ELSEVIER MASSON
Thérapies ciblées en oncologie endocrinienne : facteurs pronostiques et prédictifs de réponse
Targeted therapies, prognostic and predictive factors in endocrine oncology
S. Hescota, b,*, E. Baudina, b, F. Borson-Chazot”, M. Lombèsa, d
“Inserm U693, Faculté de médecine Paris-Sud, Université Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre, France
Médecine nucléaire et Oncologie endocrinienne, Institut Gustave-Roussy, Université Paris-Sud, Villejuif, France
·Groupement hospitalier Lyon-Est, Fédération d’endocrinologie et Centre de médecine nucléaire, Bron, France “Service d’endocrinologie et maladies de la reproduction, Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, F-94275, France
Résumé
La meilleure compréhension moléculaire de la tumorigenèse a permis le développement des thérapies ciblées. En oncologie endocri- nienne, plusieurs molécules ont montré un bénéfice en termes de survie sans progression en phase III : le vandetanib et le cabozantinib pour le cancer médullaire de la thyroïde, le sorafenib pour le cancer différencié de la thyroïde et enfin l’évérolimus et le sunitinib pour les tumeurs neuroendocrines du pancréas. Les réseaux « tumeurs rares » ont permis la mise en place d’études randomisées pour les phéochromocytomes malins ou les corticosurrénalomes. Cependant, aucun facteur prédictif de réponse n’a été encore individualisé à ce jour. Nous discutons dans cette revue les dernières avancées en matière de thérapies ciblées des tumeurs endocrines concernant l’identification de facteurs pro- nostiques et prédictifs de réponse.
@ 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.
Summary
A better understanding of molecular mechanisms responsible for tumorigenesis has allowed the development of targeted drugs designed to improve the outcome of cancer. In endocrine tumors, several molecules have demonstrated efficacy in terms of progression free survival during phase III trials such as vandetanib and cabozantinib in medullary thyroid carcinoma, sorafenib in differentiated thyroid carcinoma and everolimus or sunitinib for pancreatic neuroendocrine tumors. Rare cancer network has allowed ongoing phase III trials in malignant pheochromocytoma and adrenocortical carcinoma. However, to date no specific predictive biomarker has yet been identified for a persona- lized cancer medicine. We review recent advances in endocrine oncology concerning molecular targets identification, targeted therapies and predictive or prognostic markers.
@ 2013 Published by Elsevier Masson SAS.
Mots-clés : Thérapie ciblée ; Facteur pronostique ; Facteur prédictif ; Cancer thyroïdien ; Tumeur neuroendocrine du pancréas ; Phéochromocytome malin ; Corticosurrénalome
Keywords: Targeted therapy; Prognostic marker; Predictive marker; Thyroid carcinoma; Pancreatic neuroendocrine tumor; Malignant pheochromocytoma; Adrenocortical carcinoma
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : segolene.hescot@u-psud.fr (S. Hescot).
Une meilleure compréhension des mécanismes molé- culaires impliqués dans la tumorigenèse a permis le déve- loppement de la médecine personnalisée en oncologie. Les techniques de séquençage nouvelle génération et de géno- mique fonctionnelle ont facilité la découverte et la caractéri- sation d’anomalies génétiques somatiques des tumeurs dans des voies de signalisation spécifiques. Le concept d’addic- tion oncogénique est à la base de l’élaboration de thérapies ciblées. L’identification de marqueurs moléculaires prédic- tifs de réponse apporte la preuve du concept et permet la sélection et donc une meilleure prise en charge des patients. Les études de phase III permettent de distinguer les facteurs pronostiques des facteurs prédictifs grâce à la randomisation des patients sélectionnés. Nous discutons dans cette revue les récents espoirs et déceptions de cette médecine personnali- sée dans le domaine de l’oncologie endocrinienne en rap- portant les nouveautés présentées au congrès de l’ENETS (Barcelona, mars 2013), de l’Endocrine Society (San Fran- cisco, juin 2013) et FISAC (Fourth International Symposium on Adrenal Cancer, Paris, février 2013) concernant, par ordre d’avancée dans le domaine, les cancers thyroïdiens, les tumeurs neuroendocrines du pancréas et les tumeurs surrénaliennes.
1. Cible moléculaire et thérapies ciblées
1.1. Définition et caractérisation de la cible moléculaire
L’étude de la signature moléculaire des tumeurs et leur comparaison au profil moléculaire des tissus sains ont permis de mieux comprendre les voies de signalisation impliquées dans la tumorigenèse. Ces études complètent les approches « gènes candidats » largement inspirées des syndromes de prédisposition des tumeurs endocrines. Le séquençage haut débit permet d’identifier des mutations impliquées dans le développement de certains cancers. En plus de la géno- mique, d’autres techniques « omiques » permettent d’avan- cer dans la compréhension des mécanismes moléculaires en jeu, tels que l’analyse de l’expression des gènes par des puces ou encore la protéomique, les miRNA, le méthylome. Les principales anomalies moléculaires décrites (mutations, délétions, surexpressions géniques ou réarrangements chro- mosomiques) concernent des voies de transduction de signal impliquant des récepteurs à activité kinase comme les récep- teurs à tyrosine kinase (RTK) dont les ligands sont princi- palement des facteurs de croissance tels que l’epidermal growth factor (EGF) ou le vascular endothelial growth fac- tor (VEGF). Il existe plusieurs familles de RTK dont les EGFR (EGF receptor), incluant HER2 (human epidermal growth factor receptor-2), les VEGFR (VEGF receptor), les RET ou les HGFR (hepatocyte growth factor receptor), dont le MET qui est un des représentants. Les 2 principales voies cellulaires activées par ces récepteurs impliquant des kinases (enzymes capables de phosphoryler une protéine à
partir de l’ATP) sont celle de la phosphoïnositol 3-phosphate kinase (PI3K) et celle des MAP kinases (Fig. 1). La cascade d’activation de ces voies de signalisation conduit à la stimu- lation de la transcription de gènes cibles impliqués dans de nombreuses fonctions cellulaires telles que la prolifération ou encore l’angiogenèse.
1.2. Thérapies ciblées
Les thérapies ciblées combattent l’addiction oncogénique en inhibant le fonctionnement de ces enzymes, dont l’activation constitutive est à l’origine de la survie des cellules tumorales. Elles comportent principalement 2 classes de molécules : les anticorps monoclonaux, dirigés contre des protéines cibles des kinases, dont la nomenclature se termine en - ab -, et les inhibiteurs de kinases (ITK) dont la nomenclature se ter- mine en - ib -. Les anticorps monoclonaux s’administrent par voie intraveineuse tandis que les inhibiteurs de kinases se délivrent en continu par voie orale. De plus, les anticorps monoclonaux ne ciblent qu’un seul récepteur tandis que les ITK ont plusieurs cibles. Actuellement, 17 inhibiteurs de tyrosines kinases et 4 anticorps monoclonaux sont autorisés pour la prise en charge du cancer. Mais presque 400 autres molécules sont en cours de développement clinique. Les prin- cipales cibles sont VEGF/VEGFR, PI3K, HER2, mTOR, EGFR, MET, PDGF/PDGFR et KIT [1]. Ces cibles peuvent être localisées dans les cellules tumorales mais aussi dans les cellules endothéliales de la néovascularisation tumorale. Les principales voies cellulaires et les thérapies correspondantes utilisées en oncologie endocrinienne sont représentées sur la figure 1. Ces thérapies, en inhibant les voies de signalisa- tion suractivées, inhibent la prolifération tumorale mais ne détruisent pas la tumeur. Ainsi, on observe peu de réponses tumorales complètes, principalement des réponses partielles ou des stabilisations. Des mécanismes de résistance molé- culaires sont en cours d’élucidation. Les effets secondaires de ces molécules n’étant pas négligeables, l’identification de facteurs prédictifs de réponse tumorale mais aussi de toxicité est un objectif majeur de recherche.
1.3. Facteurs pronostiques, prédictifs et de substitution surrogate
L’identification de marqueurs moléculaires comme fac- teurs prédictifs de réponse ou de résistance aux thérapies ciblées apporte la preuve du ciblage thérapeutique. Ainsi, l’absence ou la présence de ce facteur moléculaire prédic- tif doit être corrélée à la réponse au traitement. Dans ce contexte, la mise en évidence et la quantification de la cible moléculaire sur le tissu tumoral deviennent une étape clé du processus thérapeutique. Il peut s’agir d’une mutation iden- tifiée sur l’ADN tumoral ou de la surexpression génique et donc protéique sur tissu tumoral par immunohistochimie, par exemple. Pour certains cancers, des facteurs prédictifs ont été identifiés et analysés en routine (Tableau 1). Cependant,
moins de 10 % des traitements du cancer sont concernés à ce jour. Parmi eux, l’identification par immunohistochimie du récepteur HER2 dans le tissu tumoral mammaire auto- rise la prescription de trastuzumab [2] alors que l’absence de mutation KRAS oriente la thérapeutique des cancers coliques métastatiques vers les anti-EGFR tels que le panitumumab (Vectibix®) [3] et le cetuximab (Erbitux®) [4]. Cependant, seule une méthodologie stricte d’essai thérapeutique per- met la validation définitive de tels marqueurs. Certaines tumeurs ne disposent pas d’événement moléculaire prédic- tif de réponse. Ceci souligne l’importance de la prise en charge de ces patients en réseau au sein de centres spécia- lisés afin d’organiser le recueil tumoral systématique après consentement. En plus des facteurs prédictifs de réponse au traitement, l’identification de facteurs pronostiques de sur- vie oriente la décision thérapeutique. Cependant prendre la survie comme critère de jugement nécessite de réaliser des études longues et difficiles, notamment pour certains sous-
groupes de tumeurs endocrines du fait de leur rareté et de leur survie prolongée. On peut utiliser alors des surrogate ou marqueurs de substitution. À l’opposé des marqueurs pré- dictifs ou pronostiques, ces marqueurs sont mesurés après mise en place du traitement. Lorsque la corrélation avec la survie est démontrée, ces marqueurs facilitent la sélection des traitements efficaces, en constituant le critère de juge- ment principal de l’étude (Fig. 2).
Facteur pronostique Traiter ou ne pas traiter ?
Facteur prédictif de réponse
Facteur de substitution Efficacité thérapeutique ?
Quelle cible pour quelle molécule ?
Cellule tumorale
Cellule endothéliale
Vandetanib
RET
EGFR
VEGFR
YYY
MET
MET
Sorafenib Sunitinib Vandetanib Cabozantinib
Sorafenib Sunitinib Vandetanib Cabozantinib Pazopanib
Cabozantinib
Cabozantinib
RAS
Sorafenib Vandetanib
PI3K
RAF
AKT
MEK
· Migration
· Survie
· Inhibition de l’apoptose
Évérolimus
· Prolifération
· Angiogenèse
mTOR
ERK
2. Cancer thyroïdien, le bon élève
2.1. Cancer médullaire de la thyroïde
Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) se développe aux dépens des cellules C ou cellules parafolliculaires qui sécrètent la calcitonine et l’antigène carcinoembryonnaire (ACE). Soixante-quinze pourcent des CMT sont d’origine sporadique [5]. Tous les CMT héréditaires sont dus à une mutation activatrice du proto-oncogène RET. Plus de 75 % des mutations impliquées dans les NEM 2 (2A) sont situées sur les exons 10 et 11 du gène RET tandis que la majorité des patients avec une NEM 3 (2B) ont une mutation M918T située sur l’exon 16, associée à des CMT plus agressifs [6,7]. Environ 50 % des CMT sporadiques ont une mutation soma- tique RET (dont 80 % de mutation M918T) tandis qu’en l’ab- sence d’anomalie de RET, des mutations de HRAS et KRAS ont été récemment mises en évidence [8-10]. Chez les patients avec CMT sporadique, la présence d’une mutation somatique M918T de RET pourrait être associée à un moins bon pro- nostic [11]. À un stade avancé et/ou métastatique, la radio- thérapie ou les chimiothérapies cytotoxiques ont un effet limité chez la plupart des patients. Ainsi, dans 10 à 20 % des cas seulement, des taux de réponse de courte durée sont rapportés avec la doxorubicine [12]. Comme l’illustrent les études de phase II rapportées à ce jour, les thérapies ciblées permettent d’obtenir des réponses tumorales parfois prolon- gées [13]. Deux inhibiteurs de tyrosine kinase ont fait l’ob- jet d’un développement de phase III montrant un bénéfice en termes de survie sans progression (PFS) et sont maintenant autorisés dans l’indication du traitement des CMT agressifs (Tableau 2). La première étude (ZETA) a montré la supério- rité du vandetanib (Caprelsa®) sur le placebo en termes de survie sans progression (PFS ou progression free survival)
| Cancer | Facteur prédictif | Thérapie ciblée |
|---|---|---|
| Sein, estomac | Surexpression HER2 | Trastuzumab (Herceptin®) |
| Bronchique non à petites cellules | Mutation EGFR | Erlotinib (Tarceva®) Gefitinib (Iressa®) |
| GIST | Mutation c-KIT | Imatinib (Glivec®) |
| Colon | Absence de mutation KRAS | Panitumumab (Vectibix®) Cetuximab (Erbitux®) |
| Mélanome | Mutation BRAF | Vemurafenib (Zelboraf®) |
chez des patients avec des CMT avancés progressifs ou non. Aucun effet sur la survie globale n’a été retrouvé et du fait du design de l’étude autorisant un cross-over après progres- sion sous placebo, cet éventuel effet sera difficile à mettre en évidence lors du suivi [14]. Depuis, le vandetanib a obtenu l’AMM en France, à la posologie de 300 mg par jour pour le traitement du CMT agressif et symptomatique au stade avancé non opérable ou métastatique. La principale toxicité est car- diaque avec un allongement du QT sans qu’aucune torsade de pointe n’ait été rapportée dans l’étude ZETA. La seconde étude, EXAM, a été présentée à l’ASCO en 2012 (American Society of Clinical Oncology), démontrant la supériorité du cabozantinib sur le placebo, en termes de PFS. Les durées moyennes de PFS étaient plus faibles que dans l’étude ZETA mais les tumeurs toutes progressives lors de la sélection. Aucun effet sur la survie globale n’a cependant été retrouvé à ce jour malgré l’absence de cross-over. Cette molécule n’a pas encore l’AMM en France mais bénéficie d’une ATU. Parmi les 297 tumeurs sporadiques pour lesquelles du tissu a pu être col- lecté au sein de l’étude ZETA, 135 ont été classées « de sta- tut indéterminé ». Ainsi le statut RET muté ne ressortait pas de manière significative comme facteur prédictif de réponse au vandetanib. Cependant, les patients exprimant la mutation M918T avaient un taux de réponse objective de 54,5 % vs 32 % en l’absence de mutation retrouvée. De plus les patients avec un temps de doublement de l’ACE inférieur à 24 mois avaient tendance à mieux répondre au vandetanib. Les résul- tats moléculaires de l’étude EXAM ont été présentés lors de l’ASCO en 2013 : le statut génétique intratumoral a pu être
| Vandetanib (ZETA) | Cabozantinib (EXAM) | |
|---|---|---|
| Référence | Wells, et al., JCO | Schöffski, et |
| 2012. [22] | al., ASCO 2012 (submitted) | |
| Inclusion | CMT localement | CMT avancés |
| avancés (5 %) et métastatiques (95 %) | et métastatiques progressifs | |
| Méthodologie | Vandetanib versus | Cabozantinib versus |
| placebo | placebo | |
| Cross-over | Pas de cross-over | |
| Survie sans progression | 30 mois versus | 11,2 mois versus |
| 19,3 mois | 4 mois | |
| Survie globale | Non significatif | Non significatif (en attente) |
| Facteurs prédictifs de réponse | Tendance pour : | Mutation RET |
| Mutation M918T | Mutation RET | |
| Temps doublement | M918T | |
| ACE > 24 mois | Mutation RAS |
déterminé chez 215 des 330 patients inclus et une recherche de mutation RAS post-hoc a été réalisée chez les patients RET sauvages ou indéterminés. La présence de mutation RET et de mutation M918T est un facteur prédictif de réponse. Les 16 patients avec mutation RAS ont répondu de façon simi- laire aux patients avec mutation RET. Ceci pourrait s’expli- quer par un effet antiangiogénique non spécifique puisque les 2 molécules ciblent les VEGFR. L’étude du suivi de patients sous thérapies ciblées au long cours (6 mois et plus) a montré que l’ACE et la calcitonine n’étaient pas de bons marqueurs de substitution du fait de fortes fluctuations [15]. Ces mar- queurs n’étaient déjà pas de bons candidats pour le suivi des patients sous chimiothérapie cytotoxique [16]. De façon inté- ressante, des fluctuations pouvaient également être observées au niveau de la taille des lésions tumorales suggérant que les critères RECIST ne sont probablement pas adaptés à l’éva- luation de la réponse tumorale aux ITK. Ainsi, de nouveaux critères de réponse tumorale basée sur l’imagerie convention- nelle associée au PET-scanner ont été proposés [17].
2.2. Cancer différencié de la thyroïde
Les cancers différenciés de la thyroïde (CDT) sont clas- sés en cancers papillaires (CPT) qui représentent la majorité des cas (> 80 %), puis en cancers folliculaires (CFT, 15 %) et peu différenciés (5 %). Les signatures moléculaires de ces cancers sont plus hétérogènes que celles des cancers médul- laires de la thyroïde. Des anomalies sont retrouvées dans 70 % des cas environ et la majorité implique les voies de signa- lisation des MAP kinases et de la PI3K. Les anomalies les plus fréquemment retrouvées sont pour les CPT : la muta- tion BRAF V600E dans 45 % des cas, un réarrangement RET/ PTC dans 10 à 20 % des cas et une mutation RAS dans 10 à 20 % des cas, tandis que pour les CFT, on retrouve le plus souvent une mutation RAS (40 % des cas) et un réarrange- ment Pax8-PPARY (peroxisome proliferator-activated recep- tor y) (30 % des cas) [18]. En cas de récurrence ou métastases non opérables, le traitement de première intention du CDT est l’iode131. Cependant, 30 % des CDT avancés ou métasta- tiques sont iodo-résistants et leur pronostic devient péjoratif avec une survie de 10 ans à moins de 20 % [19]. La doxo- rubicine, chimiothérapie historiquement indiquée, n’a que peu d’efficacité et une toxicité importante [20]. Les théra- pies ciblées ont rapidement montré une efficacité supérieure dans les études de phase II publiées [21]. Les résultats de la première étude de phase III positive dans cette indication ont été publiés à l’ASCO en 2013. Il s’agit de l’étude DECISION qui comparait le sorafenib (Nexavar®), déjà indiqué dans les cancers rénaux et les carcinomes hépatocellulaires, au pla- cebo et qui a pour cibles les RET, RAF et VEGFR (Fig. 3). Quatre cent dix-sept patients avec CDT avancé et progressif ont été inclus pour recevoir le sorafenib en 1re ligne. La PFS moyenne était de 10,8 mois pour le bras sorafenib contre 5,8 mois pour le bras placebo. Il n’y avait pas d’effet sur la sur- vie globale et le cross-over était autorisé. Les PFS en fonc-
Progression-Free Survival (By Independant Central review)
| Sorafenib | 207 329 (10,8) |
| - Placebo | 210 175 (5,8) |
100
Median Progression-Free Patient Survival, Days (Months)
90
80
70
HR : 0,587, 95 % CI : 0,454 - 0,758 ; p < 0,0001
60
50
40
30
20
10
0
0
100 200 300 400 500 600 700 800
Days from Random Assignment
tion du type histologique ou en fonction du statut génétique, notamment le rôle de la mutation BRAF, n’ont pas encore été communiquées. Les facteurs prédictifs de réponse au sorafe- nib ne sont pas encore connus. Une seconde étude de phase III avec le lenvatanib, dont les inclusions se sont terminées en août 2012, est en cours d’analyse. Ces 2 traitements inhi- bent la protéine B-Raf. La mutation du gène codant pour BRAF est associée à un phénotype plus agressif et une méta- analyse récente confirme son rôle pronostique péjoratif sur le risque de récurrence et de métastases [22]. De plus, il a été montré sur l’analyse de 1 849 patients que BRAF était associée à une moins bonne survie [23]. Dans le groupe de patients métastatiques, BRAF était un facteur pronostique de moins bonne survie en analyse univariée, mais pas en ana- lyse multivariée. Ceci peut être expliqué par l’association retrouvée entre cette mutation et une perte d’expression du symporteur sodium/iodure (NIS) responsable d’une moins bonne sensibilité à l’iode131 [24]. Cette mutation est égale- ment présente dans les mélanomes. Dans cette indication, une étude de phase III utilisant un inhibiteur spécifique de BRAF, le vemurafenib, a montré son efficacité [25]. Une étude de phase I dans le CDT avancé muté pour BRAF V600E a mon- tré chez 3 patients une réponse partielle et 2 stabilités avec une durée de réponse de 11 à 13 mois [26]. L’étude de phase II est actuellement en cours. Cependant, un mécanisme de résistance responsable d’une suractivation secondaire de la voie PI3K via l’induction de la transcription du RTK HER3 a été mis en évidence, pouvant justifier de combiner les théra- pies ciblées [27]. Des études chez l’animal ont montré qu’un traitement par un inhibiteur de MEK1 et MEK2 (par consé- quent un inhibiteur puissant de la voie des MAP kinases en aval de BRAF) pouvait rétablir l’avidité de la tumeur pour l’iode131 en augmentant l’expression du NIS [28]. La pre- mière étude chez l’homme montre des résultats prometteurs :
sur 20 patients, 12 ont retrouvé une fixation à l’iode, 8 suffi- samment pour être traités et parmi eux, 5 ont eu une réponse partielle et 3 une stabilité après traitement combiné par selu- metinib et iode131. Les patients avec mutation RAS semblent plus sensibles, mais ces résultats sont à confirmer sur une cohorte plus importante [29]. Ces résultats ouvrent des pers- pectives vers une nouvelle approche qui serait de resensibi- liser les patients à un traitement cytotoxique et d’éviter ainsi une utilisation prolongée des ITK.
3. Tumeurs neuroendocrines du pancréas, des thérapies efficaces malgré une caractérisation difficile
Les tumeurs neuroendocrines du pancréas (p-NET) sont souvent sporadiques mais certaines peuvent survenir dans le cadre de pathologies héréditaires : la NEM1, la maladie de von Hippel-Lindau (VHL), la neurofibromatose de type 1 (NF1) ou encore la sclérose tubéreuse de Bourneville [30]. Sur le plan moléculaire, les mécanismes impliqués dans la tumorigenèse et la progression tumorale sont encore mal com- pris. Plusieurs mutations somatiques ont été rapportées : les deux plus fréquentes concernent les gènes NEM1 (44 %) et du complexe DAXX/ATXR (death domain associated protein/ alpha thalassemia mental retardation syndrome X-linked), complexe de remodelage de la chromatine. Ces mutations sont associées à une meilleure survie dans une étude [31]. De plus, jusqu’à 80 % des tumeurs auraient une expression protéique modifiée de la ménine suggérant également un rôle important des modifications épigénétiques dans la tumori- genèse des p-NET. La voie mTOR est également probable- ment impliquée dans la tumorigenèse des p-NET. En effet, 15 % des tumeurs présentent des mutations de gènes impli- qués dans cette voie de signalisation tels que PTEN (phos- phatase and tensin homolog), TSC2 (tuberous sclerosis 2) ou encore PIK3CA (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, catalytic subunit alpha) [31]. Une étude de micro- array a également montré une sous-expression de TSC2 et PTEN, 2 inhibiteurs de la voie mTOR, anomalies qui seraient corrélées à un moins bon pronostic [32]. Enfin, la surexpres- sion de gènes impliqués dans la régulation négative de p53 concernerait jusqu’à 70 % des p-NET [33]. La classification OMS anatomopathologique, prenant en compte la différencia- tion couplée aux index de prolifération, et le TNM constituent les principaux facteurs pronostiques des tumeurs neuroen- docrines (TNE) [34-37]. Au stade métastatique, les p-NET seraient de moins bon pronostic que les autres tumeurs neu- roendocrines digestives [36-38]. D’autres facteurs de mau- vais pronostic ont été proposés lors des récents congrès : la présence de cellules tumorales circulantes [39], la perte d’expression de PTEN en immunohistochimie ou encore un taux sérique élevé de PGF (placental growth factor). À côté de l’activation de la voie mTOR, l’angiogenèse joue un rôle important dans le développement des p-NET [40]. Deux théra-
pies ciblées ont obtenu récemment l’AMM dans le traitement des tumeurs neuroendocrines du pancréas, non résécables ou métastatiques, bien différenciées, avec progression : un inhi- biteur de mTOR, l’évérolimus (Afinitor®) d’une part, et un ITK à action antiangiogénique, le sunitinib (Sutent®) d’autre part. Les 2 études de phase III positives ont été publiées en 2011, où l’on observait pour chaque molécule un bénéfice sur la PFS (11 mois vs 4,6 mois pour l’évérolimus et 11,4 mois vs 5,5 mois pour le sunitinib) [41,42]. Aucun facteur prédictif de réponse n’a pu être identifié dans ces 2 études, du fait de la difficulté de caractérisation et de l’hétérogé- néité de ces tumeurs. En revanche, plusieurs travaux présen- tés à l’ENETS et à l’ASCO cette année ont confirmé que le dosage de chromogranine A pourrait être utilisé comme mar- queur de substitution.
4. La surrénale, des cibles sans thérapie aux thérapies sans cible
4.1. Phéochromocytomes et paragangliomes malins (PPM) : des cibles sans thérapie
Jusqu’à 30-40 % des phéochromocytomes et paragangliomes sont héréditaires [43]. À ce jour, 10 gènes principaux sont identifiés : VHL, RET, NF1, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2/SDH5, TMEM127 et plus récemment MAX [44]. La mutation de la sous-unité B de la succinate déshydrogé- nase est la plus fréquente dans les formes malignes et aurait un rôle pronostique potentiel [43]. Deux voies moléculaires distinctes semblent être impliquées dans la tumorigenèse des PPM. D’une part, les mutations de VHL et des sous-unités de la succinate déshydrogénase induisent une dérégulation de la voie de signalisation impliquant le facteur de transcription HIF (hypoxia inducible factor). Ces mutations induiraient un état de pseudo-hypoxie où une suractivation de HIF serait responsable de l’activation de gènes impliqués dans l’angio- genèse et la croissance cellulaire. D’autre part, les mutations de RET et NF1 sont responsables d’une activation de la voie des MAP kinases. Une étude génomique a montré que 14 % des tumeurs sporadiques présentaient également une muta- tion pour VHL ou RET et que chaque tumeur pouvait être classée selon son profil génétique [45]. Pacak a également rapporté un nouveau syndrome associant des paragangliomes multiples et une polyglobulie secondaire liés à une mutation gain de fonction du gène HIFla, codant pour une sous-unité de HIF1 [46]. L’histoire naturelle des PPM est très variable, l’évolution pouvant être très lente : l’étude des patients sui- vis dans les centres de référence français a montré qu’à 1 an sans traitement systémique, la moitié des patients avait une maladie stable (Hescot et al., JCEM 2013 in press). En cas de maladie progressive, plusieurs cas rapportés et une étude rétrospective de 17 patients ont montré une efficacité du suniti- nib (Sutent®) [47-50] plus fréquente en cas de mutation SDHx ou VHL. Cet inhibiteur des RTK agirait sur les tumeurs dont
la voie de HIF est suractivée. La première étude internatio- nale randomisée concernant les PPM baptisée FIRSTMAPP a débuté et pourrait confirmer l’hypothèse que la présence de mutations SDHx puisse être un facteur prédictif de réponse. En l’absence de thérapie ciblée validée, la chimiothérapie garde une place importante. Historiquement, l’association cyclophosphamide-vincristine-dacarbazine a été la plus uti- lisée. Une étude récente de 15 cas de PPM progressifs traités à l’Institut Gustave-Roussy a montré 5 réponses partielles et 6 tumeurs stabilisées sous traitement par le témozolomide, un agent alkylant apparenté à la dacarbazine (Hadoux et al., submitted). Dans cette étude, les patients mutés SDHB étaient meilleurs répondeurs. Il a été démontré dans le glioblastome que la répression épigénétique du gène codant pour MGMT (O6- methylguanine- DNA methyltransferase), une enzyme impliquée dans la réparation de l’ADN, par méthylation de son promoteur, était un facteur prédictif de réponse au témo- zolomide, et plus particulièrement en cas de mutation du gène IDH codant pour l’isocitrate dehydrogénase, une enzyme du cycle de Krebs [51,52]. De façon intéressante, aucune expres- sion de MGMT n’a été retrouvée en immunohistochimie au sein des tumeurs mutées SDHB répondant au témozolomide. Au vu des résultats concernant les glioblastomes, l’hypothèse proposée pourrait être l’effet direct de la mutation SDHB, une autre enzyme du cycle de Krebs, sur la méthylation du pro- moteur du gène MGMT.
4.2. Corticosurrénalomes : des thérapies sans cible
La majorité des corticosurrénalomes (CS) de l’adulte s’avère d’origine sporadique. Cependant l’étude récente d’une cohorte du Michigan de 114 patients a montré que la mutation germinale de TP53, classiquement retrouvée chez l’enfant dans le cadre du syndrome de Li Fraumeni, était pré- sente chez 5,8 % des patients tandis que 3,2 % avaient un syndrome de Lynch, cette prévalence étant la même que pour les cancers coliques ou de l’endomètre [53,54]. Sur le plan somatique, le gène TP53 est muté dans un tiers des cas tan- dis que l’on observe une perte d’hétérozygotie de son allèle dans plus de 85 % des cas. De plus une mutation activatrice de la ß-caténine est présente dans un tiers des cas [55]. Le screening de tissus tumoraux de patients atteints de CS avancé a également permis d’identifier de nouvelles mutations telles que l’ATM, codant pour une protéine qui, comme TP53, est impliquée dans la régulation du cycle cellulaire (De Martino et al., submitted). Du fait de la rareté du CS, la collaboration en réseau au niveau européen a permis sur de larges cohortes d’identifier des facteurs pronostiques. Ainsi, sur une cohorte de patients à un stade localisé de la maladie, l’index de pro- lifération Ki67 apparaît comme le meilleur facteur pronos- tique de récidive mais également de survie globale. En cas de CS avancé, 3 groupes distincts semblent se différencier dont un groupe de bon pronostic avec maladie résécable, score de Weiss < 6 et Ki67 <20 %, dont la survie à 5 ans est de 85 %, et un groupe de mauvais pronostic avec maladie non résé-
cable, score de Weiss > 6 et Ki67 > 20 %, dont la survie à 5 ans est de 7 %. Pour les CS à un stade avancé, les recom- mandations récentes de l’ESMO (European Society for Medi- cal Oncology) placent le mitotane en monothérapie comme traitement de première intention en cas de volume tumoral faible et de progression lente, associé aux approches locoré- gionales [56]. L’association du mitotane aux autres chimiothé- rapies à base de platine semble plus efficace que le mitotane seul, et est indiquée pour les patients avec une masse tumo- rale importante et/ou en cas d’évolution rapide [57]. La mito- tanémie représente un marqueur de substitution et doit être comprise entre 14 et 20 mg/l [58]. Une mitotanémie > 14 mg/l au cours d’un traitement adjuvant a également un effet sur la survie [59]. De plus, un polymorphisme (rs3745274GT/TT) dans le gène CYP2B6, qui code pour une enzyme du métabo- lisme de xénobiotiques, a été identifié comme potentiel facteur prédictif de réponse au mitotane. En effet, dans une cohorte de 27 patients, les auteurs ont montré que les patients GT/TT avaient rapidement des mitotanémies plus élevées (> 14 mg/l à 3 mois) [60]. Cependant, nous ne savons pas si ce poly- morphisme est associé à une meilleure survie sans récidive ou à une meilleure réponse chez les patients métastatiques. Le mitotane reste donc à ce jour le traitement médical le plus efficace des CS avancés, mais son mécanisme d’action reste mal connu et des efforts sont faits pour identifier sa cible d’ac- tion qui pourrait être mitochondriale [61,62]. Le mitotane est aussi un inducteur du cytochrome CYP3A4 hépatique, une enzyme responsable du métabolisme de nombreux médica- ments. Cela a été démontré in vitro mais également in vivo par l’étude des métabolites des stéroïdes urinaires [63,64]. Parmi les nouvelles thérapies ciblées, le sunitinib a démon- tré une efficacité théorique in vitro sur les corticosurréna- lomes. Néanmoins, l’induction du cytochrome CYP3A4 est également responsable d’un métabolisme accéléré du suni- tinib, ce qui pourrait expliquer les mauvais résultats de la phase II comparant sunitinib et placebo dans le traitement des corticosurrénalomes réfractaires. En effet, une corrélation négative entre le mitotane et les taux plasmatiques de suni- tinib a été retrouvée [65]. Cet effet inducteur de l’activité du CYP3A4 persiste à distance de l’arrêt du mitotane, probable- ment du fait de la longue demi-vie de la molécule [66]. Dans ces conditions, il paraît légitime de proposer que les patients inclus dans de nouveaux essais cliniques, étudiant des thé- rapies ciblées métabolisées par ce cytochrome, ne reçoivent pas de mitotane. Plus de 90 % des corticosurrénalomes surex- priment l’IGF2 (insulin growth factor 2). Ceci entraîne une suractivation de la voie IGF1-R/mTOR [67]. Ainsi, le seul essai thérapeutique de phase III en cours cible le récepteur de l’IGF1 et de l’insuline, et les résultats sont en attente (étude GALACCTIC avec la molécule OSI906).
Au total, l’amélioration de l’approche thérapeutique per- sonnalisée des patients atteints de cancer endocrinien repré- sente un enjeu pour ces prochaines années. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires afin d’iden- tifier des cibles thérapeutiques potentielles mais également
l’identification de facteurs prédictifs de réponse au traite- ment sont indispensables. Le CMT et le PPM semblent les plus proches d’une approche personnalisée qui pourrait pas- ser, respectivement, par la détermination du statut RET ou SDHB. Au sein des TNE digestives bien différenciées, aucun facteur prédictif n’est à ce jour disponible. Enfin, le cancer thyroïdien et le corticosurrénalome attendent la personnali- sation de leur traitement. Les études de phase III doivent être poursuivies au sein des réseaux nationaux et internationaux.
Liens d’intérêts
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts en rela- tion avec cet article.
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