.
· Wichtiges Kriterium für die Beurtei- lung der Effektivität der Therapie ist die Überlebenszeit. Sie wird für das unbehandelte metastasierte Neben- nierenrindenkarzinom mit 5-8 Mona- ten als kurz eingeschätzt. Im Vergleich dazu liegt sie bei unseren Patienten, die längerfristig einen Spiegel im an- gestrebten Bereich erreichten, mit 34,7 ± 15,5 Monaten deutlich höher. Die Patienten, bei denen dies nicht ge- lang, wiesen mit 4,9 ± 4,0 Monaten Überlebenszeiten im oben für unbe- handelte Patienten genannten Bereich auf. Offen bleiben muss zunächst die Frage, ob dies Ausdruck einer schlech- teren Gesamtprognose dieser Patien- ten ist bzw. ob prinzipiell ein adäqua- ter Spiegel bei allen Patienten erreich- bar wäre. Bei einem raschen Progress kann möglicherweise keine ausrei- chende Dosis erreicht werden, bevor es aufgrund des Krankheitsprozesses zu einer Verschlechterung des Allge- meinzustands kommt. Eine große Tu- mormasse könnte das Erreichen aus- reichender Spiegel zusätzlich er- schweren. Andererseits ist denkbar, dass eine unterschiedliche Metaboli- sierung von o,p’-DDD das Anspre- chen auf die Therapie beeinflusst. Er- ste Ergebnisse zeigen individuelle Un- terschiede bei der Metabolisierung von o,p’-DDD, wobei die Bedeutung der Metaboliten noch unklar ist. Prin- zipiell wäre hier sowohl ein ab- schwächender als auch ein verstärken- der Effekt denkbar. Die Zahl der un- tersuchten Patienten ist aber noch zu gering, um diesbezüglich Zusammen- hänge signifikant nachzuweisen. Es sind größere Patientenzahlen erfor- derlich, um hier zu klaren Aussagen zu kommen.
· Schwierig ist die Beurteilung der Ne- benwirkungen, insbesondere im spä- teren Verlauf der Erkrankung. Zei- chen des Krankheitsprogresses sind dann kaum von den Symptomen der Nebenwirkungen und diese wieder-
um kaum untereinander zu differen- zieren. Die Datenlage ist noch zu schmal, und ein quantitativer Score ist aufgrund der subjektiven Natur der häufigsten belastenden Symptome nur schwer erstellbar. Dennoch sprechen die Situationen, in denen es zu intole- rablen schwerwiegenden Problemen kam, für einen klaren Zusammenhang zwischen Serumspiegel und Neben- wirkungen. In diesen Fällen waren die Spiegel mit Werten deutlich über 20 ug/ml sehr hoch (s. Tabelle 3).
· Ganz wesentlich für die Relevanz von Bestimmungen des Serumspiegels er- scheint der sehr individuelle Verlauf bei den Patienten. Insgesamt bestäti- gen unsere Ergebnisse zwar die von van Slooten et al. [21] dargestellte Empfehlung eines therapeutischen Bereichs von 1420 µg/ml. Nur in ei- nem Fall wurden kurzzeitig Spiegel über 20 µg/ml gemessen, ohne dass es zu Nebenwirkungen kam. Anderer- seits scheint die Bedeutung auch in der individuellen Einstellung der Patien- ten zu liegen. Dies gilt für die Ge- schwindigkeit, mit der ein adäquater Spiegel erreicht wird, für die Dosis, die zur Erhaltung dieses Spiegels erforder- lich ist, wie auch für den Spiegel, der individuell anzustreben ist. Bei einer Patientin mit insgesamt sehr gutem Ansprechen auf die Therapie kam es mehrfach zu zentralnervösen Störun- gen, obwohl die Serumspiegel von o,p’-DDD noch unter 20 µg/ml lagen. Eine individuelle Analyse ergab, dass die Probleme jeweils auftraten, wenn der Spiegel über 18 µg/ml anstieg, zwischen 15 und 17 µg/ml waren die Probleme gering, ohne dass es zu ei- nem Rezidiv kam. Es erscheint daher wichtig, individuell Zielwerte festle- gen zu können, bei denen ein Anspre- chen zu verzeichnen ist, Nebenwir- kungen aber zu minimieren sind. Dies wäre aus unserer Sicht ein sehr wert- voller Ansatz zur Verbesserung der Therapiesteuerung durch Bestim- mung der Serumspiegel von o,p’- DDD.
Insgesamt halten wir diese ersten Erfah- rungen mit dem routinemäßigen Moni- toring der Serumspiegel von o,p’-DDD für sehr ermutigend. Es ist dadurch möglich, die erforderliche Dosis indivi- dueller festzulegen. Auch könnten Kri- terien gefunden werden, anhand deren das Ansprechen besser beurteilt werden
kann, um eine möglicherweise keinen Erfolg bringende, aber nebenwirkungs- reiche Therapie schneller wieder been- den zu können. Wir halten es für not- wendig, im Rahmen einer größeren Studie die Erfahrungen mit der sehr schwierigen Therapie des Nebennie- renrindenkarzinoms mit o,p’-DDD auszubauen und auch multizentrisch auszutauschen, um zu einer besseren Patientenversorgung zu kommen. In diesem Sinne bieten wir unsere Metho- de anderen Zentren an und planen, eine Multicenterstudie aufzubauen.
Literatur
1. Bellantone R, Ferrante A, Boscherini M, et al. Role of reoperation in recurrence of adrenal cortical carcinoma: results from 188 cases collected in the Italian national registry for adrenal cortical carcinoma. Surgery 1997; 122:1212-8.
2. Berruti A, Terzolo M, Pia A, et al. Mitotane associated with etoposide, doxorubicin and cisplatin in the treat- ment of advanced adrenocortical carcinoma. Cancer 1998;83:2194-200.
3. Bornstein SR, Stratakis CA, Chrousos GP. Adrenocorti- cal tumors: recent advances in basic concepts and clinical management. Ann Intern Med 1999;130:759-71.
4. Bukowski RM, Wolfe M, Levine HS, et al. Phase II trial of mitotane and cisplatin in patients with adrenal carci- noma: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1993;11:161-5.
5. Decker RA, Elson P, Hogan TF, et al. Eastern Coopera- tive Oncology Group study 1879: Mitotane and adria- mycin in patients with advanced adrenocortical carci- noma. Surgery 1991;110:1006-13.
6. Dickstein G, Shechner C, Arad E, et al. Is there a role for low dose of mitotane (o,p’-DDD) as adjuvant therapy in adrenocortical carcinoma? J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3100-3.
7. Haak HR, Hermans J, van de Velde CJH, et al. Optimal treatment of adrenocortical carcinoma with mitotane: results in a consecutive series of 96 patients. Br J Cancer 1994;69:947-51.
8. Heilmann P, Heide J, Schöneshöfer M. Determination of 18ß-glycyrrhetinic acid in human serum using the fully automated ALCA-system. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1997;35:539-43.
9. Icard P, Chapuis Y, Andreassian B, et al. Adrenocortical carcinoma in surgically treated patients: a retrospective study on 156 cases by the French Association of Endocrine Surgery. Surgery 1992;112:972-80.
10. Kasperlik-Zaluska A, Migdalska BM, Zgliczynski S, et al. Adrenocortical carcinoma. A clinical study and treatment results of 52 patients. Cancer 1995;75:2587-91.
11. Latronico AC, Chrousos GP. Extensive personal experi- ence: adrenocortical tumors. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1317-24 ..
12. Lee JE, Berger DH, el-Naggar AK, et al. Surgical man- agement, DNA content and patient survival in adrenal cortical carcinoma. Surgery 1995;118:1090-8.
13. Luton JP, Cerdas S, Billaud L, et al. Clinical features of adrenocortical carcinoma, prognostic factors and the effect of mitotane therapy. N Engl J Med 1990; 322:1195-201.
14. MacFarlane DA. Cancer of the adrenal cortex: the natural history, prognosis and treatment in a study of fifty-five cases. R. Coll Surg Engl 1958;23:155-86.
15. Moolenaar AJ, Niewint JWM, Oei IT. Estimation of o,p’-DDD in plasma by gas liquid chromatography. Clin Chim Acta 1977;76:213-8.
16. Nelson AA, Woodard G. Severe adrenal cortical atrophy (cytotoxic) and hepatic damage produced in dogs by feeding 2,2-bis(parachlorophenyl)-1,1-dichloroethane (DDE or TDE). Arch Pathol 1949;48:387-94.
17. Schöneshöfer M, Kage A, Eisenschmid B, et al. Auto- mated liquid chromatographic determination of the 20-dihydro isomers of cortisol and cortisone in human urine. J Chromatogr 1986;380:267-74.
18. Schöneshöfer M, Kage A, Weber B. New “on-line” sample pretreatment procedure for routine liquid- chromatographic assay of low-concentration compounds in body fluids illustrated by triamcinolone assay. Clin Chem 1983;29:1367-71.
19. Schulick RD, Brennan MF. Adrenocortical carcinoma. World J Urol 1999;17:26-34.
20. Tiel U, Heilmann P, Rejaibi R, et al. Urinary oestriol-16- glucuronide determined by “on-Line”-liquid chromato- graphy. J Clin Chem Clin Biochem 1989;27:205-9.
21. Van Slooten H, Moolenaar AJ, van Seters AP, et al. The treatment of adrenocortical carcinoma with o,p’-DDD: prognostic simplications of serum level monitoring. Eur J Cancer Clin Oncol 1984;20:47-53.
22. van Slooten H, Seters AP v., Smeek D, et al. O,p’-DDD (Mitotane) levels in plasma and tissues during chemo- therapy and at autopsy. Cancer Chemother Pharmacol 1982;9:85-8.
23. Vassilopoulou-Sellin R, Guinee VF, Klein MJ, et al. Impact of adjuvant mitotane on the clinical course of patients with adrenocortical cancer. Cancer 1993;71: 3119-23.
24. Venkatesh S, Hickey R.C, Sellin RV, et al. Adrenal corti- cal carcinoma. Cancer 1989;64:765-9.
25. Wooten MD, King DK. Adrenal cortical carcinoma. Epidemiology and treatment with mitotane and a review of the literature. Cancer 1993;72:3145-55.
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