ELSEVIER MASSON
Annales d’Endocrinologie 70 (2009) S20-S25
Actualités dans la tumorigenèse surrénalienne Recent data in adrenocortical tumorigenesis
A. Crand1,*, F. Borson-Chazot1, T. Brue2
1 Fédération d’endocrinologie du pôle Est, Hospices Civils de Lyon, 59, Boulevard Pinel, 69677 Bron.
2 Service d’Endocrinologie, Université de la Méditerranée et Centre de Référence des Maladies Rares d’Origine Hypophysaire, Hôpital de la Timone, Assistance Publique Hôpitaux de Marseille, Marseille.
Résumé
Les corticosurrénalomes sont des tumeurs rares mais caractérisées par leur agressivité avec une survie à 5 ans inférieure à 30 %. La chirurgie reste le seul traitement curatif et on manque de traitements médicaux efficaces en cas de tumeurs invasives ou métastatiques du fait d’une connaissance insuffisante de la tumorigenèse surrénalienne. De plus, l’anatomopathologie est parfois insuffisante pour établir le diagnostic différentiel de certitude entre une tumeur surrénalienne bénigne et une tumeur surrénalienne maligne et ne permet pas une pré- diction fiable du pronostic. Au cours de la dernière décennie, l’étude des rares syndromes génétiques avec corticosurrénalomes et la mise en évidence d’altérations génétiques dans les tumeurs surrénaliennes ont amélioré la compréhension de la tumorigenèse surrénalienne. Le développement de marqueurs moléculaires prédictifs de malignité et de survie peut aider au diagnostic histologique et à la détermination du pronostic. Ces avancées significatives sont indispensables pour améliorer la prise en charge des corticosurrénalomes. Cette revue résume les dernières avancées concernant la compréhension et la prise en charge de la tumorigenèse surrénalienne.
C 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Abstract
Adrenocortical carcinomas are rare tumors characterized by an aggressive behaviour with a 5-year survival rate below 30%. Until now, surgery is the only curative treatment for tumors confined to the adrenal gland and there is a lack of an effective medical treatment for inva- sive or metastatic tumors due to the poor knowledge of the mechanisms underlying adrenocortical malignancy. Moreover, histopathology is sometimes insufficient to establish an accurate diagnosis between a benign and a malignant adrenal tumor and a poor indicator of prognosis. In the last decade, the study of rare genetic syndromes associated with adrenocortical carcinomas and the identification of genetic altera- tions in adrenal tumors has improved our understanding of the pathogenesis of adrenal tumors. The development of molecular predictors of malignancy and of survival could help for histological diagnosis and determination of prognosis. These significant advances are essential to improve adrenocortical carcinoma management. This review summarizes recent advances in the understanding and management of adre- nocortical tumors.
C 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved Mots clés : tumeurs surrénaliennes, corticosurrénalome, tumorigenèse, altérations génétiques, pronostic Keywords: adrenal tumours, adrenocortical carcinoma, tumorigenesis, genetic alterations, prognosis
Les tumeurs de la corticosurrénale concernent 2 à 3 % de la population et sont le plus souvent des adénomes décou- verts fortuitement. Les formes malignes, ou corticosurréna- lomes sont des tumeurs rares puisqu’elles représentent moins de 1 % de l’ensemble des cancers. Leur incidence est esti- mée à 2 cas par million par an [1]. Les corticosurrénalomes ont comme caractéristique d’être des tumeurs extrêmement agressives avec une survie à 5 ans qui ne dépasse pas 30 % dans la plupart des séries. Les carcinomes corticosurrénaliens sont généralement sporadiques mais ils sont parfois associés
à des syndromes génétiques tels que le syndrome de Li-Frau- meni ou le syndrome de Beckwith-Wiedemann. L’analyse des altérations des gènes impliqués dans ces syndromes, le locus 11p15, les gènes TP53, MEN1 ou PRKAR1, a ainsi constitué une base pour l’étude des corticosurrénalomes sporadiques (Tableau 1). Par la suite, de nombreuses autres altérations indépendantes des syndromes familiaux héréditaires ont éga- lement été découvertes [2]. La compréhension de la tumori- genèse et la découverte des gènes impliqués dans l’initiation et la progression tumorale sont indispensables pour obtenir
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : alexandra.crand@chu-lyon.fr
C 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
| Pathologie | Gène, localisation chromosomique | Atteinte surrénalienne |
|---|---|---|
| Syndrome de Li-Fraumani | TP53 Locus 17p13 | Corticosurrénalome |
| Syndrome de Beckwith-Wiedemann | IGF2 Locus 11p15 | Corticosurrénalome |
| Néoplasie endocrinienne de type 1 | Menine Locus 11q13 | Tumeur et hyperplasie |
| Complexe de Carney | PRKAR1A Locus 17q22-24 | Dysplasie micronodulaire pigmentée |
| Syndrome de McCune-Albright | Gsa Locus 20q13 | Hyperplasie macronodulaire |
des marqueurs moléculaires de malignité et de récidive, et surtout des cibles thérapeutiques. Nous allons détailler ici les nouveautés concernant les anomalies moléculaires impli- quées dans le processus tumoral.
1. Tumorigenèse corticosurrénalienne
1.1. Famille TGFB
1.1.1. Bone Morphogenetic Protein (BMP)
Les BMP appartiennent à la superfamille des ligands Trans- forming Growth Factor ß (TGFß) qui, en se liant à leurs récep- teurs membranaires, activent la voie de signalisation smad (Mothers Against Decapentaplegic homolog) ou MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) (Fig. 1). Ces facteurs de croissance sont connus pour leur rôle dans l’ostéoforma- tion et l’organogenèse, mais ils sont, de manière plus géné- rale, impliqués également dans la différenciation, l’apoptose et la prolifération cellulaire [3]. Ainsi, les BMP sont connues pour leur implication dans la tumorigenèse de nombreux orga- nes comme le colon, le sein [4]. Or l’équipe de Beuschlein a montré par qPCR (quantitative real time polymerase chain reaction) que l’expression de BMP2 et BMP5 était diminuée dans les corticosurrénalomes humains par rapport à des tis- sus surrénaliens normaux, alors que la voie des Smad était bien fonctionnelle. Le traitement de lignées cellulaires de corticosurrénalome humain (NCI H295) par BMP2 et BMP5 inhibe la prolifération cellulaire et réduit la viabilité cellu- laire de manière dose et temps-dépendant. Cette réduction de la prolifération cellulaire persiste si on incube ces cellu- les avec un puissant facteur mitogène comme l’insulin-like growth factor 1 (IGF1) ; l’inhibition de la prolifération cel- lulaire observée passe par une réduction de l’activation de la voie de signalisation Akt activée par IGF1. Les BMP ont également une action sur la stéroïdogenèse puisque le trai- tement de ces cellules, aussi bien par BMP2 que par BMP5, diminue l’expression des enzymes de la stéroïdogenèse et de MC2R (melanocortin receptor 2) avec comme conséquences une diminution des sécrétions de cortisol, d’aldostérone et de DHEA-S (déhydroépiandrostérone sulfate). En revanche, un
A
BMP
BMP
BMP Antagonist
1
D
1
B
c
®
®
Bambi pseudo R
Dimer R type I
No signal
Dimer R type II
OAMSH
XIAP
Smad 6/7
TAB1
Smad 1/5/8
O
3 TAK1 (MAPKKK)
®
Smad 4
SKI Tob
®
Smurf 1/2
+
+
V
Smad 6
®
ubiquitination & proteosomal degradation
®
® p38 MAPK
Nucleus
® p38 MAPK
Fos/Jun ATF-2
®
O
®
traitement par déméthylation des lignées cellulaires de cor- ticosurrénalome ou une surexpression de GATA-6, habituel- lement exprimé dans les tumeurs bénignes de la surrénale, suffit à restaurer des niveaux physiologiques de BMP2 et de BMP5. Ces résultats suggèrent que la perte d’expression de BMP2 et BMP5 dans les corticosurrénalomes est commune et que l’activation des voies de signalisation dépendantes de BMP2 et de BMP5 semble pouvoir moduler la prolifération, la viabilité cellulaire et la stéroïdogenèse des corticosurré- nalomes in vitro (Communication orale OC1.5, Johnsen I et al, congrès ECE 2009).
1.1.2. Inhibine et activine
L’inhibine et l’activine sont des glycoprotéines dimé- riques de la superfamille TGFß qui, lorsqu’elles se lient à leurs récepteurs membranaires, activent la voie de signali- sation des Smad. L’activine est ubiquitaire et exerce un effet proapoptotique sur le cortex surrénalien. L’inhibine, princi- palement exprimée dans les gonades, le cortex surrénalien et l’hypophyse, a un effet antiprolifératif. L’activine et l’in- hibine sont donc connues pour leurs fonctions autocrine et paracrine sur la croissance et la différenciation cellulaire, et semblent avoir un rôle dans la tumorigenèse surréna- lienne [5]. Les souris transgéniques invalidées pour le gène de l’inhibine développent des tumeurs gonadiques qui pro- duisent des taux élevés d’activine dont l’action proapoptoti- que empêche le développement de tumeurs surrénaliennes. Lorsque ces souris transgéniques sont gonadectomisées, la suppression de l’effet antiapoptotique de l’activine gonadi- que associée à l’abolition de l’effet antiprolifératif de l’in- hibine et à l’augmentation de la LH (hormone lutéinisante) conduit à la formation de tumeurs corticosurrénaliennes [6]. Ces tumeurs surrénaliennes expriment le facteur de trans- cription GATA-4 mais n’expriment plus GATA-6, elles sont composées de deux types cellulaires dont le profil d’expres- sion ressemble soit aux cellules de la thèque, soit aux cellu- les de la granulosa des ovaires [7]. Ces données suggèrent que des cellules surrénaliennes sous l’action des gonadotro- phines et suite à la perte d’expression de l’inhibine surex- priment GATA-4 et adoptent des caractéristiques de cellules ovariennes. Les facteurs de transcription GATA jouent un rôle important dans le contrôle de la prolifération et de la différenciation cellulaire. GATA-4 est quasiment indétecta- ble dans les surrénales normales adultes mais ce facteur de transcription est très exprimé dans les corticosurrénalomes et ce, d’autant plus que la tumeur est agressive, alors que l’expression de GATA-6 est forte dans les adénomes sur- rénaliens et paraît inversement corrélée au score de Weiss [8]. La surexpression de GATA-4 observée dans ces tumeurs surrénaliennes est étroitement liée à la surexpression du récepteur de la LH (LHR) après gonadectomie [9]. Il sem- ble donc exister un lien entre la surexpression de LHR et de GATA-4 dans la tumorigenèse surrénalienne. Les investiga- tions concernant le rôle de l’inhibine et de l’activine restent donc d’actualité afin de mieux connaître leur implication dans la tumorigenèse surrénalienne humaine.
1.2. Insulin-like Growth Factor 2 (IGF-2)
Le syndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW) est un syndrome de croissance excessive associant une macroso- mie, une organomégalie et des anomalies de développement (essentiellement des anomalies de fermeture de paroi). Son incidence est estimée à 1 sur 13 700 naissances vivantes. Il prédispose au développement de tumeurs embryonnaires dont la plus fréquente est la tumeur de Wilms ou néphro- blastome, mais il prédispose également au développement
d’hépatoblastome, de rhabdomyosarcome et de corticosur- rénalome. Le SBW est une maladie multigénique secondaire à une dérégulation de l’expression des gènes de la région chromosomique 11p15 soumise à empreinte parentale [10]. Le SBW a révélé l’importance du locus 11p15 dans la tumo- rigenèse surrénalienne, notamment le gène IGF-2 qui est fortement surexprimé dans les tumeurs surrénaliennes. Le gène IGF-2, localisé sur le locus 11p15, code pour un fac- teur de croissance important pour le développement fœtal et placentaire. L’IGF-2 se lie à un récepteur à activité tyro- sine kinase, IGF1-R, exprimé dans tous les types cellulaires, et active ainsi les cascades de signalisation Ras/Raf/MAPK et PI3K/Akt qui stimulent la différenciation et la prolifé- ration cellulaire. L’IGF-2 peut également se lier avec une très forte affinité à l’IGF2-R mais ce récepteur ne traduit aucun signal et permet seulement de limiter le taux d’IGF-2 en le ciblant pour la dégradation [11]. L’activité de IGF-2 est modulée par six IGF-binding proteins (IGFBP) qui en liant IGF-2 avec une grande affinité dans le sang, vont régu- ler positivement ou négativement son action. L’IGF-2 est le gène le plus fortement surexprimé dans les carcinomes surrénaliens en comparaison aux tissus sains ou adénoma- teux, et environ 90 % des corticosurrénalomes surexpri- ment l’IGF-2 [12]. L’IGF1-R, récepteur par lequel IGF-2 exerce ses effets mitogéniques, est également très forte- ment surexprimé dans les carcinomes surrénaliens [13]. Ces données suggèrent que la surexpression de IGF-2 et/ou de IGF1-R est à l’origine d’une cascade d’événements molé- culaires conduisant à la malignité. L’IGF-2, son récepteur IGF1-R et les voies de signalisation activées par la liaison de IGF-2 à IGF1-R constituent donc des cibles thérapeuti- ques privilégiées. Récemment, Almeida et al. ont traité des cellules de corticosurrénalomes adultes et des cellules de corticosurrénalomes pédiatriques par un inhibiteur sélec- tif de l’autophosphorylation de IGF1-R (NVP-AEW541). Ce composé est capable de bloquer la prolifération cellu- laire des deux lignées de corticosurrénalomes humains en induisant leur apoptose, et ce, de façon temps- et dose-dé- pendante. La surexpression de IGF1-R dans les cortico- surrénalomes pédiatriques apparaissait comme un facteur prédictif de mauvais pronostic puisqu’elle était associée à un risque accru de métastases [14]. Barlaskar et al. ont obtenu des résultats semblables avec le NVP-AEW541, mais égale- ment avec un anticorps monoclonal (IMC-A12) antagoniste de IGF1-R, sur la prolifération cellulaire de corticosurréna- lomes humains. À noter que l’action antiproliférative de ces inhibiteurs sélectifs de IGF1-R était amplifiée après ajout du Mitotane (OP’DDD). Des souris, ayant subi préalablement une xénogreffe de cellules de corticosurrénalome humain (NCI H295), ont été traitées par ces deux antagonistes de IGF1-R avec une efficacité marquée sur la croissance de leur tumeur. Cette efficacité est toujours potentialisée par l’ajout du Mitotane [15]. Le blocage pharmacologique des voies de signalisation de IGF1-R semble donc très promet- teur dans le traitement des corticosurrénalomes et des étu- des cliniques pilotes devraient débuter prochainement.
1.3. Wnt/B-caténine
ß-caténine est une protéine bifonctionelle puisqu’elle par- ticipe aux jonctions adhérentes entre les cellules et à la voie de signalisation Wnt (wingless-type mmTV integration site family member) qui joue un rôle essentiel au cours de l’em- bryogenèse précoce et dans le contrôle de la prolifération des cellules souches des tissus adultes [16]. Il existe un pool mem- branaire de ß-caténine qui est stable et impliqué dans l’adhé- sion cellulaire et un pool cytoplasmique en revanche instable. Lorsqu’un ligand extracellulaire Wnt se lie à son récepteur transmembranaire, ß-caténine n’est plus dégradée et va pou- voir ainsi coactiver, avec le facteur de transcription TCF/lEF (T-cell factor/lymphoid enhancer factor), la transcription de gènes cibles impliqués dans le contrôle de la prolifération cellulaire, du cycle cellulaire, de l’angiogenèse, de l’inva- sion, de la migration ou de la survie cellulaire [17] (Fig. 2). De par ces nombreuses actions, une dérégulation de la voie Wnt/ß-caténine peut induire d’importantes modifications au sein des cellules pouvant favoriser ou initier de nombreux cancers [18]. En 2005, Tissier et al. ont montré une accu- mulation nucléaire et/ou cytoplasmique de ß-caténine dans 38 % d’adénomes surrénaliens et 77 % de carcinomes sur- rénaliens. En revanche, des mutations du gène codant pour -caténine, CTNNB1 situé en 3p22-3p21, ont été retrou- vées avec une fréquence similaire entre ces deux types de tumeurs suggérant que la mutation de ß-caténine est un évé- nement précoce dans la tumorigenèse corticosurrénalienne et commun aux adénomes et aux carcinomes [19]. Lorsque l’on traite des lignées cellulaires NCI H295 avec mutation du gène codant pour ß-caténine par PKF115-584, un anta- goniste de la liaison ß-caténine aux facteurs de transcription TCL/LEF, on observe une diminution de la prolifération des NCI H295 et une augmentation de leur apoptose. En revan- che, PKF115-584 n’a aucun effet sur les cellules n’ayant pas de mutation de -caténine [20]. La voie Wnt/ß-caténine favo- rise également l’invasion tumorale en contrôlant l’expression de certaines molécules d’adhésion cellulaire comme NrCAM
Neighbouring cell
Cadherin
Adherens junction
LRP
Wnt
Frizzled
-catenin a-catenin
B-catenin @-catenin
Axin
Cytoskeleton
Dsh
Dsh
Axin
-catenin PPP
O 08 B-catenin degradation
APC GSK3-B
B-catenin 8-catenin
APC GSK3-B
LEF
B-catenin LEF/
H
Wnt target genes OFF
Wnt target genes ON
(neuron-glia-related cell-adhesion molecule) [21]. Czarnocka et al., après avoir montré une surexpression de NrCAM dans les cancers thyroïdiens papillaires [22], ont mis en évidence une expression très importante de ß-caténine et de NrCAM dans les cellules constituant le front d’invasion du corticosur- rénalome alors que l’expression de ß-caténine et de NrCAM est faible au centre de la tumeur (Communication orale OC1.6, Czarnocka B et al., congrès ECE 2009). Les dysrégulations de la voie Wnt/ß-caténine apparaissent donc comme essen- tielles dans le contrôle du cycle cellulaire et donc de la proli- fération cellulaire, mais également dans l’invasion tissulaire participant ainsi au développement des tumeurs malignes de la corticosurrénale, cette voie constitue donc une cible thé- rapeutique privilégiée.
1.4. Sous-unité régulatrice R1a de la protéine kinase A et phosphodiestérase 11A
Le gène PRKAR1a, situé en 17q22-24, code pour la sous- unité régulatrice Rla de la protéine kinase A (PRKARla), composant clé de la voie de signalisation AMPc (adenosine monophosphate cyclique) impliquée dans la tumorigenèse endocrine. Le complexe de Carney est secondaire à une muta- tion inactivatrice du gène suppresseur de tumeur PRKAR1a [23], il associe des myxomes cardiaques, des anomalies de la pigmentation cutanée et un hyperfonctionnement endo- crinien, notamment une dysplasie micronodulaire pigmen- tée des surrénales (ou PPNAD : primary pigmented nodular adrenal disease) responsable d’un syndrome de Cushing ACTH-indépendant [24]. Des mutations inactivatrices de PRKAR1a seraient trouvées dans 45 à 65 % des complexes de Carney familiaux [25], mais également dans des adéno- mes surrénaliens sporadiques responsables d’un syndrome de Cushing [26] ; en revanche aucune mutation n’a été trouvée dans les corticosurrénalomes suggérant un rôle de ce gène uniquement dans l’initiation de la tumorigenèse surréna- lienne. Récemment, un nouvel élément de la voie AMPc, la cAMP/cGMP phosphodiestérase 11A (PDE11A), a été iden- tifié comme responsable de certaines formes de PPNAD sans mutation de PRKAR1a [27]. L’analyse d’ADN leucocytaire de patients avec adénome surrénalien, corticosurrénalome ou hyperplasie macronodulaire des surrénales comparée à des témoins a montré que des mutations faux-sens ou non- sens de PDE11A sont retrouvées plus fréquemment chez les patients ayant une tumeur de la corticosurrénale par rapport aux sujets contrôles. Plusieurs polymorphismes introniques et exoniques ont été mis en évidence avec en particulier un polymorphisme exonique silencieux de l’exon 6, E421E, qui a été trouvé plus fréquemment dans le groupe des cor- ticosurrénalomes par rapport au groupe contrôle. L’étude de l’expression protéique de PDE11A a montré une réduc- tion des niveaux d’expression de PDE11A dans les tumeurs avec une mutation faux-sens [28]. Ces résultats suggèrent que PDE11A serait un gène suppresseur de tumeurs et qu’il aurait un rôle dans la prédisposition génétique aux tumeurs de la corticosurrénale.
2. Diagnostic et pronostic des corticosurrénalomes
Les corticosurrénalomes sont des tumeurs rares de la cor- ticosurrénale avec un pronostic très péjoratif puisque la sur- vie à 5 ans ne dépasse pas 30 %. Le diagnostic préopératoire afin de distinguer les tumeurs bénignes des tumeurs malignes repose essentiellement sur les critères radiologiques (scan- ner), mais le diagnostic de certitude est anatomopathologique et repose sur le score de Weiss défini par 9 critères histologi- ques [29] (Tableau 2). Il permet de différencier les adénomes avec un score de Weiss faible de 0 ou 1, des carcinomes ayant un score élevé de 4 à 9. Cependant, il persiste une incertitude sur la malignité des tumeurs ayant un score de Weiss inter- médiaire entre 2 et 3, d’autant plus que le score de Weiss est soumis à la subjectivité de l’anatomopathologiste.
De nombreuses équipes réalisent actuellement des étu- des sur puces à ADN afin d’établir des profils d’expression géniques distincts permettant de différencier les adénomes des carcinomes surrénaliens et afin de caractériser des gènes ayant un intérêt dans le diagnostic, le pronostic (pathogéni- cité) et par conséquent le traitement des tumeurs de la cor- ticosurrénale. De longues listes de gènes exprimés dans ces tumeurs sont établies mais diffèrent d’une étude à l’autre. Ces différences peuvent être partiellement expliquées par le nombre limité d’échantillons testés en raison, notamment, de la faible incidence des corticosurrénalomes. À noter cependant la très forte expression de IGF-2 dans les tumeurs malignes retrouvées dans de nombreuses études [12,30,31]. Très récemment, l’équipe de Cochin (Assié et al.) a établi, à partir du profil d’expression génique de 153 tumeurs de la corticosurrénale, deux groupes de tumeurs bien distinctes : bénignes et malignes et dans le groupe des tumeurs mali- gnes deux sous-groupes de cancer au pronostic très diffé- rent puisque la survie à 5 ans est seulement de 20 % dans le premier groupe alors qu’elle est de 91 % dans le second. Dans cette étude, un facteur prédictif moléculaire de mali- gnité composé de deux gènes, DLG7-PINK1 (discs, large homolog 7 drosophila- PTEN induced putative kinase 1), a été établi sur une cohorte d’entraînement basée sur la survie sans récidive puis testé sur une cohorte de validation indé- pendante. Ce facteur prédictif de récidive semble meilleur que le score de Weiss notamment pour les tumeurs de mali- gnité incertaine avec un score de Weiss entre 2 et 4. Un fac- teur prédictif moléculaire du risque de décès a également été établi, BUB1B-PINK1 (budding uninhibited by benzi- midazoles 1 homolog ß- PTEN induced putative kinase 1), sur une cohorte d’entraînement basée sur la survie spécifi- que puis testé sur une cohorte de validation indépendante. La prédiction de décès par BUB1B-PINK1 semble aussi bonne que la prédiction fondée sur le stade de McFarlane, facteur pronostique des corticosurrénalomes actuellement le mieux validé [32] (Tableau 3). Ces études génomiques pourraient donc apporter une aide précieuse pour établir le diagnostic et le pronostic des tumeurs corticosurrénaliennes notamment des tumeurs à malignité intermédiaire.
| Weiss score (one for each present item) | |
| 1 | Grade nucléaire |
| 2 | Indice mitotique supérieur à 5/50 champs |
| 3 | Présence de mitoses atypiques |
| 4 | Cellules à cytoplasme clair ou microvascularisé inférieur à 25 % |
| 5 | Architecture diffuse de plus de 1/3 |
| 6 | Nécrose |
| 7 | Envahissements des veines |
| 8 | Envahissements des sinusoides |
| 9 | Invasion de la capsule |
| Stade I | Tumeur < 5 cm |
| Stade II | Tumeur > 5 cm |
| Stade III | Invasion locale ou adénopathie locorégionale |
| Stade IV | Invasion d'un organe de voisinage ou métastase |
Les micro-ARN (miRNAs), molécules d’ARN non codan- tes, sont des répresseurs post-transcriptionnels : en s’appa- riant à des ARN messagers, ils guident leur dégradation, ou la répression de leur traduction en protéines. Les miRNAs sont impliqués dans la croissance cellulaire et l’apoptose, et sem- blent dérégulés dans un grand nombre de tumeurs [33,34]. Tombol et al. ont montré un profil d’expression des micro- ARN très différent entre les adénomes et les carcinomes sur- rénaliens, notamment pour les micro-ARN impliqués dans la régulation de la phase G2/M du cycle cellulaire. Le pro- fil d’expression des micro-ARN pourrait ainsi apporter une aide lorsque le diagnostic entre malignité et bénignité est difficile à affirmer sur le plan histologique. Au vu de leurs possibles effets pathogènes, ces micro-ARN pourraient éga- lement constituer une cible thérapeutique (Communication orale OC1.4, Tombol Z, congrès ECE 2009).
3. Conclusion
Des avancées significatives concernant la connaissance des processus moléculaires impliqués dans la tumorigenèse surrénalienne ont été réalisées au cours de la dernière décen- nie. De nombreuses études analytiques et transcriptionnelles réalisées sur des tissus sains et tumoraux ont permis d’iden- tifier plusieurs gènes d’intérêt pouvant jouer un rôle dans la tumorigenèse surrénalienne comme IGF-2, TP53, ß-caténine. Cependant des voies intéressantes restent à explorer comme la voie des BMP, le rôle de l’activine, de l’inhibine et du gène PDE11A dans le développement tumoral. La connaissance de ces voies de signalisation permettra de développer de nouvel- les stratégies thérapeutiques, les antagonistes de IGR1-R ou de l’action de ß-caténine semblent prometteurs. Par ailleurs, les approches génomiques paraissent intéressantes d’un point de vue diagnostique et pourraient ainsi pallier les difficultés
que rencontrent parfois les anatomopathologistes pour dif- férencier adénomes et carcinomes surrénaliens. Les cortico- surrénalomes ne forment pas un groupe homogène, certaines tumeurs sont particulièrement agressives ; des études génomi- ques permettant d’apprécier le caractère agressif de la tumeur sont donc intéressantes et permettront de mieux orienter la prise en charge thérapeutique et le suivi des patients en fonc- tion de leur pronostic tumoral.
Conflit d’intérêts : aucun.
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