Pathologe 2007 . 28:281-284 DOI 10.1007/s00292-006-0832-3 Online publiziert: 4. Mai 2006 Springer Medizin Verlag 2006
B .- C. Padberg1 . T. Rordorf2 . S. Suter3 . D. Pfeiffer1 . D. Wild4 . S. Schröder5
1 Institut für Klinische Pathologie, Universitätsspital, Zürich, Schweiz
2 Abt. Onkologie, Medizinische Klinik A, Universitätsspital Zürich, Schweiz
3 Praxis für Innere Medizin (Endokrinologie), Zürich, Schweiz
4 Klinik für Nuklearmedizin, Universitätsspital Zürich, Schweiz
5 Gemeinschaftspraxis für Pathologie, Hamburg
123 31-Methyljodbenzylguani- din- (MIBG-) Szintigraphie
Paradoxe Nuklidspeicherung eines onkozytären Nebennierenrindenkarzinoms
Methyljodbenzylguanidin (MIBG) ist ein Analogon des Guanethidins, das auf- grund seiner ähnlichen molekularen Struktur wie Noradrenalin detektiert und in gleicher Weise in chromaffinen Gra- nula und präsynaptischen Vesikeln ge- speichert wird. Seit 1980 wird die 131/123]- MIBG-Szintigraphie im Rahmen der bild- gebenden Diagnostik sowie in der Thera- pie adrenaler und extraadrenaler Phäo- chromozytome und anderer vom adrener- gen Nervensystem ausgehender Tumoren (Paragangliome und Neuroblastome) ge- nutzt. Die Spezifität der MIBG-Szintigra- phie für Phäochromozytome wird mit zwischen 95 und 99% beziffert. Die Selten- heit einer falsch-positiven MIBG-Szinti- graphie gibt uns Anlass, den vorliegenden Fall einer paradoxen MIBG-Speicherung in einem Nebennierenrindenkarzinom mitzuteilen.
Fallbericht
Erstdiagnose
Wegen Destruktion des 3. Lendenwirbel- körpers (LWK) durch eine osteolytische Metastase wurde bei dem damals 45-jäh- rigen Mann 1993 eine Verbundosteosyn- these in Höhe LWK 2-4 durchgeführt und am resezierten Gewebematerial zu- nächst die Diagnose eines metastasierten oxyphilen Schilddrüsenkarzinoms favo-
risiert. Aufgrund der durchgeführten im- munhistologischen Untersuchung muss- te jedoch bei Negativität für Thyreoglobu- lin [polyklonaler Antikörper (pAK), Da- ko, Glostrup, Dänemark; Verdünnung: 1:10.000], Positivität für Synaptophysin (pAK, Dako, 1:150) sowie bei Koexpres- sion von Vimentin [monoklonaler Anti- körper (mAK), Dako; 1:500] und Zytoke- ratin (Antikörper Lu5, mAK, Biomedicals AG, Augst/Schweiz; 1:250) das Vorliegen eines metastasierten onkozytären Karzi- noms der Nebennierenrinde (NNR) ange- nommen werden.
Im Rahmen der klinischen Primär- tumorsuche zeigte die Computertomo- graphie (CT) einen linksseitigen Ne- bennierentumor, der aufgrund des bio- chemischen Nachweises grenzwertig er- höhter Serumspiegel von Dopamin und Adrenalin klinisch als Phäochromozy- tom eingeschätzt wurde. Nach einer Ske- lett- und Somatostatinrezeptorszintigra- phie ergab sich der Verdacht auf Resttu- morgewebe im Bereich des Operationsge- bietes LWK 3.
Schwierige Differenzialdiagnose
Drei Monate nach dem initialen Eingriff an der Wirbelsäule erfolgte eine linkssei- tige Nephrektomie und Adrenalektomie. Histologisch wurde der adrenale Tumor gemäß seines eindeutig einer adrenokorti-
kalen Neoplasie entsprechenden Immun- phänotyps (s. Pathologie) als NNR-Karzi- nom eingestuft. Die behandelnden Klini- ker hielten jedoch im Hinblick auf die zu- vor erhobenen laborchemischen und szin- tigraphischen Untersuchungsbefunde an der Diagnose eines Phäochromozytoms fest und veranlassten eine weitere nu- klearmedizinische Diagnostik. In einer 14 Tage postoperativ durchgeführten 123I- MIBG-Szintigraphie ( Abb. 1 a) und Zweiphasenskelettszintigraphie bestä- tigte sich der Verdacht auf einen paraver- tebralen Residualtumor im LWS-Bereich. Es erfolgte eine perkutane Bestrahlung auf Höhe LWK 2-4.
Aufgrund der 6 Monate später bei MIBG-Kontrolle (A Abb. 1 b) erkenn- baren Größenzunahme des Resttumorge- webes erfolgte ein palliatives Debulking des paravertebralen Lokalrezidivs mit Anlage eines Fixateur interne auf Hö- he LWK 2-4 und eine postoperative 131I- MIBG-Therapie mit 3700 MBq i. v. Ei- ne weitere Kontroll-MIBG-Szintigraphie zeigte in Kombination mit einer Skeletts- zintigraphie nach Abschluss der Thera- pie kein nachweisbares Tumorgewebe auf Höhe LWK 3.
Weiterer Verlauf
Nach szintigraphisch kontrolliertem Tu- morstillstand über 2 1/2 Jahre stellten
a 123|-MIBG 6h p.i.
b
123|-MIBG 5h p.i.
li
dorsal
re
li dorsal
re
sich in der Octreotid- und MIBG-Szinti- graphie eine erneute Aktivitätsanreiche- rung in den Weichteilen venterolateral von LWK 2 sowie in einer CT eine multi- fokale bilaterale Lungenaussaat und eine solitäre Lebermetastase dar. Eine 12 mm große Lungenmetastase wurde durch Teil- resektion entfernt. Eine weitere therapeu- tisch eingesetzte 131I-MIBG-Therapie mit 3700 MBq blieb erfolglos. Unter den in den nachfolgenden 4 Jahren eingesetz- ten Chemotherapieprotokollen (Platinol/ VP-16, Mitotane, Taxol, Gemzar) zeigten sich eine wechselnde Progredienz und Re- gredienz der Metastasen und des paraver- tebralen Lokalrezidivs mit zunehmender Schwäche beider Beine bei Tumorinfiltra- tion im Bereich der Wirbelsäule mit epi- duraler Ausdehnung.
Neun Jahre nach der Erstmanifestati- on entwickelte der inzwischen paraple- gische Patient im ehemaligen Operati- onsgebiet LWK 3 flächenhafte, geröte- te und überwärmte subkutane Knoten. Zur Abklärung bzw. unter dem Verdacht auf einen infektiösen Prozess wurde eine Feinnadelpunktion durchgeführt. Zytolo- gisch handelte es sich um subkutane In- filtrate des bekannten NNR-Karzinoms. Aufgrund einer massiven Größenzunah-
me der paraspinalen Weichteilmetastasen und der Ausbildung eines großen pelvi- nen Lymphknotenkonglomerats wurde eine erneute Chemotherapie mit Gemzar eingeleitet. Nach Abschluss der Therapie nahmen die bekannten Metastasen wei- ter an Größe zu, und der Patient verstarb 12 Jahre nach initialer Diagnosestellung.
Pathologie
Das 256 g schwere Präparat der links- seitigen Adrenalektomie zeigte einen 10×9×5 cm großen lobulierten, zur Pe- ripherie scharf begrenzten, teils kräftig, teils blass-gelben Tumor mit herdförmig braun-roten und beige-glasigen Anteilen (Abb. 2 a). Dieser wies, analog zur 3 Mo- nate zuvor beurteilten Knochenmetasta- se, einen Aufbau aus soliden und trabe- kulären Formationen großleibiger Zel- len mit eosinophilem Zytoplasma und mit stärkergradig pleomorphen Kernen
auf Abb. 2 b). Das Tumorgewebe war durch breite fibröse Stromabänder sep- tiert. Neben reichlich vorhandenen Mi- tosen fanden sich ausgedehnte Nekrosen · Abb. 2 c). Die Tumorzellen zeigten die für NNR-Tumoren typische und auch an der zuvor untersuchten Knochenmetasta-
se dokumentierte diffuse zytoplasmatische Positivität für D 11 Abb. 2 d; [17]), Po- sitivität für Synaptophysin ( Abb. 2 e) sowie eine Koexpression von Zytokera- tinen und Vimentin bei Negativität für Chromogranin A (mAK, Dako; 1:50).
Die Ausstriche der Feinnadelpunkti- on Abb. 2 f) aus den 9 Jahre nach der Erstmanifestation im ehemaligen Opera- tionsgebiet LWK 3 entwickelten subkuta- nen Knoten zeigten Zellen des bekannten NNR-Karzinoms mit überwiegend iso- liert liegenden und in kleineren Gruppen angeordneten größerleibigen Zellen mit breitem eosinophilem Zytoplasma und mit deutlich pleomorphen und teilwei- se prominente Nukleolen aufweisenden Kernen.
Diskussion
Die Besonderheit des hier vorgestellten seltenen onkozytären NNR-Karzinoms [4, 5] stellt die während des Erkrankungs- verlaufs auch therapeutisch genutzte Nu- klidspeicherung in der MIBG-Szintigra- phie dar (Entität der so genannten Pseu- do- oder adrenokortikalen Phäochromo- zytome [20]). Dies könnte auch die im Ge- gensatz zur üblicherweise sehr schlechten Prognose metastasierter NNR-Karzinome außergewöhnlich lange Überlebenszeit unseres Patienten erklären.
In Anbetracht der hohen Spezifität der MIBG-Szintigraphie für Phäochromozy- tome bzw. für Abkömmlinge der Neural- leiste sind Fallberichte adrenokortika- ler Adenome und Karzinome mit falsch- positiver bzw. paradoxer Nuklidspeiche- rung, die sich klinisch und biochemisch unter dem Bild eines Phäochromozy- toms präsentieren und operiert werden, eine Seltenheit. Das Phänomen der para- doxen Nuklidspeicherung wurde bislang bei 5 weiteren (jeweils nichtonkozytären) NNR-Karzinomen [1, 7, 13, 16] und bei 5, teilweise MEN-2-assoziierten NNR-Ade- nomen [6, 11, 12, 21, 22] beschrieben.
Gründe für falsch-positive MIBG- Szintigramme finden sich unter ande- rem in zu hoher Tracer-Dosierung, Me- dikamenteninteraktionen (Betablocker und Kalziumantagonisten), zeitlich ver- zögerter MIBG-Interpretation [19] sowie - weit häufiger - in einer fehlerhaft ein- geschätzten Lokalisation der Nuklidspei-
1 cm
a
b
C
d
e
f
cherung (Beispiele: Verkennung einer ab- normen MIBG-Speicherung im Bereich des Nierenbeckens als Phäochromozy- tom [2, 8, 15], Verkennung eines in Nach- barschaft eines NNR-Adenoms lokalisier-
ten extraadrenalen Paraganglioms als in- traadrenales Phäochromozytom [9]).
Eine mögliche Erklärung für die tat- sächlich falsch-positive MIBG-Speiche- rung der wenigen publizierten NNR-Tu-
moren [1, 6, 11, 12, 13, 16, 21, 22] könnte die - von Alsbeh et al. [1] und auch im vor- liegenden Fall dokumentierte - Beobach- tung sein, dass NNR-Tumoren immunhis- tologisch in größerer Zahl das ursprüng-
Pathologe 2007 - 28:281-284 DOI 10.1007/s00292-006-0832-3 Springer Medizin Verlag 2006
B .- C. Padberg · T. Rordorf . S. Suter . D. Pfeiffer · D. Wild · S. Schröder
123I-Methyljodbenzylguani- din- (MIBG-) Szintigraphie. Paradoxe Nuklidspeicherung eines onkozytären Nebennierenrindenkarzinoms
Zusammenfassung
Das mit Radiojod markierte Katecholamin- analogon Methyljodbenzylguanidin (MIBG) eignet sich aufgrund seiner selektiven Auf- nahme in chromaffine Gewebe in hervorra- gender Weise für die bildgebende Diagnos- tik des Phäochromozytoms und besitzt hier nach Literaturangaben eine Sensitivität von etwa 90% und eine Spezifität von annä- hernd 100%. Die falsch-positive oder para- doxe MIBG-Speicherung einer adrenokortika- len Neoplasie stellt demgegenüber eine Rari- tät dar. Wir berichten über diese Situation am Beispiel eines metastasierten onkozytären Nebennierenrindenkarzinoms mit teilweise therapeutisch genutzter MIBG-Speicherung in verschiedenen Tumormanifestationen.
Schlüsselwörter
Nebenniere · Nebennierenrindenkarzinom · Phäochromozytom · Methyljodbenzylguani- dinszintigraphie
123I-Metaiodobenzyl- guanidine- (MIBG-)
scintigraphy: paradoxical positivity in an oncocytic adrenocortical carcinoma
Abstract
123I-metaiodobenzylguanidine (MIBG), a ra- dio-labeled catecholamine analogue, is used for the imaging of pheochromocytoma based on the selective uptake of MIBG by chromaf- fin tissues. MIBG scintigraphy displays high sensitivity (90%) and specificity (close to 100%). In contrast, the false-positive uptake of MIBG by adrenal cortical carcinoma is rare. Here, we report a metastatic oncocytic ad- renal cortical carcinoma with MIBG uptake used for therapeutic purposes.
Keywords
Adrenal gland · Adrenal cortical carcinoma · Pheochromocytoma · Histology · 123I-metaio- dobenzylguanidine (MIBG)
lich als für neuroendokrine Gewebe spezi- fisch angesehene Synaptophysin exprimie- ren [1, 10, 14, 18, 20]. Die Unkenntnis die- ser Phänomene der „paradoxen Positivi- tät“ kann zu Fehldiagnosen bei der mor- phologischen Klassifikation adrenaler Ne- oplasien führen. Da der konventionell-his- tologische Aspekt der Nebennierenmark- und -rindentumoren erhebliche Über- lappungen aufweist, ist es dem Patholo- gen nicht selten erst durch Einsatz der Im- munhistologie möglich eine - wie auch im vorliegenden Fall - sichere Zuordnung zu einem Ursprungsgewebe zu treffen.
Fazit für die Praxis
Adrenokortikale Neoplasien können sich gelegentlich sowohl klinisch wie histolo- gisch und selten auch in der MIBG-Szinti- graphie unter dem Bild eines Phäochro- mozytoms präsentieren. Immunhistolo- gisch exprimieren diese Tumoren in grö- ßerer Zahl das ursprünglich als für neu- roendokrine Gewebe spezifisch angese- hene Synaptophysin. Die Unkenntnis die- ser Phänomene der „paradoxen Positivi- tät“ kann zu Fehldiagnosen bei der mor- phologischen Klassifikation adrenaler Neoplasien führen.
Korrespondierender Autor
Dr. B .- C. Padberg
Institut für Klinische Pathologie, Universitäts- spital, Schmelzbergstraße 12, 8091 Zürich, Schweiz barbara.padberg@usz.ch
Danksagung. Die Autoren danken Herrn Norbert Wey für die Anfertigung der Abbildungen.
Interessenkonflikt. Es besteht kein Interessenkon- flikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass kei- ne Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Kon- kurrenzprodukt vertreibt, bestehen. Die Präsentation des Themas ist unabhängig und die Darstellung der In- halte produktneutral.
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