Bulletin du Cancer Société Française du Cancer
@John Libbey Eurotext
Le corticosurrénalome chez l’enfant : prise en charge actuelle et perspectives
Management of adrenocortical carcinomas in children
Article reçu le 12 avril 2011, accepté le 12 avril 2011 Tirés à part : P. Leblond
Pierre Leblond1, Mathilde Delebarre2, Sébastien Aubert3
1 Centre Oscar-Lambret, unité d’oncologie pédiatrique, 3, rue F .- Combemale, 59020 Lille Cedex, France p-leblond@o-lambret.fr
2 CHRU de Lille, hôpital Jeanne-de-Flandre, unité d’hématologie pédiatrique, Lille, France
3 CHRU de Lille, centre de biologie pathologique, service d’anatomie pathologique, Lille, France
Pour citer cet article : Leblond P, Delebarre, Aubert. Le corticosurrénalome chez l’enfant : prise en charge actuelle et perspectives. Bull Cancer 2011 ; 98 : 595-605. doi : 10.1684/bdc.2011.1357.
Résumé. Les corticosurrénalomes sont des tumeurs rares chez l’enfant et s’intègrent parfois dans le cadre de syndromes de prédisposition comme les syndromes de Li et Fraumeni ou de Beckwith-Wiedemann. Leur diagnostic est souvent posé sur un faisceau d’arguments cliniques, biologiques, radiologiques et anatomo- pathologiques. Leur traitement fait appel à la chirurgie d’exérèse tumorale, parfois complétée par une chi- miothérapie le plus souvent basée sur les sels de platine, l’étoposide et la doxorubicine, associée au mitotane pour les formes à haut risque de récidive. Le rôle de la radiothérapie est discuté compte tenu notamment de l’implication fréquente d’anomalies de TP53. La rareté de la maladie et le pronostic réservé des formes localement avancées et métastatiques jus- tifient l’enregistrement systématique de ces malades et l’harmonisation de la prise en charge thérapeutique au niveau national, voire européen.
Mots clés : corticosurrénalome, chimiothérapie, mitotane, radiothérapie, p53, enfant
Abstract. Adrenocortical carcinomas are rare in children and sometimes occur in patients with predisposing syndrome like Li-Fraumeni or Beckwith-Wiedemann syndromes. The diagnosis is often based on clinical, biological and radiologi- cal findings completed by histological examination. The gold standard of treatment remains radi- cal surgery sometimes completed by a cytotoxic chemotherapy based on platinum-derived drugs, etoposide and doxorubicin, in association with mitotane in case of high risk of relapse. The role of radiation therapy is discussed because of the rela- tively frequent involvement of p53 mutations. The rarity of this type of disease and the poor prognosis of the locally advanced and metastatic forms must lead to the systematic registration of these patients and to the harmonization of the management in a national or even European level.
Key words: adrenocortical carcinoma, chemotherapy, mito- tane, radiotherapy, p53, child
Introduction
Les tumeurs du cortex surrénalien sont particulière- ment rares chez l’enfant. Chez les patients adultes, leur diagnostic histologique est relativement bien codifié et les critères de malignité bien identifiés. En pédia- trie, ces critères restent discutés, et c’est bien souvent l’évolution de la maladie qui donne des arguments sur le caractère bénin ou malin de ces tumeurs. L’incidence des corticosurrénalomes (CSS) est évaluée aux États- Unis à 1,3 % des carcinomes de l’enfant, soit 0,2 % des tumeurs malignes pédiatriques [1]. Cette très faible incidence explique en partie la méconnaissance de ces
tumeurs même parfois par les oncopédiatres qui n’en verront que peu ou pas dans leur carrière. Comme pour toute tumeur rare, la plupart des séries pédia- triques publiées ont de faibles effectifs. Les données les plus détaillées sont issues d’un registre interna- tional, l’International Pediatric Adrenocortical Tumor Registry (IPACTR), qui regroupe essentiellement les cas brésiliens et américains survenus chez les patients âgés de moins de 21 ans. Les objectifs de ce registre sont multiples : recensement des cas de CSS, analyses épidémiologiques, recueil de données concernant la présentation clinique et biologique et les traitements
effectués, et stockage de matériel tumoral congelé dans le but d’étudier les voies de signalisation impli- quées dans la tumorigenèse et le rôle exact de p53. Le site Internet de l’IPACTR est accessible à par- tir de celui du St Jude Children’s Research Hospital (http://www.stjude.org).
L’objet de cette revue est donc de faire le point sur les aspects cliniques, biologiques et thérapeutiques des CSS chez l’enfant.
Épidémiologie
L’incidence des CSS suit une distribution bimodale avec un pic durant les dix premières années de vie et particu- lièrement avant quatre ans, puis un nouveau pic dans la quatrième décennie. Elle est estimée à 0,4/million par an pendant les quatre premières années de vie, décroît à 0,1/million par an pendant les dix années suivantes, puis réaugmente légèrement à 0,2/million par an chez les grands adolescents [2]. Cette varia- tion dans l’incidence de la maladie laisse supposer qu’il pourrait s’agir en fait de deux maladies diffé- rentes avec des patterns d’évolution bien distincts, ce qui est d’ailleurs corroboré par leur pronostic diffé- rent. En effet, l’évolution est souvent plus péjorative chez les adolescents et les adultes que chez les enfants les plus jeunes. Il existe, par ailleurs, une variation géographique importante de l’incidence des CSS dans le monde. Ainsi, on note une incidence nettement augmentée, estimée à quatre cas annuels par million d’enfants de moins de 15 ans dans l’état du Parana situé dans le sud du Brésil. Cette forte incidence au Brésil est expliquée au moins en partie par l’existence de la mutation germinale TP53 R337H, impliquée dans la tumorigenèse [3, 4]. Le sex-ratio évolue en fonction de l’âge au moment du diagnostic de la maladie. On note une globale prédominance féminine, s’accentuant chez les moins de trois ans (ratio : 1,7/1) et surtout chez les plus de 13 ans (ratio : 6,2/1) [5].
Prédisposition
Les CSS peuvent survenir dans le cadre de syndromes prédisposants particuliers actuellement bien identifiés dont les deux principaux sont :
- le syndrome de Li et Fraumeni qui se caractérise par la survenue de cancers familiaux dont les plus fréquents sont les sarcomes, les cancers du sein, les tumeurs cérébrales et les CSS diagnostiqués avant l’âge de 45 ans. L’analyse de séries de patients atteints du
syndrome de Li et Fraumeni a montré l’existence de mutations germinales au sein du gène TP53 dans envi- ron 70 % des cas. Ce gène suppresseur de tumeur est impliqué dans le contrôle de la prolifération cellulaire et de l’homéostasie, le cycle cellulaire l’apoptose et la réparation de l’ADN. Or, la protéine p53 est un facteur transcriptionnel activé en réponse à des phénomènes de stress. Ainsi, la perte de fonction de p53 faisant suite à une mutation du gène peut conduire à l’accumulation de désordres génétiques responsables d’une proliféra- tion tumorale [6]. Ces mutations germinales de TP53, fréquentes chez les jeunes enfants porteurs d’un CSS sont rares chez les adolescents et les patients adultes [7, 8]. Il est donc conseillé d’adresser les patients et leur famille en consultation de génétique où la recherche du syndrome de Li et Fraumeni leur sera proposée ;
- le syndrome de Beckwith-Wiedemann qui expose principalement aux néphroblastomes, neuroblastomes, hépatoblastomes, rhabdomyosarcomes et aux CSS [9]. Il se caractérise par une omphalocèle, une macroglos- sie, une macrosomie, une tendance aux hypoglycémies néonatales, des malformations des oreilles et des anomalies de la ligne médiane abdominale. Cette maladie multigénique fait suite à une dérégulation de l’expression des gènes de la région chromoso- mique 11p15. Ce syndrome est aussi à rechercher systématiquement chez les enfants atteints de CSS. Parmi les autres syndromes ou maladies prédisposants, on note le complexe de Carney essentiellement respon- sable d’une maladie nodulaire de la corticosurrénale, l’hyperplasie congénitale des surrénales qui expose principalement à des adénomes et la néoplasie endo- crinienne multiple de type 1 (NEM1) très rarement en cause chez l’enfant.
Anatomopathologie
Lorsqu’une tumeur corticosurrénalienne est localement invasive et/ou métastatique, le diagnostic de carcinome corticosurrénalien est aisé. La difficulté diagnostique survient quand elle est intrasurrénalienne, ce qui est régulièrement le cas dans les formes pédiatriques [5, 10]. Or, à l’instar d’autres tumeurs endocrines, le diagnostic microscopique de la malignité peut parfois ne pas être posé avec certitude dans les tumeurs de la corticosurrénale. En effet, certains critères de malignité peuvent être absents, voire s’observer aussi dans des tumeurs d’évolution bénigne. C’est ainsi que plusieurs systèmes multiparamétriques ont été développés et le
plus largement utilisé est celui proposé par Weiss et al. Celui-ci repose sur neuf critères microscopiques et la somme des critères présents définit un score allant de 0 à 9. La présence d’au moins trois critères est en faveur de la malignité [11]. D’autres systèmes diagnostiques ont été décrits mais, même si le système de Weiss pré- sente quelques imperfections, il reste le plus employé de part sa simplicité [12]. Cependant, contrairement aux tumeurs de l’adulte, les différents systèmes multi- paramétriques proposés ne permettent pas de prédire le pronostic des tumeurs pédiatriques [13, 14]. En effet, dans la série de 83 tumeurs pédiatriques de l’Armed Forces Institute of Pathology, 89 % des tumeurs étaient classées microscopiquement malignes alors que 69 % d’entre elles présentaient une évolution sans récidive ni métastases avec un suivi évolutif moyen de 16,7 ans [10]. De même, dans une étude de l’IPACTR, 90 % (228/254 tumeurs) des tumeurs corticosurrénaliennes étaient diagnostiquées malignes selon les critères microscopiques standard [5]. Autrement dit, des cri- tères de malignité comme l’anisocaryose marquée, les mitoses atypiques, la nécrose et l’invasion vasculaire ou capsulaire s’observent aussi régulièrement dans des tumeurs pédiatriques d’évolution favorable suggérant clairement un comportement biologique différent des tumeurs pédiatriques comparativement aux tumeurs de l’adulte à aspect microscopique identique [5, 10, 15]. Quelques équipes ont, néanmoins, tenté d’identifier des arguments microscopiques prédictifs du pronostic des tumeurs pédiatriques. Ainsi, Bugg et al. mon- traient que la prise en compte de certains critères de Weiss (index mitotique, nécrose confluente, mitose atypique et atypies nucléaires) permettait de classer correctement 11/11 adénomes et 29/43 carcinomes. Ils individualisaient par la suite des tumeurs malignes de bas grade (mitoses ≤ 20/50 champs à fort grandis- sement) et de haut grade (mitoses >20/50 champs) (p=0,000 3) [16]. Plus récemment, Wieneke et al. déterminaient qu’une tumeur supérieure à 10,5 cm ou supérieure à 400 g, localement invasive (invasion du tissu périsurrénalien, des organes adjacents, de la veine cave) ainsi que la présence de critères histologiques telles qu’une nécrose confluente, des aty- pies nucléaires marquées, un compte mitotique élevé (> 15/20 champs), une invasion veineuse et une inva- sion capsulaire étaient des éléments prédictifs de la malignité ; seuls l’invasion de la veine cave, la nécrose et un compte mitotique élevé conservaient une valeur pronostique indépendante en analyse multivariée.
Cependant, ils ne parvenaient pas à déterminer une combinaison de critères permettant de distinguer de façon fiable les tumeurs bénignes des tumeurs malignes [10]. De façon analogue, alors que chez l’adulte, l’évaluation de l’expression immunohistochimique de marqueurs tels que le Ki-67, l’insulin-like growth factor- II (IGF-II) peut constituer une aide au diagnostic de malignité, dans les tumeurs pédiatriques leur apport diagnostique n’est pas démontré [14, 17]. Au travers des différentes études, ce sont finalement la taille, le poids tumoral qui apparaissent comme les éléments les plus fiables pour le diagnostic de malignité mais avec toutefois des seuils variables selon les études allant pour le poids tumoral de 100 à 500 g [14-16]. Un exemple d’aspect histologique de tumeur corticosurrénalienne microscopiquement maligne est montré sur la figure 1.
Clinique
Les signes cliniques évocateurs de CSS sont le plus fré- quemment endocriniens, présents dans 90 % des cas. Il s’agit avant tout d’un syndrome de virilisation, seul ou associé à des symptômes secondaires à l’hypersécrétion des hormones surrénaliennes. Dans la plus importante série publiée, Michalkiewicz et al. ont repris les don- nées de 254 enfants enregistrés dans l’IPACTR [5]. Le syndrome de virilisation concernait 55 % des patients et 29 % présentaient des signes mixtes d’imprégnation hormonale. Les symptômes de virilisation les plus fré- quents étaient :
- l’apparition d’une pilosité pubienne ;
- l’acné faciale ;
- l’hypertrophie clitoridienne ;
- les modifications de la voix ;
- l’hirsutisme ;
- l’accélération de la croissance ;
- l’augmentation de la taille du pénis.
Dans 10 % des cas, les CSS étaient dits « non fonction- nels » car non sécrétants. Les syndromes de Cushing isolés étaient également rares, mais, tout comme les formes non sécrétantes, étaient plus fréquents chez les adolescents. Ces formes se rapprochent des modes de présentation de la maladie chez les patients adultes. Moins de 5 % des patients avaient une augmentation de sécrétion d’aldostérone, le plus souvent associée à d’autres hypersécrétions hormonales. Dans une série française concernant 54 enfants traités entre 1973 et 1993, la tumeur avait été révélée par les signes d’hypersécrétion hormonale dans 61 % des cas [18].
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Il s’agissait d’un syndrome de virilisation ou de pseudo- puberté (76 %), d’un syndrome de Cushing (15 %), d’une gynécomastie et pseudopuberté (5 %). Dans cette série, 6 % des tumeurs étaient non sécrétantes. La palpation d’une masse abdominale est possible dans environ 50 % des cas. Une hypertension artérielle est également constatée dans 20 à 50 % des cas selon les séries, et peut être en rapport avec l’hypersécrétion d’hormones stéroïdiennes ou secondaire à une éven- tuelle compression des vaisseaux rénaux par la tumeur.
Dosages hormonaux
Le bilan hormonal des patients suspects de tumeur de la corticosurrénale explique la symptomatologie clinique et doit comprendre les dosages sanguins suivants : cortisol, testostérone, dehydroépiandrostérone sulfate (DHEA-S), androstènedione, 17-hydroxyprogestérone, aldostérone, activité rénine plasmatique, déoxycortico- stérone et corticostérone. Le cycle nycthéméral du cortisol est le plus souvent aboli. Il est également intéressant d’effectuer les dosages urinaires suivants : 17-cétostéroïdes, 17-hydroxycorticostéroïdes et corti- sol libre [19]. Le dosage des 17-cétostéroïdes urinaires est particulièrement intéressant puisque anormal chez la quasi-totalité des malades ayant un syndrome de
Cushing ou de virilisation. Le dosage plasmatique du DHEA-S est également anormal chez 90 % de ces patients. Ces dosages hormonaux permettent donc de guider le diagnostic. Il est important de les effectuer avant tout traitement et notamment avant tout geste chi- rurgical, car leur réalisation itérative après traitement peut permettre de suivre l’évolution de la maladie et de dépister précocement une récidive tumorale en cas de réascension après normalisation initiale.
Imagerie
Le plus souvent, le diagnostic de tumeur de la cortico- surrénale est donc porté sur un faisceau d’arguments cliniques et biologiques très évocateurs, et les examens d’imagerie sont finalement peu utiles pour le diag- nostic différentiel de ces tumeurs. Aucun des moyens d’imagerie ne permet de différencier les adénomes des carcinomes. L’imagerie de la tumeur primitive comportera classiquement un examen tomodensito- métrique (TDM) abdominal ou une imagerie par résonance magnétique sans et avec injection de produit de contraste afin de permettre de préciser au mieux les mensurations tumorales, et de visualiser les contacts anatomiques avec les organes de voisinage et les vais- seaux. Ces éléments sont particulièrement importants
pour juger de l’opérabilité de la tumeur et guider au mieux le chirurgien lors de la résection tumorale, pierre angulaire du traitement des CSS. Il est notamment utile de préciser l’existence éventuelle d’un envahissement de la veine cave inférieure, et de mesurer le cas échéant, la taille et l’extension du thrombus (figure 2). Parfois, en cas de doute, l’étude des vaisseaux peut être complétée par la réalisation d’une échographie avec doppler. Des métastases hépatiques doivent également être recher- chées. Le bilan d’extension doit être complété par une TDM thoracique à la recherche de métastases pul- monaires, et en cas de signe clinique évocateur par une scintigraphie osseuse au technétium et une TDM cérébrale. La fréquence des formes métastatiques est d’environ 15 % au moment du diagnostic, et les locali- sations sont essentiellement pulmonaires et hépatiques [5, 18].
Bien que l’utilisation de la tomographie par émission de positons au fluoro-déoxyglucose (TEP-FDG) n’ait pas encore été évaluée dans cette indication chez l’enfant, elle semble pouvoir être utile dans le bilan d’extension de la maladie, mais aussi dans le dépistage des récidives tumorales (figure 3) [20, 21]. Une étude préliminaire menée sur 13 patients adultes a montré que la TEP-FDG pourrait également distinguer les tumeurs malignes (fixantes) des lésions bénignes (non fixantes) de la corticosurrénale [22]. Ces résultats nécessitent, tou- tefois, d’être confirmés de manière prospective chez l’enfant par la réalisation de TEP-FDG systématique au diagnostic, et pendant le suivi des patients.
Chirurgie
L’exérèse chirurgicale de la tumeur est la pierre angu- laire du traitement, car de sa qualité dépend souvent le pronostic de la maladie. Elle doit être effectuée par une équipe chirurgicale expérimentée. Le geste s’effectue classiquement par laparotomie, par voie transpérito- néale après incision sous-costale homolatérale. Chez les patients adultes, les méthodes cœlioscopiques donnent de bons résultats pour l’exérèse de tumeurs de faible volume et d’allure bénigne. Elles ne sont pas recommandées chez l’enfant car les CSS sont des tumeurs particulièrement friables. L’incidence des rup- tures tumorales peropératoires a été évaluée dans des séries pédiatriques à 20 % au moment de l’exérèse initiale, et supérieure à 40 % en cas d’intervention chirurgicale sur une récidive locorégionale [5, 23]. La tumeur doit donc être manipulée avec une grande précaution pendant la chirurgie. Cette rupture tumo- rale, en partie due à la grande hétérogénéité de la tumeur avec des plages de nécrose et d’hémorragie, est responsable d’un essaimage tumoral de la cavité péritonéale, augmentant le risque de récidive loco- régionale. Elle peut également être spontanée et être responsable d’un abdomen aigu, ou faire suite à une biopsie à l’aiguille effectuée dans un but diagnostique qui est donc à proscrire. La survenue d’une rupture tumorale est associée à un mauvais pronostic, ce qui plaide pour proposer un traitement adjuvant systéma- tique à ces patients [5]. Avant d’entamer l’exérèse tumorale, il est essentiel de contrôler la veine cave infé-
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rieure à la recherche d’un éventuel thrombus. Toutefois, la présence d’une thrombose ne doit pas faire consi- dérer la tumeur comme forcément inopérable bien qu’elle complique la procédure chirurgicale, du fait du risque d’embolie tumorale lors de la manipulation de la veine cave et du risque accru de rupture tumorale peropératoire. Un abord chirurgical sous couvert d’une circulation extracorporelle peut être envisagé et justifié par l’importance pronostique de la chirurgie dans cette maladie [24].
L’incidence de l’envahissement tumoral ganglionnaire est mal connue chez l’enfant, car les procédures chirurgicales ne prévoient pas de prélèvements gan- glionnaires systématiques en l’absence d’argument d’imagerie évoquant une atteinte ganglionnaire. Elle est évaluée à 40 % dans des séries d’adultes, ce qui explique en partie les taux élevés de récidive. Il est donc recommandé d’effectuer des prélèvements sys- tématiques des ganglions homolatéraux dans les stades localisés et leur exérèse dans le cas de grosses tumeurs, connues pour leur risque important de récidive locoré- gionale.
Étant donné l’impact de la chirurgie sur la survie, il est nécessaire d’évaluer les possibilités d’exérèse chirurgicale des métastases notamment pulmonaires au besoin après chimiothérapie néoadjuvante ainsi qu’en cas de récidive locale et/ou métastatique. En effet, il a été démontré que ces exérèses parfois
multiples permettaient, si elles étaient macroscopique- ment complètes, d’améliorer significativement la survie globale des patients [25, 26].
Stadification
Les données apportées par les grandes séries pédia- triques publiées, et notamment celle de Michalkiewicz et al., ont permis de proposer la classification modifiée par Sandrini et al., basée essentiellement sur le volume tumoral, l’opérabilité et la présence de métastases [23] : - stade I : tumeur totalement réséquée, de petite taille (<100 g et <200 cm3), et normalisation des dosages hormonaux en postopératoire ;
- stade II : tumeur totalement réséquée, de taille plus importante (≥ 100 g et ≥ 200 cm3), et normalisation des dosages hormonaux en postopératoire ;
- stade III :
· tumeur considérée inopérable,
· exérèse incomplète avec résidu macroscopique ou microscopique,
· rupture tumorale peropératoire,
· absence de normalisation des dosages hormonaux, quelle que soit la qualité de l’exérèse,
· patients avec envahissement ganglionnaire rétro- péritonéal ;
- stade IV : présence de métastases, quelle que soit la taille de la tumeur primitive.
Pronostic
Les caractéristiques histopathologiques des CSS de l’enfant ne permettent pas seules d’en préciser le pro- nostic. Les facteurs pronostiques les plus pertinents sont essentiellement cliniques et à un moindre degré bio- logiques, et ont été mis en évidence suite à l’analyse de plusieurs séries de patients. Dans leur série rétros- pective de 88 enfants, Wieneke et al. ont montré qu’une taille tumorale supérieure à 10,5 cm, une masse supérieure à 400 g, un envahissement des tissus mous adjacents ou de la veine cave, et la présence de critères histologiques de malignité (nécrose, atypies, augmentation de l’activité mitotique) étaient prédic- tifs de malignité et associés à un mauvais pronostic [10]. Dans la série reprenant les 254 patients enregis- trés dans l’IPACTR, les facteurs de bon pronostic étaient un âge inférieur à trois ans au moment du diagnostic, une tumeur de moins de 200 g, la présence de signes de virilisation et la possibilité d’une exérèse chirurgi- cale complète avec normalisation postopératoire des dosages hormonaux [5].
Le taux de survie globale à cinq ans des enfants ayant un CSS varie de 54 à 74 % selon les séries. Les données de l’IPACTR concluent à une survie sans évènement à cinq ans supérieure à 90 % pour les stades I, environ 40 % pour les stades II et environ 20 % pour les stades III et IV.
Chimiothérapie
Comme pour tous les autres traitements utilisés dans les CSS, il n’existe pas de séries publiées évaluant de manière prospective chez l’enfant l’impact des molé- cules cytotoxiques sur la survie ou en termes de réponse tumorale. La plupart des agents classiques de chimio- thérapie cytotoxique ont été utilisés dans le traitement des CSS, en monothérapie, polychimiothérapie ou en association avec le mitotane. Parmi les principales molécules testées, on trouve le cisplatine, carboplatine, étoposide, cyclophosphamide, doxorubicine, strepto- zocine, 5-fluorouracile, ou encore irinotécan. Les résultats des principales publications dans le domaine ont fait l’objet d’une revue publiée en 2007 par Van Ditzhuijsen et al. à propos de patients adultes [27]. Les taux de réponse varient de 0 à 54 %. Les meilleurs résultats ont été obtenus chez l’adulte avec l’association étoposide, cisplatine et doxorubicine avec administra- tion de mitotane de manière concomitante. Dans cette série, une réponse objective a été mise en évidence
chez 15 des 28 patients traités, avec notamment deux réponses complètes [28]. Les bons résultats de cette association ont été confirmés par une étude prospec- tive de phase II montrant cinq réponses complètes et 30 réponses partielles chez 72 patients traités pour un CSS inopérable [29]. Un autre essai de phase II a mon- tré des taux de réponses de 30 % avec la streptozocine également en association avec le mitotane en situation adjuvante [30].
Chez l’enfant, les différentes séries rétrospectives, ou faits cliniques rapportés, suggèrent que les CSS peuvent être chimiosensibles. Les associations utilisées sont lar- gement inspirées de celles utilisées chez les adultes. Ainsi, Zancanella et al. ont rapporté une petite série prospective de 11 enfants traités par l’association cis- platine, étoposide, doxorubicine en combinaison avec le mitotane, et ont constaté deux réponses complètes et cinq réponses mineures ou partielles [31]. Cette association thérapeutique est actuellement la plus uti- lisée chez l’enfant. Elle est en cours d’évaluation dans une étude prospective internationale conduite par l’équipe du St Jude Children’s Research Hospital pour le Children’s Oncology Group (protocole ARAR0332). Dans ce protocole, il est prévu d’administrer ce traite- ment pour les malades porteurs d’un CSS de stade III ou IV.
Mitotane
Le mitotane (1,1-dichloro-2-[o-chlorophényl]-2-[p- chlorophényl]éthane ou o,p’DDD) est connu depuis les années 1960 comme traitement des CSS. Dérivé d’un insecticide, le dichloro-diphényl-trichloréthane (DDT) provoque une nécrose de la corticale des surrénales et est capable de bloquer la synthèse du cortisol en inhibant la 11ß-hydroxylation et le clivage des chaînes du cholestérol. Le mitotane a été utilisé dans diverses indications : en situation néoadjuvante chez les patients ayant une tumeur volumineuse et jugée inopérable d’emblée, en cas de maladie métastatique, en adjuvant chez les patients à haut risque de récidive (exérèse incomplète, envahissement locorégional important, rupture tumorale peropéra- toire), ou pour le contrôle des symptômes invalidants relatifs à l’hypersécrétion hormonale. Chez les patients adultes, le traitement par mitotane a permis d’induire des réponses tumorales, le plus souvent partielles chez 15 à 60 % des malades selon les séries [2]. Terzolo et al. ont étudié de manière rétrospective les données
de 177 patients adultes opérés d’un CSS entre 1985 et 2005. Le traitement par mitotane avait été prescrit après la résection tumorale chez 47 patients. Ce groupe de patients était comparé à deux groupes témoins dont l’un présentait des différences significatives quant à l’âge des patients et au stade de la tumeur. La survie sans récidive était plus importante chez les patients recevant du mitotane (42 versus dix et 22 mois) [32]. Chez l’enfant, les données sont rares mais les taux de réponse au mitotane semblent proches de ceux constatés chez les adultes [33].
La posologie du mitotane est variable selon les séries. Certains auteurs l’ont employé à de faibles doses, favo- risant ainsi la tolérance, d’autres à des doses d’emblée plus importantes. Actuellement, il est le plus souvent prescrit à une dose initiale de 1 à 2 g/m2 par jour en quatre prises orales quotidiennes avec une augmenta- tion progressive sur plusieurs semaines jusqu’à environ 4 g/m2 par jour pour l’obtention du taux plasmatique « cible ». En effet, il est indispensable d’effectuer un monitorage des taux sanguins de mitotane. Haak et al. ont montré que la réponse tumorale était moindre chez les patients ayant des taux de mitotane inférieurs à 14 ng/ml [34]. En revanche, il existe une majora- tion des effets secondaires au-delà de 20 ng/ml sans bénéfice thérapeutique supplémentaire [35]. L’index thérapeutique est donc compris entre 14 à 20 ng/mL. La demi-vie du mitotane varie de 18 à 159 jours, et il faut donc plusieurs mois (trois à cinq en moyenne) pour obtenir un taux sérique stable en zone thé- rapeutique. La surveillance du taux plasmatique de mitotane doit donc être initialement hebdomadaire puis en cas de stabilité pendant six semaines, elle peut être bimensuelle. L’élimination du mitotane s’effectue par voie biliaire ou rénale. Il est en partie méta- bolisé par le cytochrome P450, et doit donc être considéré comme potentiellement inducteur enzyma- tique. La nécrose corticale induite étant responsable d’une insuffisance surrénalienne définitive, une sub- stitution hormonale et un suivi endocrinien sont donc nécessaires.
Les effets secondaires de ce traitement sont fréquents : digestifs (nausées, vomissements, diarrhée, anorexie), neurologique (confusion, ataxie, vertige, céphalées), éruption cutanée, asthénie, cytolyse hépatique, hyperli- pidémie, insuffisance thyroïdienne [36]. L’observance est possiblement médiocre en raison de la fréquence de ces effets secondaires et, pour les mêmes raisons,
les taux sériques cibles ne peuvent pas toujours être atteints. Ce problème d’observance pose des difficultés pour l’évaluation de l’efficacité du traitement. Tou- tefois, certains auteurs ont montré que la poursuite prolongée du traitement pourrait avoir un impact favo- rable sur la survie sans évènement même chez les patients pour lesquels les taux plasmatiques restent en dessous de 14 ng/mL.
Les indications du traitement par mitotane actuellement sont les CSS de stade III ou IV et les formes récidivantes. Il peut être prescrit de manière concomitante à la chi- miothérapie cytotoxique, notamment dans les formes inopérables, de chirurgie incomplète, et lorsque la chi- rurgie s’est compliquée d’une rupture tumorale. Il existe un rationnel biologique certain permettant de justifier l’emploi du mitotane de manière concomitante avec certains agents cytotoxiques. En effet, les cellules de CSS ont tendance à surexprimer la P-glycoprotéine, res- ponsable du phénotype de multidrug-resistance (MDR). Or, des données précliniques ont montré que le mito- tane pouvait avoir un effet « reversant », permettant de passer outre cette chimiorésistance induite par le phénotype MDR. Ainsi, l’utilisation du mitotane de manière concomitante à l’administration d’étoposide semble donc particulièrement pertinente. Aucune don- née solide ne permet actuellement de préciser la durée optimale de traitement par le mitotane. Selon les publi- cations, cette durée peut être de quelques mois jusqu’à plusieurs années. Toutefois, la plupart des auteurs sug- gèrent de le poursuivre pendant un à deux ans quand la tolérance le permet.
Radiothérapie
Les CSS ont longtemps été considérés comme des tumeurs peu radiosensibles. Toutefois, des publica- tions récentes concernant des séries rétrospectives de patients adultes semblent remettre ce postulat en ques- tion. Ainsi, dans une revue récente de la littérature, Polat et al. se sont intéressés à 91 patients irradiés en situation palliative, essentiellement pour des dou- leurs opiniâtres dues à une progression tumorale ou à un envahissement métastatique le plus souvent osseux [37]. Une réponse à la radiothérapie était obtenue dans 57 % des cas, permettant donc un contrôle fréquent des douleurs. Les doses utilisées étaient très hétéro- gènes allant de 10 à 60 Gy avec des fractionnements variables. L’impact réel sur les douleurs était, toutefois,
mal précisé et la durée de la réponse souvent peu docu- mentée.
Parallèlement, ils ont également étudié les données de 64 patients ayant reçu une irradiation en situation post- opératoire dans le but d’améliorer le contrôle local de la maladie et donc de diminuer le taux de récidive local. Les conditions d’irradiation étaient là encore hétéro- gènes, tant sur la qualité de l’exérèse chirurgicale, des doses de rayonnement utilisées (entre 20 et 55 Gy) et de la durée médiane de suivi des patients. Les auteurs concluaient que la radiothérapie permettait d’obtenir un contrôle local pour la majorité des patients, en s’appuyant notamment sur une série de patients issus du registre allemand des CSS. Dans cette série, les auteurs ont comparé 14 malades traités pour un CSS localisé, en exérèse macroscopiquement complète et ayant reçu une radiothérapie adjuvante sur le lit tumoral à une dose médiane de 50,4 Gy (41,4 à 56 Gy), à 14 patients non irradiés ayant des caractéristiques identiques quant au statut chirurgical, au traitement adjuvant par mito- tane, au stade tumoral et à la taille de la tumeur [38]. La survie sans récidive locale à cinq ans de la chirurgie était de 79 % (53 à 100 %) versus 12 % (0 à 30 %) dans les deux populations respectives (p < 0,01), témoignant d’un bon contrôle local. Cependant, la radiothérapie ne modifiait pas la survie sans évènement ni la sur- vie globale, essentiellement liées à la survenue de métastases.
Une étude rétrospective similaire effectuée à partir du registre hollandais des CSS, a conclu également à une bonne efficacité de la radiothérapie utilisée comme traitement palliatif notamment dans le contrôle de métastases osseuses douloureuses. Dans cette série, des réponses partielles évaluées selon les critères RECIST ont été constatées chez deux patients [39].
Les conclusions de ces séries rétrospectives incitent donc à envisager l’emploi de la radiothérapie chez les patients à haut risque de récidive locale (stade III local), ainsi qu’en traitement palliatif. Toutefois, cette irradiation, qui pour être efficace doit certainement être effectuée à une dose supérieure à 40 Gy, peut être dif- ficilement réalisable car génératrice de séquelles chez les jeunes enfants ce d’autant que le volume à irradier peut être important. Par ailleurs, elle devrait si possible être évitée chez les patients porteurs d’une mutation du gène TP53, particulièrement à risque de développer des secondes tumeurs radio-induites.
Perspectives
L’essor des thérapies ciblées en cancérologie a amené à proposer ces stratégies pour certains malades adultes porteurs d’un CSS. Dans les CSS, la voie de signali- sation médiée par le récepteur de l’IGF-1R peut être activée suite à la stimulation par l’IGF-II. Ces don- nées précliniques ont conduit à la réalisation d’une étude de tolérance du figitumumab, anticorps mono- clonal anti-IGF-1R, chez 14 patients atteints d’un CSS réfractaire, entraînant une stabilité des mensurations tumorales dans 57 % des cas [40]. Le bévacizumab, anticorps monoclonal dirigé contre le vascular endo- thelial growth factor a été essayé en combinaison avec la capecitabine chez dix patients atteints de CSS réfrac- taires métastatiques sans induire de réponse tumorale [41]. D’autres essais concernant le bévacizumab, le sunitinib, ou encore le gefitinib sont actuellement en cours (www.clinicaltrials.gov).
Conclusion
Les tumeurs de la corticosurrénale sont rares chez l’enfant, ce qui rend difficile l’obtention de données prospectives, notamment pour ce qui concerne la prise en charge thérapeutique. La plupart des données sont inhomogènes, issues de petites séries rétrospectives. La formalisation récente d’un groupe français dédié à l’étude des tumeurs rares au sein de la Société française des cancers de l’enfant devrait permettre de pouvoir colliger les cas de CSS de manière prospective et exhaustive, et de proposer une harmonisation de leur prise en charge aussi bien sur le plan diagnostique que génétique ou thérapeutique. Le traitement, pro- posé sous forme de recommandations, sera inspiré des données disponibles chez l’adulte, mais aussi du pro- tocole international ARAR0332. Des contacts ont déjà été pris avec nos collègues européens, dans l’optique future de créer une base européenne commune de ces tumeurs permettant d’avoir la masse critique suf- fisante de patients pour envisager l’élaboration d’un protocole prospectif. Par ailleurs, l’existence de ces structures centrées sur l’étude des tumeurs rares devrait permettre d’envisager une relecture anatomopatholo- gique centralisée de ces tumeurs de diagnostic difficile et permettre un accès plus facile au matériel tumoral. Les perspectives quant au traitement tournent autour de l’utilisation des thérapies dites ciblées et, notamment
des anticorps monoclonaux dirigés contre le récepteur de l’IGF-1R, ainsi que des antiangiogéniques, qui ont montré des résultats prometteurs in vitro.
Conflits d’intérêts : aucun.
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