Pathologe 2010 . 31:374-378 DOI 10.1007/s00292-010-1306-1 Online publiziert: 13. August 2010 @ Springer-Verlag 2010
M. Fassnacht1 . C. Wittekind2 . B. Allolio1
1 Medizinische Klinik und Poliklinik I, Schwerpunkt Endokrinologie, Universitätsklinikum Würzburg
2 Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Leipzig
Aktuelle TNM-Klassifika- tionssysteme für das Nebennierenkarzinom
Das TNM-System hat sich in den letz- ten Jahren als wichtiges Instrument zur Therapieplanung und Prognose- abschätzung von Patienten mit soli- den Tumoren etabliert. Bei seltenen Tumoren wie dem Nebennierenkarzi- nom (NN-Ca) ist die Etablierung und Validierung solcher Staging-Syste- me schwierig. 2003 wurde von der UICC (Union Internationale Contre le Cancer) erstmals für das NN-Ca eine TNM-Klassifikation vorgeschlagen. Eine Überprüfung dieser Klassifika- tion an zwei unterschiedlichen Pati- entenkollektiven deckte erhebliche Schwächen der 2003-UICC-Klassifika- tion auf. Insbesondere ist die Progno- se der Patienten im Stadium II und III der UICC-Klassifikation nicht signifi- kant unterschiedlich. Vom European Network for the Study of Adrenal Tu- mours (ENSAT) wurde daraufhin eine TNM-Revision vorgeschlagen, die ei- ne bessere prognostische Zuordnung der Patienten erlaubt.
Das NN-Ca ist eine seltene Erkrankung mit einer geschätzten Inzidenz von etwa 0,5-2,0 pro 1 Mio. Einwohner [14, 27].
Die Prognose der Erkrankung ist nach umfangreichen retrospektiven Datenana- lysen ungünstig, und das 5-Jahres-Über- leben liegt zwischen 16% und 47% [1, 3, 7, 9, 10, 12, 17, 19, 20, 22, 26]. Aktuelle Daten aus dem Deutschen Nebennierenkarzi- nom-Register legen allerdings nahe, dass die Prognose früher Tumorstadien güns- tiger sein könnte als bisher angenommen,
da Patienten, die durch eine frühzeitige Operation geheilt wurden, offenbar in den bisher publizierten retrospektiven Serien unterrepräsentiert sind [8].
Die histopathologische Diagnose des NN-Ca ist oft schwierig. So hat sich in ei- ner aktuellen Untersuchung in Deutsch- land gezeigt, dass bei über 13% der Fäl- le die Diagnose vom Referenzpatholo- gen revidiert werden musste [13]. Bei der Diagnosestellung hat sich der Einsatz von Scoring-Systemen als sehr hilfreich erwie- sen [11, 24, 28, 29]. Aktuell gilt internati- onal der Weiss-Score als der etabliertes- te Score zur Differenzierung Adenom vs. Karzinom [28, 29]. Ein formales Grading ist bisher nicht etabliert.
Bis 2003 gab es keine von der UICC und vom American Joint Committee on Can- cer (AJCC) vorgeschlagene TNM-Klassi- fikation für das NN-Ca. Unterschiedliche Stadieneinteilungen wurden parallel ver- wendet [12, 14, 15, 18, 23, 25]. Da keine die- ser Klassifikationen an einer großen Pati- entenkohorte evaluiert worden war, konn- te sich keine Stadieneinteilung als allge- mein anerkannt durchsetzen.
Im Jahr 2003 formulierte die UICC dann erstmals einen Vorschlag für eine TNM-Klassifikation des NN-Ca [5, 31], die wesentlich auf der Sullivan-Einteilung von 1978 basierte. Allerdings erfolgte die Einteilung ausschließlich durch ein Ex- pertengremium und ohne Evaluierung an einer konkreten größeren Patienten- kohorte.
Trotzdem wurde dieser Klassifikati- onsvorschlag in die 7. Auflage der TNM-
Klassifikation von UICC und AJCC über- nommen [6, 21].
UICC-TNM-Klassifikation von 2003 und 2010
Nichtinfiltrativ wachsende Tumoren wer- den je nach Größe als T1- (≤5 cm) oder T2-Tumor (>5 cm) bezeichnet. Liegen kei- ne Lymphknoten- oder Fernmetastasen vor, werden sie dem Stadium I (T1N0M0) bzw. Stadium II (T2N0M0) zugerechnet. Sobald ein Tumor das umgebende (Fett-) Gewebe infiltriert, gilt er als T3- und bei einer Invasion in Nachbarorgane (Z. B. Le- ber oder Niere) als T4-Tumor. In Abhän- gigkeit vom Lymphknotenstatus und von Fernmetastasen erfolgt die Zuordnung zum Stadium III (T1-2N1Mo, T3NoMo)
| Tab. 1 Vergleich der Tumorstadien- einteilung von UICC und ENSAT für das Nebennierenkarzinom [5, 9] | ||
|---|---|---|
| Stadium | UICC/WHO 2003 | ENSAT 2008 |
| I | T1, N0, M0 | T1, N0, M0 |
| II | T2, N0, M0 | T2, N0, M0 |
| III | T1-2, N1, MO | T1-2, N1, MO T3-4, N0-1, MO |
| T3, N0, M0 | ||
| IV | T1-4, N0-1,M1 T3, N1, M0 T4, NO-1, MO | T1-4, NO-1,M1 |
T1: Tumor ≤5 cm, T2: Tumor >5 cm, T3: Tumorin- filtration ins Nachbargewebe, T4: Tumorinvasion in Nachbarorgane [ENSAT zusätzlich auch bei (Tu- mor-)Thrombus in V.cava oder V. renalis]. N0: keine regionären Lymphknotenmetastasen, N1: regionäre Lymphknotenmetastasen. M0: keine Fernmetasta- sen, M1 Fernmetastasen.
und zum Stadium IV (T3N1Mo, T4No- 1Mo, T1-4No-1M1). Legt man diese Sta- dieneinteilung zugrunde, befinden sich bei Erstdiagnose 5% der Patienten im Sta- dium I, 43% im Stadium II, 15% im Stadi- um III und 36% im Stadium IV (basierend auf Daten aus dem deutschen Nebennie- renkarzinom-Register, Stand April 2010; n=573).
In einer Untersuchung aus dem Jahr 2008 [9] an 416 Patienten aus dem Deut- schen Nebennierenkarzinom-Register konnte allerdings gezeigt werden, dass sich die Prognose der Patienten im Tu- morstadium II und III, die zusammen 58% des Patientenkollektivs ausmachen, nicht signifikant unterschied ( Abb. 1). Das tumorspezifische 5-Jahres-Überle- ben im Stadium I lag bei 82% (95%-Kon- fidenzintervall/KI: 69-99%), im Stadi- um II bei 58% (95%-KI: 49-68%), im Sta- dium III bei 55% (95%-KI: 42-68%) und im Stadium IV bei 18% (95%-KI: 10-26%). Ein weiterer Nachteil dieser Einteilung ist die Tatsache, dass die Verteilung der Pati- enten auf die einzelnen Tumorstadien un- terschiedlich ausfällt und z. B. die Tumor- stadien I und III zusammen nur 21% der Patienten umfassen.
Evaluierung prognostisch relevanter Einzelfaktoren
Aufgrund dieser Schwächen der TNM- Klassifikation von 2003 wurden die Fak- toren, die die Unterscheidung der Tu- morstadien II und III begründen, weiter evaluiert [9]. Zusätzlich wurde der Ein- fluss von Faktoren, die in anderen Klas- sifikationen zur Stadiendifferenzierung genutzt werden [12, 15], untersucht. Hier- bei zeigte sich, dass sowohl die Infiltrati- on ins Nachbargewebe als auch der Nach- weis positiver Lymphknoten zu einer si- gnifikant schlechteren Prognose führen [Hazard Ratio/HR 1,9 (95%-KI: 1,2-3,0) bzw. HR 2,5 (95%-KI: 1,2-5,7)].
Ein allerdings mindestens ebenso be- deutsamer negativer prognostischer Ef- fekt ergab sich, wenn Patienten mit und ohne (Tumor-)Thrombus in der V. cava bzw. der V. renalis miteinander verglichen wurden (HR 2,7; 95%-KI: 1,2-6,0), wie di- es bereits 1995 von Lee et al. vorgeschlagen wurde [15]. Bemerkenswerterweise zeigte sich keinerlei Unterschied im Überleben
zwischen Patienten, die „nur“ eine In- filtration ins umgebende Gewebe hatten, und denen, die zusätzlich eine Tumorin- vasion in Nachbarorgane aufwiesen (HR 0,90; 95%-KI: 0,34-2,41). Hierzu passt die Beobachtung, dass es innerhalb der Pati- enten mit UICC-Stadium IV einen deut- lichen Überlebensunterschied zwischen Patienten mit lokaler Invasion ohne Fern- metastasen (T4NoMo bzw. T3-4N1Mo) und denen mit Fernmetastasen gibt (HR 0,44; 95%-KI: 0,25-0,78; p=0,004). Da- gegen gab es keinen signifikanten Unter- schied im Überleben zwischen Patienten mit nichtmetastasiertem UICC-Stadi- um IV und UICC-Stadium-III-Patienten (p=0,19).
Die ENSAT-TNM- Klassifikation von 2008
Die geschilderten Schwächen der 2003 von der UICC vorgeschlagenen Klassifikation führte dazu, dass die Deutsche Nebennie- renkarzinom-Studiengruppe zusammen mit ENSAT eine neue Stadienklassifikati- on entwickelte ( Tab. 1). Diese enthält 2 wesentliche Änderungen:
1. Ausschließlich Tumoren mit nachge- wiesenen Fernmetastasen werden als Stadium IV bezeichnet. Dieses Sta- dium definiert damit eindeutig eine systemische Erkrankung, die durch einen chirurgischen Ansatz nicht ku- riert werden kann.
2. Die Kriterien, die einen Tumor als T3 bzw. T4 klassifizieren, wurden mo- difiziert. Neben einer Infiltration in Nachbargewebe bzw. Nachbarorgane wird als neues Kriterium das Vorhan-
densein eines (Tumor-)Thrombus in der V. cava oder der V. renalis de- finiert, da dies von besonderer pro- gnostischer Relevanz war.
So zeigte sich, dass die 11 Patienten, die nach UICC dem Stadium II zugerechnet waren, aber einen Tumorthrombus in den großen Gefäßen aufwiesen, alle nach spä- testens 6 Jahren tumorbedingt verstorben waren.
In der Stadienzuordnung werden so- wohl T3- als auch T4-Tumoren dem Sta- dium III zugerechnet. Unverändert führt ein Lymphknotenbefall unabhängig von der Tumorzuordnung zum Tumorstadi- um III. Die Unterscheidung zwischen Tu- morstadium I und II erfolgt weiter über die Tumorgröße, wobei kein Cut-off für den maximalen Tumordurchmesser pro- gnostisch wesentlich besser differenziert als die bisher verwendeten 5 cm.
Mit dieser revidierten TNM-Eintei- lung, die als ENSAT-Klassifikation be- zeichnet wurde, liegt das 5-Jahres-Über- leben ( Abb. 2) im Tumorstadium I bei 82% (95%-KI: 69-99), im Stadium II bei 61% (95%-KI: 51-69%), im Stadium III bei 50% (95%-KI: 39-61%) und im Stadium IV bei 13% (95%-KI: 5-21%; [9]). Gleichzei- tig ist die Verteilung der Patienten auf die 4 Tumorstadien ausgeglichener, und die Prognose der Stadien II und III ist signi- fikant unterschiedlich. Die etwas besse- re Prognose der ENSAT-Stadium-II-Pa- tienten im Vergleich zu UICC II erklärt sich durch die Tatsache, dass 11 Patienten mit Tumorthrombus in den großen Ge- fäßen nun dem Stadium III zugerechnet werden.
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100%
80%
Gesamtüberleben
60%
p = 0.13
UICC I (n = 23)
UICC II (n = 176)
40%
p = 0.16
UICC III (n = 67)
20%
p < 0.001
UICC IV (n =150)
0%
p < 0.0001
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Jahr
100%
80%
Gesamtüberleben
p = 0.19
60%
ENSAT I (n = 23)
p = 0.005
ENSAT II (n = 165)
40%
ENSAT III (n = 107)
20%
p < 0.001
ENSAT IV (n =122)
0%
p < 0.0001
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Jahre
1,0
R0-Resektion (n=181)
R1-Resektion (n=33)
0,8
RX-Resektion (n=69)
Gesamtüberleben
0,6
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Zeit in Monaten
Abb. 3 4 Stadienad- justiertes Überleben beim Nebennierenkar- zinom in Abhängigkeit vom Resektionsstatus nach makroskopisch kompletter Resektion (ENSAT I bis III)
Validierender Vergleich von UICC 2003 und ENSAT 2008
Im Jahr 2010 wurden die Ergebnisse einer Untersuchung publiziert, die anhand von 573 Patienten mit NN-Ca aus der SEER-
Datenbank der USA die UICC- und ENSAT-Stadienklassifikation verglichen hatte. Hierbei bestätigte sich, dass sich die Prognose von Patienten mit UICC II und III nicht signifikant unterscheidet (5- Jahres-Überleben 63,8% Vs. 57,1%; p=0,1),
während dies für die ENSAT-Klassifikati- on der Fall war (5-Jahres-Überleben 63,8% VS. 44,1%; p<0,001; [16]).
Damit ist die Überlegenheit der EN- SAT-Klassifikation von 2008 in 2 unab- hängigen großen Kollektiven überzeu- gend belegt, sodass diese Stadienklassifi- kation in der klinischen Praxis und in kli- nischen Studien bevorzugt genutzt wer- den sollte, wie dies derzeit auch in einer Phase-III-Studie mit einem IGF-1-Rezep- tor-Inhibitor geschieht (http://www.clini- caltrial.gov).
Resektionsstatus beim Nebennierenkarzinom
Obwohl in keiner der bisherigen Tumor- stadienklassifikationen beim NN-Ca der Resektionsstatus mit einging, weiß man von einer Reihe anderer Tumoren, dass dieser eine erhebliche prognostische Re- levanz für den individuellen Patienten hat [30]. Dies bestätigte eine Analyse des Deutschen Nebennierenkarzinom-Regis- ters auch für das NN-Ca [13].
Von 573 registrierten Patienten (April 2010) lag bei 283 makroskopisch kom- plett operierten Patienten des ENSAT- Tumorstadiums I bis III der Pathologie- bericht vor. In 181 Fällen (64%) lag ei- ne R0-Resektion vor, wobei dies teilwei- se dem Pathologiebericht nur indirekt zu entnehmen war. In 11% der Berichte wur- de eine R1-Resektion beschrieben, und in 69 Fällen (25%) konnte der Resektionssta- tus nicht eindeutig bestimmt werden (RX- Resektion), wobei dies in den meisten Fäl- len offenbar auch gar nicht versucht wor- den war. In der Überlebensanalyse mittels Cox-Regression zeigte sich, dass nicht nur die Patienten mit R1-Resektion, sondern auch die Patienten mit RX-Resektion ein signifikant schlechteres tumorstadiumad- justiertes Gesamtüberleben hatten als Pa- tienten mit R0-Resektion (HR 1,7; 95%- KI: 1,1-2,6; ( Abb. 3).
Ausblick
Die TNM-Klassifikation solider Tumo- ren ist ein dynamischer Prozess mit dem Ziel, die Prognose von Tumorpatienten zunehmend besser abzubilden. Es ist des- halb nicht überraschend, dass die 2003 erstmals von der UICC vorgeschlagene
Mehr Informationen zum Thema Nebennierenkarzinom
Deutsches Nebennierenkarzinom-Register:
- Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Würzburg Oberdürrbacherstr. 6, 97080 Würzburg Tel .: 0931 201 39717 http://www.nebennierenkarzinom.de
Referenzpathologe des Nebennierenkarzinomregisters:
- Prof. Dr. Wolfgang Saeger Institut für Pathologie des Marien- krankenhauses Alfredstraße 9, 22087 Hamburg
TNM-Klassifikation für das NN-Ca einer Modifikation bedurfte. Das als ENSAT- Klassifikation 2008 vorgeschlagene Sys- tem erwies sich sowohl in der deutschen Kohorte als auch in einer amerikanischen Kohorte zur Prognosebeurteilung dem UICC-System klar überlegen. Dabei ist zu erwarten, dass auch dieses System im Ver- lauf weiter modifiziert wird. Hierbei wä- re an eine Neudefinition der Tumorgröße, die zwischen Tumorstadium I und II un- terscheidet, zu denken. Diese könnte sich beispielsweise daran orientieren, ob ein Tumor prinzipiell noch minimal-invasiv operiert werden kann [4]. Auch eine Un- terteilung der Stadium-IV-Patienten ist denkbar, da es Hinweise gibt, dass hier die Prognose von der Anzahl der Metastasen und der betroffenen Organe abhängt [2]. Zusätzlich könnte auch die Berücksichti- gung des Resektionsstatus in der Stadie- neinteilung hilfreich sein. In diesem Zu- sammenhang ist perspektivisch ein Gra- ding-System (z. B. anhand des Weiss- Scores oder des Proliferationsmarkers Ki- 67) auf seine mögliche prognostische Re- levanz zu evaluieren.
Für die Validierung solcher Verbesse- rungen sind aber weitere Untersuchungen an großen Patientenkollektiven eine ent- scheidende Voraussetzung. Bis diese vor- liegen, sollte die ENSAT-Klassifikation von 2008 verwendet werden.
Zusammenfassung · Abstract
Pathologe 2010 · 31:374-378 DOI 10.1007/s00292-010-1306-1 @ Springer-Verlag 2010
M. Fassnacht · C. Wittekind . B. Allolio Aktuelle TNM-Klassifikationssysteme für das Nebennierenkarzinom
Zusammenfassung
Das Nebennierenkarzinom ist ein seltener Tu- mor, der oft schwierig zu diagnostizieren ist. 2003 wurde durch die UICC erstmals ein Vor- schlag zur Klassifikation der anatomischen Ausbreitung veröffentlicht. Dieser Vorschlag wurde 2010 von AJCC und UICC in die 7. Auf- lage der TNM-Klassifikation übernommen. Al- lerdings hatte eine Überprüfung dieser Klassi- fikation an zwei großen Patientenkollektiven Schwächen dieser UICC-Klassifikation aufge- deckt. Insbesondere ist die Prognose der Pa- tienten im Stadium II und III der UICC-Klas- sifikation nicht signifikant unterschiedlich. Vom European Network for the Study of Ad- renal Tumours (ENSAT) wurde daraufhin ei- ne TNM-Revision vorgeschlagen. Hierbei wer- den lokalisierte Tumoren als Tumorstadium I
bzw. II bezeichnet, wobei die Unterscheidung sich durch die Größe des Tumors ≤5 cm bzw. >5 cm ergibt. Das Stadium III ist definiert über den Nachweis positiver Lymphknoten, eine Infiltration in das benachbarte Gewebe oder einen venösen Tumorthrombus. Stadi- um IV ist Patienten mit Fernmetastasen vor- behalten. Da die ENSAT-Klassifikation die Pro- gnose der Patienten deutlich besser wider- spiegelt als die UICC-Klassifikation, sollte ak- tuell dieses System verwendet werden. Zu- sätzlich ist die genaue Beurteilung des Resek- tionsstatus für eine optimale weitere Patien- tenversorgung essenziell.
Schlüsselwörter
Nebennierenrindenkarzinom · Tumorstadi- um-Systeme · Prognose · Resektionsstatus
Current TNM classification systems for adrenocortical carcinoma
Abstract
Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare ma- lignancy and often difficult to diagnose. It was only in 2003 that the UICC proposed the first TNM classification for ACC. However, an analysis based on data from the German ACC Registry revealed several shortcomings of this classification; in particular, the outcome of patients with UICC stage II and III was not significantly different. Therefore, the Europe- an Network for the Study of Adrenal Tumours (ENSAT) developed a revised staging system, the superiority of which was recently con- firmed in an independent American cohort. In the ENSAT classification, stage I (tumors ≤5 cm) and II (tumors <5 cm) are non-infil-
trating tumors without positive lymph nodes and distant metastases. Stage III is defined by the presence of positive lymph nodes, infiltra- tion of surrounding tissue, or venous tumor thrombus. Stage IV is restricted to patients with distant metastasis. Since the ENSAT clas- sification better reflects patient progno- sis than the UICC classification, its use for fu- ture clinical and research purposes is recom- mended. Furthermore, exact documentation of the resection status is essential for optimal decisions on treatment.
Keywords
Adrenocortical carcinoma · Tumor staging · Prognosis · Resection status
Schwerpunkt: TNM-System 2010
Fazit für die Praxis
Eine genaue TNM-Stadienzuordnung ist essenziell für die optimale Behand- lung von Patienten mit Nebennierenkar- zinom. Dem Pathologiebefund kommt hierbei eine besondere Bedeutung zu. Aus Sicht des Klinikers hat der Bericht des Pathologen folgende Fragen zu be- antworten:
1. Liegt tatsächlich ein Nebennierenkar- zinom vor? Zur Differenzierung Ade- nom vs. Karzinom wird hierbei als in- ternational anerkannter Standard der Weiss-Score verwendet.
2. Ist die Resektion komplett? R0, R1 oder R2?
3. Welches TNM-Stadium liegt vor? Hier- bei wird vom Pathologen erwartet, dass er explizit erwähnt, ob eine In- filtration ins Nachbargewebe oder ein (Tumor-)Thrombus in der V. cava oder V. renalis vorliegt oder ob regionale Lymphknoten befallen sind. Die wich- tige Frage der Fernmetastasen kann oft nur in Zusammenschau aller vor- handenen Daten beantwortet wer- den.
Es wird empfohlen, die revidierte TNM- Klassifikation des Europäischen Netz- werks ENSAT von 2008 zu verwenden.
Korrespondenzadresse
PD Dr. M. Fassnacht
Medizinische Klinik und Poliklinik I, Schwer- punkt Endokrinologie, Universitätsklinikum Würzburg
Oberdürrbacher Str. 6, 97080 Würzburg fassnacht_m@medizin.uni-wuerzburg.de
Danksagung. Die der Arbeit zugrunde liegenden Studien wurde durch Mittel des BMBF, der Deutschen Krebshilfe und der Deutschen Forschungsgemein- schaft für M. Fassnacht und B. Allolio unterstützt.
Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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