Hypophysäres ACTH-Zellkarzinom nach mehreren chirurgischen Eingriffen und Strahlentherapie
I. Heukamp M. Ventz H. Lochs
Hypophyseal ACTH-cell carcinoma after several surgical interventions and radiotherapy
Anamnese und klinischer Befund: Eine 56-jährige Patientin stellte sich in unserer Klinik mit zunehmenden Kopfschmerzen, insbesondere links temporal, Schwindel sowie Leistungsinsuffi- zienz und Müdigkeit vor. Eigenanamnestisch waren aufgrund eines Hypophysen-Makroadenoms mit intermittierendem Hy- perkortisolismus mehrfache Operationen sowie eine Strahlen- therapie durchgeführt worden. Die klinische Untersuchung war bis auf einen linksseitigen Kalottenklopfschmerz unauffällig.
Untersuchungen: Die Laboruntersuchungen waren unauffällig. Im cMRT (kraniales Magnetresonanztomogramm) zeigte sich links temporal im Niveau des Kortex eine 10mm durchmessen- de, rundlich scharf begrenzte Raumforderung mit perifokalem Marklagerödem.
Therapie und Verlauf: Die histologische Untersuchung des ex- stirpierten Herdes konnte die Dignität der Läsion zunächst nicht eindeutig klären. Die histologische Aufarbeitung des 2 Monate nach der ersten chirurgischen Intervention exstirpierten Lokal- rezidivs (20 mm), ergab die Diagnose eines hypophysären ACTH-Zellkarzinoms. Die Patientin erhielt eine adjuvante stere- otaktische Strahlentherapie. 2 Jahre nach der Behandlung war in der cMRT-Verlaufskontrolle kein Tumorrezidiv nachweisbar. Folgerung: Hypophysenkarzinome sind sehr selten und nur beim Nachweis von Metastasen sicher zu diagnostizieren. Die Pathogenese ist ungeklärt. Ob vorausgegangene operative Ein- griffe und/oder eine stattgehabte Strahlentherapie bei der Tu- morgenese von Bedeutung sind, ist umstritten.
History and admission findings: A 56-year-old woman was admitted to our hospital with headache, especially on the left temporal side, dizziness and exercise intolerance. She had been operated three times and radiotherapy once because of pitu- itary adenoma with intermittend hypercortisolism. The clinical examination was without abnormal findings apart from left temporal pain on pressure on the top of the skull.
Investigations: Blood tests were entirely normal. At cranial magnet resonance imaging (cMRI) a left temporal tumor of 10mm diameter was diagnosed.
Treatment and course: The first histological study of the ex- cized lesion could not clarify the diagnosis completely. Because of a local recurrent tumor of 20mm, a second operation was necessary two months later. Due to structural and immunhisto- logical similarities this tumor was identified as a metastasis of a pituitary ACTH-cell carcinoma. The patient was given adjuvant stereotactic radiotherapy. Two years after the treatment, no tu- mor recurrence was seen by cMRI.
Conclusion: Carcinomas of the pituitary are very rare. They can be diagnosed only by their metastases. The pathogenesis is still unclear. It is debatable, whether surgery and/or X-ray therapy in the past may influence tumor development.
Institut
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie (Dir .: Prof. Dr. H. Lochs) der Charite Campus Mitte Berlin
Korrespondenz
Dr. I. Heukamp . Charite Campus Mitte . Schumannstraße 20/21 . 10117 Berlin . Tel .: 030/450514016 .
Fax: 030/450514901 · E-Mail: inaheukamp@charite.de
eingereicht: 25.7.2003 · akzeptiert: 18.12.2003
Bibliografie Dtsch Med Wochenschr 2004; 129:310-312 . @ Georg Thieme Verlag Stuttgart . New York . ISSN 0012-0472
E
Das Hypophysenkarzinom ist eine sehr seltene Erkrankung. Weltweit wurde in der Literatur bislang nur über etwa 100 Fälle berichtet (6). Danach sind ungefähr 70% der Hypophysenkarzi- nome hormonaktiv. Unter den hormonproduzierenden Malig- nomen sind Prolaktin produzierende Hypophysenkarzinome mit zirka 50% am häufigsten vertreten, gefolgt von ACTH produ- zierenden Hypophysenkarzinomen. Wesentlich seltener wurde auch die Produktion von STH (somatotropes Hormon), von TSH (Thyroidea stimulierendes Hormon) und Gonadotropinen be- schrieben (6,8,9). Da der Tumor histologisch nicht oder nur sehr schwer vom Hypophysenadenom zu unterscheiden ist, kommt dem Nachweis von Metastasen für die Diagnosestellung eine wesentliche Bedeutung zu (10). Die Pathogenese der Hypo- physenkarzinome ist bislang ungeklärt. Ob auch vorausgegan- gene operative Eingriffe und eine stattgehabte Strahlentherapie zur Induktion eines Karzinoms angenommen werden müssen, soll an folgendem Fallbeispiel diskutiert werden.
Kasuistik
Anamnese
Die 56-jährige Patientin stellte sich in unserer Klinik mit zuneh- menden linksseitigen Kopfschmerzen, Schwindel sowie Leis- tungsinsuffizienz und Müdigkeit vor. 16 Jahre zuvor erfolgte die erste osteoplastische Trepanation rechts pterional zur Exstirpa- tion eines hormoninaktiven intrasellär gelegenen Hypophysen- tumors (histologisch: chromophobes Adenom). Postoperativ la- gen eine somatotrope, gonadotrope und thyreotrope Insuffizi- enz vor. Schilddrüsenhormone wurden substituiert, eine Sexu- alhormonsubstitution erfolgte wegen Unverträglichkeit nur kurzzeitig, die korticotrope Funktion blieb intakt. 3 Jahre später wurde eine Blutungszyste im Sellabereich revidiert (rechts pterionale Trepanation). Wegen eines zystischen Rezidivtu- mors (1,5 cm) im Sellabereich mit rechts parasellärer Ausbrei- tung und Kompression des Nervus opticus sowie erstmals mehrfach über dem Normbereich liegenden Kortisolwerten im Plasma und im 24-Stunden-Sammelurin und fehlender Hemm- barkeit im Dexamethasonhemmtest mit 1,5mg (Hemmbarkeit allerdings mit 6 mg) erfolgte nach weiteren zwei Jahren eine dritte Trepanation links pterional. Histologisch handelte es sich wiederum um ein chromophobes Adenom. Die Kortisolwerte in Harn und Plasma normalisierten sich zunächst, stiegen im Ver- lauf der folgenden 2 Jahre allerdings wieder an. Die Patientin klagte über zunehmende Kopfschmerzen und eine sukkzessive Gewichtszunahme. Klinisch fiel ein Cushing-Habitus auf. Schließlich wurde die Indikation zur perkutanen stereotakti- schen Bestrahlung der Hypophysenregion gestellt (Bestrahlung mit 6-MV-Photonen und Einzeldosen von 5x1,5 Gy/ Woche bis zu einer Gesamtdosis von 45 Gy). Danach waren eine geringe Abnahme der Tumorrestmasse sowie regelrechte Hormonbe- funde zu verzeichnen. 5 Jahre nach der Radiatio erfolgte die sta- tionäre Aufnahme wegen der o.g. Beschwerden.
Klinischer Untersuchungsbefund
Die Patientin (87kg, 168 cm) befand sich in leicht reduziertem Allgemein- und gutem Ernährungszustand. Im Kopf- und Hals- bereich fanden sich bis auf einen linksseitigen Kalottenklopf- schmerz und eine bekannte Anisokorie zugunsten links bei star- rer, nicht lichtreagibler Pupille rechts keine weiteren Auffällig-
keiten. Im Bereich des Thorax und Abdomen wurden keine pa- thologischen Befunde erhoben. Die neurologische Untersu- chung war ebenfalls unauffällig.
Klinisch-chemische Befunde
Die endokrinologische Funktionsdiagnostik zeigte regelrechte Werte für ACTH sowie Kortisol im Plasma und im Harn. Die üb- rigen Laborparameter lagen ebenfalls alle im Normbereich.
Ergänzende Untersuchungen
Im cMRT zeigte sich links temporal im Niveau des Kortex eine 10mm durchmessende, rundlich scharf begrenzte Raumforde- rung mit perifokalem Marklagerödem.
Therapie und Verlauf
Der Herd wurde exstirpiert und zunächst als Hypophysenaden- om mit erhöhter mitotischer Aktivität interpretiert. 2 Monate nach der ersten operativen Intervention links temporal stellte sich die Patientin mit einer ähnlichen Beschwerdesymptomatik (linkskranieller Kopfschmerz) erneut bei uns vor. In den MRT- Aufnahmen des Kopfes zeigte sich ein Tumorrezidiv links tem- poral mit einem Durchmesser von etwa 20mm (Abb.1). Die his- tologische Aufarbeitung des OP-Präparates zeigte Infiltrate ei- nes epithelialen Tumors. In der immunhistochemischen Unter- suchung wurden STH, Prolaktin, ACTH, TSH, FSH und Synapto- physin nicht nachgewiesen. Positiv waren CKMNF (Cytokeratin MNF), Vimentin und Chromogranin. Der Proliferationsmarker Mib1 betrug fokal 10-20%, p53 war schwach positiv (11). Ob- wohl ACTH nicht nachgewiesen werden konnte, wurde auf- grund der Anamnese der Patientin und der histologischen Struktur des Tumors bei offensichtlich vorliegender Metastasie- rung die Diagnose eines hypophysären ACTH-Zellkarzinoms ge- stellt. Nach Ausschluss einer anderen primären Tumorgenese
wurde die Indikation zur adjuvanten stereotaktischen Strahlen- therapie mit einer wöchentlichen Einzeldosis von 5x2 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 55 Gy gestellt. In der cMRT-Verlaufskon- trolle ein Jahr nach der Behandlung ergab sich kein Hinweis für ein Tumorrezidiv oder neu aufgetretene intrakranielle Metasta- sen. Klinische Zeichen eines Cushing-Syndroms bestehen nicht. Die kortikotrope Funktion ist intakt.
Diskussion
Zur Entstehung von Hypophysenkarzinomen gibt es bislang kei- ne überzeugende Hypothese. In dem hier vorgestellten Fall wa- ren mehrere operative Eingriffe vorausgegangen, was bei der Manifestation maligner Hypophysentumoren möglicherweise von Bedeutung ist (8,9). Darüber hinaus erhielt die Patientin 5 Jahre vor der Erstmanifastation der Metastase eine perkutane stereotaktische Bestrahlung bis 45 Gy. Im Tiermodell erhöht eine Radiatio die Inzidenz von Hypophysentumoren. Beim Men- schen gibt es dafür keinen sicheren Anhalt (5). Allerdings be- schrieb DeAngelis in einem Review eine steigende Inzidenz von Meningeomen und Glioblastomen sogar nach Applikation ge- ringer Strahlendosen auf das Kranium (3). In einer Studie von Brada und Mitarbeitern wurden 334 Patienten mit Hypophy- senadenomen beobachtet, die sowohl eine operative als auch eine Strahlentherapie mit einer mittleren Dosis von 45 Gy er- halten hatten. Ingesamt entwickelten 5 dieser Patienten einen zweiten Hirntumor (2 Astrozytome, 2 Meningeome, 1 Meninge- osarkom) innerhalb von 3760 Personen-Jahren. Verglichen mit der Normalbevölkerung entspricht dies nach Angabe der Auto- ren einem um 1,9% erhöhten Risiko innerhalb von 20 Jahren ei- nen zweiten Hirntumor zu entwickeln. Die maligne Transfor- mation eines Hypophysenadenoms wurde in dieser Studie nicht beobachtet (1). In der Literatur sind zwar weitere Einzelfälle maligner Tumoren nach Bestrahlung von Hypophysenadeno- men beschrieben, allerdings sind diese selten und sollten die folgenden Kriterien erfüllen: 1) unterschiedliche Zellinien des Initial- und des Zweittumors, 2) ein im Bestrahlungsfeld liegen- der Zweittumor, 3) eine lange Latenzzeit (2,4). Im Fallreport von Gnanalingham und Mitarbeitern wurde von einer Patientin berichtet, bei der im Alter von 67 Jahren ein Hypophysenaden- om diagnostiziert wurde, das durch eine bifrontale Kraniotomie exstirpiert wurde. Anschließend erhielt die Patientin eine Be- strahlung mit fraktionierten Dosen (1,8 Gy) bis zu einer Ge- samtdosis von 52,2 Gy. 10 Jahre später zeigte das MRT erneut ein Tumorwachstum in der Hypophysenloge mit Invasion des Sinus cavernosus und Optikuskompression. Der Tumor wurde als niedrig malignes Fibrosarkom bewertet. Ein Jahr später kam es zu einem erneuten Lokalrezidiv mit Invasion beider Sinus und des Nasopharynx. Es wurde die Diagnose eines hochmalig- nen Osteosarkoms gestellt. Der Befund wurde von den Autoren als Bestrahlungsfolge interpretiert (4).
Ob im vorliegenden Fall ein ursächlicher Zusammenhang mit den vorausgegangenen operativen Eingriffen und/oder der Radiatio be- stehen könnte, ist angesichts der spärlichen Datenlage nicht end- gültig zu klären. Da das Auftreten von Zweittumoren nach einer Radiatio insgesamt sehr selten ist, sollten die bekannten Vorteile und die lange Erfahrung in der Bestrahlung von Hypophysenaden- omen in den Vordergrund gestellt werden (7).
Danksagung: Wir danken Herrn Prof. Dr. W. Saeger, Institut für Pathologie des Marienkrankenhauses Hamburg, für die histolo- gische Begutachtung der Metastase des hypophysären ACTH- Zell-Karzinoms.
Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass sie keine finan- ziellen Verbindungen mit einer Firma haben, deren Produkt in dem Beitrag eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt).
Literatur
1 Brada M, Ford D, Ashley S et al. Risk of second brain tumour after con- servative surgery and radiotherapy for pituitary adenoma. Br Med J 1992; 304: 1343-1346
2 Cahan WG, Woodard HQ, Higinbotham NL. Sarcoma arising in irradi- ated bone. Report of 11 cases. Cancer 1948; 1: 3-29
3 DeAngelis LM. Brain tumors. N Engl J Med 2001; 344: 114-123
4 Gnanalingham KK, Chakraborty A, Galloway M, Revesz T, Powell M. Osteosarcoma and fibrosarcoma caused by postoperative radiothera- py for pituitary adenoma. Case report. J Neurosurg 2002; 96: 960- 963
5 Gold EB. Epidemiology of pituitary adenomas. Epidemiol Rev 1981; 3: 163-183
6 Kaltas GA, Grossman AB. Malignant pituitary tumors. Pituitary 1998; 1:69-81
7 Newton TH, Burhenne HJ, Palubinskas AJ. Primary carcinoma of the pituitary. Am J Rad 1962; 87: 110-120
8 Pernicone PJ, Scheithauer BW, Sebo TJ et al. Pituitary carcinoma. A Clinopathologic study of 15 cases. Cancer 1997; 79: 804-812
9 Saeger W, Bosse U, Pfingst E et al. Prolaktinbildendes Hypophysen- karzinom. Kasuistik eines äußerst seltenen metastasierenden Tu- mors. Pathologe 1995; 16: 354-358(5
10 Scheithauer BW, Kovacs KT, Laws ER, Randall RV. Pathology of invasi- ve pituitary tumors with special reference to functional classification. J Neurosurg 1986; 65: 733-744
11 Thapar K, Scheithauer BW, Kovacs K, Pernicone PJ, Laws ER. p53 ex- pression in pituitary adenomas and carcinomas: correlation with in- vasiveness and tumor growth fractions. Neurosurgery 1996; 38: 765-771