Ektopes ACTH-Syndrom
Aktuelle klinische und molekularbiologische Aspekte
H. Mönig und H. M. Schulte Klinik für Allgemeine Innere Medizin (Direktor: Prof. Dr. U. R. Fölsch), I. Medizinische Klinik der Universität Kiel
Die Produktion von Hormonen in malignen, nicht-endokrinen Tumoren, auch ektope oder paraendokrine Hormonproduktion genannt, gewinnt zunehmendes klinisches und wissenschaftli- ches Interesse. Zum einen kann die ektope Hormon- produktion erstes Zeichen eines Malignoms sein, andererseits werden, wie neuere Untersuchungen zeigen, diese Syndrome häufig übersehen (24). Fer- ner kommt den in malignen Tumoren produzierten Hormonen wahrscheinlich eine Bedeutung für das Tumorwachstum zu (13, 20).
Das klinisch wichtigste paraendokrine Syndrom ist das Cushing-Syndrom infolge ektoper Produktion von ACTH(adrenocorticotropes Hormon) durch einen malignen Tumor. Die Assoziation des Cushing-Syndroms mit einem Krebsleiden wurde erstmals 1928 beschrieben (2) und später durch Liddle und Mitarbeiter (17) weiter erforscht. Im fol- genden sollen praktische Hinweise für Diagnostik und Therapie, aber auch neuere pathogenetische Vorstellungen vermittelt werden, die hauptsächlich den Fortschritten der Molekularbiologie zu verdan- ken sind. Bei kaum einem anderen klinischen Pro- blem werden die engen Berührungspunkte mit der Grundlagenforschung so deutlich wie bei der ektopen Hormonproduktion.
Klinische Aspekte
Für eine rationelle Diagnostik und Therapie des ektopen Cushing-Syndroms dienen fol- gende Leitlinien als Orientierungshilfe:
1. Klinisch läßt sich das ektope Cushing-Syndrom nicht von anderen Ursachen eines Hypercortiso- lismus (Hypophysenadenom, Nebennierentumor, selten mikro- oder makronoduläre Nebennieren- hyperplasie, sehr selten ektope Produktion von Corticotropin-Releasing-Hormon [CRH]) unter-
scheiden. Allenfalls die rasche Entstehung der Symptome kann als Hinweis auf ein malignes Geschehen gelten. Das bedeutet, daß bei jedem neu aufgetretenen Cushing-Syndrom eine ektope ACTH-Bildung differentialdiagnostisch abzugren- zen ist.
2. In mehr als 50% der Fälle wird das Syndrom durch ein kleinzelliges Bronchialkarzinom verur- sacht. In weiteren 20% besteht ein Karzinom des Thymus oder des Pankreas (24). Bei Patienten, deren Grundkrankheit mehr als 6 Monate uner- kannt blieb (»okkultes ACTH-Syndrom«), wird im weiteren Verlauf meistens ein Bronchuskarzinoid nachgewiesen. Somit kann sich die Diagnostik zunächst auf diese vier Lokalisationen konzentrie- ren. Über ACTH-Produktion durch andere Mali- gnome, zum Beispiel ein Karzinoid des Ovars (28) oder ein Zervixkarzinom des Uterus (31), wurde in Einzelfällen berichtet. Bronchuskarzinoide kön- nen sehr klein sein, so daß sie computertomogra- phisch nicht von Gefäßstrukturen unterscheidbar sind. Das Magnetresonanztomogramm (MRT) des Thorax ist deutlich aussagekräftiger und deshalb bei entsprechendem klinischem Verdacht uner- läßlich. Auch die perkutane Punktion eines radio- logisch festgestellten Tumors und der Nachweis des entsprechenden Hormons im Aspirat kann diagnostisch hilfreich sein (5).
3. Das ektope Cushing-Syndrom kann das erste Zei- chen einer malignen Krankheit sein und ganz im Vordergrund der Beschwerden stehen. Es erfor- dert auch bei fortgeschrittenem Tumorleiden eine konsequente Diagnostik und Therapie, weil Lebensqualität und Lebenserwartung durch den Hypercortisolismus entscheidend beeinträchtigt sein können. Auch bei inoperablen Tumoren ist es heute möglich, die metabolischen Komplikationen des Hypercortisolismus zu vermeiden, zum Bei- spiel durch Blockade der adrenalen Steroidsyn- these mit Ketokonazol (16, 33).
Bei der differentialdiagnostischen Klä- rung eines Cushing-Syndroms sollte zunächst gesi- chert werden, daß tatsächlich ein Hypercortisolis-
Dtsch. med. Wschr. 117 (1992), 1605-1610
@ Georg Thieme Verlag Stuttgart . New York
Verdacht auf Cushing-Syndrom
freies Cortisol im 24-Stunden-Urin, “low-dose”-Dexamethason-Hemmtest
normal
kein Cushing-Syndrom
pathologisch
CRH-Test, “high-dose”-Dexamethason-Hemmtest, Plasma-ACTH-Konzentration
ACTH supprimiert, Dexamethason-Test negativ
ACTH erhöht, durch Dexamethason-Test nicht supprimierbar, CRH-Test negativ
ACTH normal/erhöht, durch Dexamethason- Test supprimiert, CRH-Test positiv
Nebennierentumor, noduläre adrenale Hyperplasie
ektopes ACTH-Syndrom
Morbus Cushing
Sonogramm, Computertomogramm
weitere Diagnostik
Magnetresonanz- tomogramm der Sella
eindeutig
zweifelhaft
Therapie
IPSS
mus besteht. Dazu wird die freie Corticosteroidkon- zentration im 24-Stunden-Urin bestimmt, ferner ein niedrig dosierter Dexamethason-Hemmtest durch- geführt: Gabe von 2 mg Dexamethason um 23h, Bestimmung des Serum-Cortisolwerts am nächsten Morgen. Eine Suppression unter 5 µg/dl zeigt einen intakten Regelkreis an und schließt bei normaler Cortisolausscheidung im Urin einen Hypercortisolis- mus sicher aus. Ist dagegen ein Cortisolexzeß nach- gewiesen, so hat sich für die Differentialdiagnose ein Stufenschema bewährt, wie es in Abbildung 1 wieder- gegeben ist. Dabei ist die Diagnose eines ACTH- unabhängigen Hypercortisolismus durch einen Nebennierentumor meistens einfach. Die ACTH-Kon- zentration im Plasma ist in diesem Fall supprimiert und der zugrundeliegende adrenale Tumor im Compu- tertomogramm gut erkennbar. Wichtig ist, daß man sich nicht auf den radiologischen Tumornachweis allein verläßt, da es sich um ein hormoninaktives adrenales »Inzidentalom« handeln könnte. Solche Zufallsbefunde werden zunehmend häufiger (27). In jedem Fall muß die ACTH-unabhängige Hypercortisol- ämie biochemisch eindeutig nachgewiesen werden.
Dagegen ist die Unterscheidung zwi- schen einem ACTH-produzierenden Adenom der Hypophyse (Morbus Cushing) und der ektopen ACTH-Produktion durch einen extrahypophysären Tumor nach wie vor schwierig (7). Als Unterschei- dungsmerkmal bedeutsam ist die Tatsache, daß die ACTH-Produktion in malignen Tumoren, anders als bei der hypophysären ACTH-Überproduktion, keiner Regulation mehr unterliegt. Das führt dazu, daß der Serum-Cortisolwert auch durch hohe Dexametha- son-Gaben nicht supprimierbar ist (negativer »high- dose«-Dexamethason-Hemmtest). Allerdings ist der Cortisolwert auch bei 20% der Patienten mit Morbus Cushing in diesem Test nicht ausreichend suppri- mierbar; umgekehrt läßt sich eine Suppression bei ebenfalls 20% der Patienten mit ektopem ACTH- Syndrom nachweisen. Die Serum-ACTH-Konzentra- tion ist beim ektopen Cushing-Syndrom basal bereits hoch und in den meisten Fällen durch Corticotropin- Releasing-Hormon nicht stimulierbar (negativer CRH-Test). Diese beiden Tests weisen bei entspre- chenden klinischen Befunden auf ein ektopes ACTH-
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Syndrom hin, die Ergebnisse stimmen aber nur in etwa 80% der Fälle überein (34). Bei Anwendung strikter Kriterien lassen sich Spezifität und Sensitivi- tät des Dexamethason-Suppressionstests weiter ver- bessern: Wird die renale Ausscheidung sowohl des freien Cortisols als auch der 17-Hydroxycorticoste- roide gemessen und als positives Ergebnis eine Sup- pression auf unter 10% bzw. unter 36% definiert, so beträgt die Sensitivität des Tests etwa 83%, die Spe- zifität 86% (10). Wichtig ist dabei die kombinierte Messung beider Substanzen.
Ein entscheidender Fortschritt ist die Mitte der achtziger Jahre eingeführte simultane bila- terale Blutentnahme aus dem Sinus petrosus infe- rior. Diese Methode erlaubt nicht nur eine sichere Unterscheidung zwischen hypophysärer und ektoper ACTH-Produktion, sondern gibt auch Aufschluß über die Lokalisation der oft radiologisch nicht nachweis- baren Mikroadenome in der Hypophyse (25, 26). Während das Verfahren inzwischen von einigen Autoren als unerläßlich für die Frühdiagnose eines ektopen Cushing-Syndroms angesehen wird (8), ist die korrekte Indikation nach wie vor umstritten (9), zumal es nur in wenigen Zentren zur Verfügung steht. Unseres Erachtens sollte eine Katheterisierung der Sinus petrosi inferiores dann vorgenommen wer- den, wenn nach Ausschöpfung der genannten bio- chemischen und radiologischen Möglichkeiten noch Zweifel an der Diagnose bestehen. Unter bestmögli- chen Bedingungen (ausreichende Erfahrung, geeig- netes spezielles Instrumentarium, Beachtung der notwendigen Voraussetzungen) gelingt die Katheteri- sierung beider Sinus petrosi inferiores bei bis zu 98 % der Patienten (22). Es werden simultan aus beiden Kathetern sowie aus einer peripheren Vene Blutpro- ben zur Bestimmung von ACTH entnommen. Anschlie- Bend wird Corticotropin-Releasing-Hormon intrave- nös injiziert (1 ug/kg) und nach 3, 5 und 10 Minuten Blut entnommen. Bei zentralem Cushing-Syndrom ist bereits die basale ACTH-Konzentration in einem der beiden Sinus deutlich höher als auf der Gegenseite und als in der Peripherie. Bei ektoper ACTH-Produktion bestehen diese Gradienten nicht. Besser noch eignet sich zur Unterscheidung das maximale Verhältnis der zentralen zur peripheren ACTH-Konzentration nach CRH-Stimulation. Ein Wert über 3 schließt ein ektopes ACTH-Syndrom aus (26).
Molekularbiologische Aspekte
Bis vor kurzem wurde die Hormonpro- duktion durch nicht-endokrine Gewebe als Ausdruck einer fehlerhaft regulierten Genexpression angese- hen, das heißt ein Gen, das in einem bestimmten Gewebe normalerweise »abgeschaltet« ist, wird im Zuge der neoplastischen Zelltransformation akti- viert. Eine weit verbreitete Theorie stützte sich dabei auf das ubiquitäre Vorkommen von Zellen des APUD- Systems (Amine Precursor Uptake and Decarboxy- lation). Es wurde vermutet, daß diese Zellen zu
einem frühen Zeitpunkt ihrer Entwicklung pluripo- tent sind, später aber ihre endokrine Aktivität verlie- ren. Infolge der neoplastischen Transformation erhal- ten sie dann die Fähigkeit zur Hormonproduktion zurück (1). Inzwischen wurden mit den molekular- biologischen Techniken zahlreiche neue Erkenntnisse über Genaktivierung und -repression gewonnen. Diese Ergebnisse sind für das Verständnis der ektopen Hormonproduktion von überragender Bedeutung, denn es kommt dabei zu einer ungeregelten Tran- skription eines bestimmten Gens, und bestehende Kontrollmechanismen gehen offensichtlich verloren.
Physiologische Regulation der ACTH-Synthese
Das System Hypothalamus - Hypophy- se - Nebennierenrinde wird durch unterschiedliche Stimuli aktiviert, besonders durch »Streß«. Als Ant- wort auf diesen Reiz wird im Hypothalamus Cortico- tropin-Releasing-Hormon produziert, das im Hypo- physenvorderlappen zur Synthese und Freisetzung von ACTH führt (Abbildung 2). ACTH wiederum sti- muliert die Freisetzung von Cortisol aus der Neben- nierenrinde. Cortisol hemmt dann durch negative Rückkopplung sowohl die CRH- als auch die ACTH- Synthese. ACTH wirkt ebenfalls hemmend auf die CRH-Freisetzung (»kurze Rückkopplung«).
Streß physisch, emotionell, chemisch, andere Ursachen
-
-
Hypothalamus
CRH
℮
Hypophyse
ACTH
Cortisol
Nebennierenrinde
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5’
Exon 1
Exon 2
Exon 3
3’
POMC
Peptide
Signal
N-Terminal
ACTH
ß-LPH
a-MSH CLIP
Y-LPH ß-Endorphin
ACTH entsteht in den corticotrophen Zellen des Hypophysenvorderlappens durch Spal- tung eines größeren Vorläuferpeptids (Proopiome- lanocortin [POMC]). Außer ACTH werden weitere biologisch aktive Peptide synthetisiert, zum Beispiel B-Endorphin. Die Basensequenz des POMC-Gens sowie der 5’- und 3’-flankierenden Regionen wurde aufgeklärt (35). Das Gen ist auf dem kurzen Arm des Chromosoms 2 lokalisiert (32) und besteht aus drei Exons, die durch zwei relativ große Introns getrennt werden. In Abbildung 3 ist das POMC-Gen schema- tisch wiedergegeben.
Molekularbiologische Modelle zur ektopen Hormonproduktion
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß das POMC-Gen auch in zahlreichen Geweben außerhalb der Hypophyse exprimiert wird. Daraus ergibt sich die Frage, wann überhaupt von »ektoper« Hormonproduktion gesprochen werden kann. POMC-messenger-RNA (mRNA) wird zum Beispiel in der normalen Nebenniere gebildet; diese mRNA ist aber mit etwa 800 Basenpaaren weitaus kürzer als das in der Hypophyse synthetisierte Transkript, das etwa 1200 Basenpaare umfaßt. Die gleiche mRNA wurde in einer Serie von nicht mit einem Cushing- Syndrom assoziierten Phäochromozytomen (4) sowie in fünf bronchialen Karzinoiden (36), ebenfalls ohne Cushing-Syndrom, nachgewiesen. Andererseits war in einigen bronchialen Karzinoiden mit Cushing-Syn- drom die dem hypophysären Transkript entspre- chende mRNA nachweisbar (36). Demnach ist der Nachweis von POMC-mRNA allein nicht als Beweis ektoper Hormonproduktion zu werten. Das wäre erst dann der Fall, wenn es in den maligne transformier-
ten Zellen durch ein zusätzliches Ereignis zur Bil- dung der »hypophysären« mRNA käme (4). Ferner setzt ektope ACTH-Produktion voraus, daß ein Mali- gnom über die für die Spaltung von POMC notwendi- gen Enzyme verfügt (24). Daraus ergibt sich, daß - ähnlich wie bei der Tumorgenese selbst - auch die Fähigkeit zur ektopen Hormonproduktion die Folge unterschiedlicher auf das Genom der Zelle wirkender Faktoren sein muß. Nur so ist auch erklärbar, daß eine ektope ACTH-Produktion nur bei einem Teil der kleinzelligen Bronchialkarzinome gefunden wird, während die Mehrzahl dieser ansonsten biologisch gleichartigen Tumoren endokrin nicht aktiv ist.
Die Bedeutung transformierender Ge- ne (Onkogene) in diesem Zusammenhang ist noch weitgehend unklar. Es wäre denkbar, daß es durch Amplifizierung solcher Onkogene zu einer De- Repression von Hormon-Genen kommt (37). Verein- bar mit dieser Hypothese ist die Tatsache, daß die Calcitoninproduktion einer von einem kleinzelligen Bronchialkarzinom abgeleiteten Zellinie durch Ein- führung des viralen Harvey-ras (v-rasH)-Onkogens deutlich anstieg (21). Der Beweis, daß entsprechende Vorgänge in vivo eine Rolle spielen, ist aber noch nicht gelungen.
Ursachen ungeregelter Gentranskription
Im Gegensatz zur hypophysären ACTH-Synthese ist die ACTH-Produktion in malignen Tumoren durch Glucocorticoide nicht supprimier- bar. Das weist auf einen schwerwiegenden Defekt in der Regulation dieser Zellen hin, der für das Ver- ständnis ektoper Hormonsyndrome allgemein von großer Bedeutung sein könnte. Deshalb wird derzeit intensiv untersucht, warum die ACTH-Produktion in malignen Tumoren nicht hemmbar ist.
Auf molekularer Ebene beruht die Hemmung der ACTH-Synthese auf einer Suppression der Aktivität des POMC-Gens, die durch Cortisol ver- mittelt wird. Die Hemmung wird über bestimmte DNA-Sequenzen der 5’-flankierenden Region er- reicht (6, 11, 19). Die Wirkungsweise von Gluco- corticoiden an der Zelle ist in Abbildung 4 schema- tisch wiedergegeben. Das Steroidhormon wird nach Freisetzung aus seinem Transportprotein in die Zelle aufgenommen, wo es an einen zytoplasmatischen Rezeptor bindet. Der Glucocorticoidrezeptor gehört zu einer Gruppe von Rezeptorproteinen mit auffälli- ger Ähnlichkeit (»superfamily«), zu der außerdem noch die Rezeptoren für das Schilddrüsenhormon und die Vitamine A und D gehören. Diese Rezeptoren weisen zwei spezifische Bindungsstellen auf: zum einen für die Bindung des Steroidhormons und zum anderen für die Bindung des Hormon-Rezeptor- Komplexes an die Desoxyribonucleinsäure (DNA) des Zellkerns. Der Rezeptor erfährt durch die Bindung des Steroids eine Konformationsänderung, welche
7
Zytoplasma
Peptid
Translation
6
Zellkern
mRNA
Transkription
Transport- protein
“glucocorticoid responsive element”
5
0000000000
DNA
4
Glucocorticoid
1
3
2
Glucocorticoid- Rezeptor
wiederum die Bindung des Cortisol-Rezeptor-Kom- plexes an die nukleäre DNA ermöglicht. Der Gluco- corticoid-Rezeptor-Komplex »erkennt« dabei be- stimmte DNA-Abschnitte in der 5’-flankierenden Region des POMC-Gens, die als »glucocorticoid responsive elements« (GRE) bezeichnet werden, und beeinflußt damit die Transkription des nachgeschal- teten Gens. Der Wirkungsmechanismus ist noch weitgehend unbekannt. Es kann sich eine Stimula- tion oder aber - wie im Fall des POMC-Gens - eine Suppression der Gentranskription ergeben.
Ein intakter Regelkreis erfordert also das exakte Zusammenspiel zahlreicher Einzelkompo- nenten, die beim ektopen ACTH-Syndrom gestört sein könnten. Der Glucocorticoidrezeptor scheint bei Tumoren, die ektop ACTH produzieren, strukturell intakt zu sein (3, 12). Es wäre auch denkbar, daß die 5’-flankierende Region des POMC-Gens sowohl bei Morbus Cushing als auch bei ektop ACTH produzieren- den Tumoren einen Defekt aufweist, der dazu führt,
daß der Glucocorticoid-Rezeptor-Komplex sich nicht mehr an die entsprechenden DNA-Abschnitte binden kann. Unsere Arbeitsgruppe hat deshalb Tumorge- webe von sieben Patienten mit Morbus Cushing, vier Patienten mit einem Nelson-Tumor und einem Patien- ten mit ektopem ACTH-Syndrom auf Veränderungen dieser Region des POMC-Gens untersucht. Dazu wurde die DNA aus den Tumoren extrahiert. Mit der Polyme- rase-Kettenreaktion wurde ein Abschnitt mit 352 Basenpaaren aus der 5’-flankierenden Region des POMC-Gens amplifiziert und auf Mutationen analy- siert (23). Wir konnten bei den untersuchten Tumoren bisher keine Veränderungen nachweisen.
Der Defekt könnte auch auf der Ebene der sogenannten Transkriptionsfaktoren liegen, die in jüngster Zeit zunehmend in den Mittelpunkt des Interesses rücken (29, 30). Es handelt sich um Akti- vatoren, die eine korrekte Positionierung der RNA- Polymerase II an der Promotor-Region des jeweiligen Gens ermöglichen und dadurch die Transkription einleiten. Die Wirkungsweise dieser Faktoren, vor allem von Transkriptionsfaktor II B und II D, ist noch nicht im Detail bekannt. Es gibt aber bereits vielver- sprechende erste Ergebnisse (18, 30). Es wird not- wendig sein, zunächst die physiologische Funktion der verschiedenen Faktoren besser zu definieren, um ihre Bedeutung für Regulationsstörungen wie die ektope Hormonproduktion abschätzen zu können.
Resümee und Ausblick
Die ektope Hormonproduktion gewinnt klinisch zunehmend an Bedeutung. Weitaus am häu- figsten ist das ektope Cushing-Syndrom durch ACTH- produzierende Malignome. Die dadurch verursach- ten Symptome können ganz im Vordergrund der Beschwerden stehen. Deshalb ist eine entsprechende Diagnostik und Therapie des Hypercortisolismus auch bei maligner Grundkrankheit sinnvoll und not- wendig. Für die Bestätigung und differentialdiagno- stische Klärung des Hypercortisolismus stehen bewährte endokrinologische Methoden zur Verfü- gung. In Zweifelsfällen erlaubt die selektive bilaterale Blutentnahme aus dem Sinus petrosus inferior, bei der die ACTH-Konzentration vor und nach Stimula- tion mit CRH bestimmt wird, eine sichere Unterschei- dung zwischen hypophysärem und ektopem Cush- ing-Syndrom. Die molekularen Grundlagen ektoper Hormonproduktion sind noch weitgehend ungeklärt. Beim ektopen ACTH-Syndrom verläuft die Tran- skription des POMC-Gens, die im Hypophysenvorder- lappen durch Glucocorticoide im Sinne einer negati- ven Rückkopplung kontrolliert wird, ungeregelt. Die Störung der Transkription könnte eine Schlüsselrolle in der Pathogenese des ektopen Cushing-Syndroms spielen. Die Analyse von DNA-Abschnitten, welche für die Transkription des POMC-Gens wichtig sind, hat keine strukturellen Auffälligkeiten gezeigt. Es wird notwendig sein, weitere Komponenten dieses komplexen Regulationssytems zu untersuchen. Die
Bedeutung transformierender Gene (Onkogene) für die ektope Hormonproduktion kann noch nicht abschließend beurteilt werden.
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