Das Wiedemann-Beckwith-Syndrom: Klinische Charakteristik, konstitutionelle Chromosomenanomalien und Tumorinzidenz
O.A. Haas1,2), A. Zoubek3), E.R. Grümayer1), G. Ferst|1), H. Gadner1)
1) St. Anna Kinderspital, Wien (Vorstand: Prof. Dr. H. Gadner)
2) Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, Universität Wien (Vorstand: Prof. Dr. F. Gabl)
3) Landeskrankenhaus Leoben, Kinderabteilung (Vorstand: Prof. Dr. I. Mutz)
Zusammenfassung
Die Beobachtung von konstitutionellen Chromosomenano- malien bei einem 1 1/2jährigen Knaben mit Wiedemann- Beckwith-Syndrom (WBS) und Hepatoblastom, hat uns veranlaßt, einen Literaturüberblick über die in diesem Zu- sammenhang berichteten Fälle zusammenzustellen.
Bei zirka 500 publizierten kompletten und inkompletten Formen des WBS wurden 42 maligne und 9 benigne Neo- plasien beschrieben. Im besonderen handelt es sich bei den bösartigen Tumoren hauptsächlich um Nephroblastome und adrenokortikale Karzinome. Der in dieser Arbeit vor- gestellte Patient ist der vierte mit einem Hepatoblastom.
Bei insgesamt 84 Fällen wurden Untersuchungen des kon- stitutionellen Karyotyps durchgeführt, davon bei 68 mit Bandentechnik. Chromosomenanomalien wurden bei 11 Patienten entdeckt. In jeweils einem Fall wurde ein 47,XXY-Karyotyp, eine Inversion am Chromosom 2, eine teilweise Duplikation des langen Arms eines Chromosoms 8 und reziproke Translokationen t(11;22) bzw. t(X;1) beschrieben. In weiteren sechs Fällen führten verschiedene Veränderungen zu einer Triplikation der Region 11p15. Eine Triplikation 11p15 war auch die einzige Anomalie, welche bei einem von 6 untersuchten WBS-Patienten mit einem Tumor gefunden wurde. Die zytogenetische Analyse bei unserem Patienten ergab eine interstitielle Deletion am kurzen Arm des Chromosom 11 und eine komplette peri- zentrische Inversion der Chromosom 9-Heterochromatin- region. Die Bruchstellen der Deletion, del (11) (p11.1p11.2), befinden sich proximal sowohl von jenen (11p15), welche bei Veränderungen bei anderen WBS-Patienten beschrieben worden sind, als auch proximal von jenen (11p13-11p14), welche Patienten mit dem Aniridia/Wilms’ Tumor-Komplex betreffen. Die zusätzlich vorhandene Inversion des Chromo- som 9-Heterochromatins ist eine Normvariante, welche keine phänotypischen Auswirkungen zeigt, jedoch mit ei- ner gewissen Instabilität des genetischen Materials und deswegen mit vermehrten kongenitalen Anomalien und erhöhtem Tumorrisiko in Zusammenhang gebracht wird.
Inwieweit speziell jene Chromosomenanomalien, welche den kurzen Arm des Chromosom 11 betreffen, ursächlich mit dem WBS verknüpft sind, ist zur Zeit noch ungeklärt. Obwohl zytogenetische Untersuchungen bei der Erfor- schung der genetischen Grundlagen helfen, werden sie im Gegensatz zu spezifischen molekulargenetischen Untersu- chungen wahrscheinlich kaum zur Früherkennung von WBS- Patienten mit erhöhtem Tumorrisiko beitragen können.
The Wiedemann-Beckwith-Syndrome: Clinical Characteris- tics, Constitutional Chromosome Anomalies and Tumor Incidence
The observation of constitutional chromosome abnormali- ties in a one and half year old boy with Wiedemann-Beck- with syndrome (WBS) and hepatoblastoma prompted us to review the currently available literature dealing with this subject.
In approximately 500 published cases with complete and incomplete forms of WBS, 42 malignant and 9 benign neo- plasms have been described. Malignant tumors, in parti- cular, mainly consisted of nephroblastomas and adreno- cortical carcinomas. The patient presented in this paper is the fourth with a hepatoblastoma.
The constitutional karyotype was analysed in 84 cases; in 68 of them with banding techniques. Abnormalities have only been detected in 11 patients. A 47;XXY karyotype, an inversion of chromosome 2, a partial duplication of the long arm of chromosome 8 and reciprocal translocations t(11;22) and t(X;1), respectively, have been observed in one case each. Individually differing changes in the re- maining six cases led to a common triplication of the region 11p15. This triplication has also been the only ab- normality, which has so far been reported in one out of six investigated WBS patients with a tumor. Cytogenetic analysis in our case revealed an interstitial deletion of the short arm of chromosome 11 and a complete pericentric inversion of the chromosome 9 heterochromatin block. The breakpoints of the deletion, del (11) (p11.1p11.2), are located proximal of those (11p15) reported in ano- malies of other WBS patients, as well as proximal of those involved in patients with the aniridia/Wilm’s tumor com- plex (11p13-11p14). Inversion of the heterochromatin of chromosome 9 has been recognized as a normal variant, which generally remains without phenotypic effects. How- ever, it has been associated with genetic instability and therefore also with increased congenital abnormalities and an elevated tumor risk.
It is not yet known to which extent constitutional chro- mosomal abnormalities, in particular those affecting the short arm of chromosome 11, are causally related with the WBS. Cytogenetic analysis is undoubtedly helpful in exploring the genetic basis of this syndrome. In con- trast to specific moleculargenetic investigations, however, they most probably will not be very useful in delineating WBS patients with an increased tumor risk.
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Einleitung
Bestimmte Syndrome mit konstitutionellen Chromosomen- anomalien weisen ein erhöhtes Tumorrisiko auf (9, 21). Die bekanntesten sind das Retinoblastom mit einer Dele- tion am Chromosom 13, del (13) (q14) (65) und das Ani- ridie/Wilms’-Tumor-Syndrom (AWTS) mit einer Deletion am Chromosom 11, del (11) (p13) (34, 49, 63). In der letzten Zeit hat sich in diesem Zusammenhang das Inter- esse auch auf ein weiteres Syndrom, nämlich das Wiede- mann-Beckwith-Syndrom (WBS), gerichtet (3, 58, 64, 66, 69, 71), da bis zu 10 % der betroffenen Individuen Tumo- re, insbesondere Wilms’ Tumore, adrenokortikale Karzino- me, Hepatoblastome und Rhabdomyosarkome, entwickeln (58, 72).
Obwohl bei WBS Patienten vereinzelt über konstitutionelle Karyotypanomalien berichtet worden ist, konnte eine mög- liche chromosomale Ätiologie dieses Syndromes bisher nicht bestätigt werden (Tab. 1). Ein gemeinsamer Marker, nämlich eine Triplikation eines Abschnittes des kurzen Armes des Chromosoms 11 (11p15), wurde in weniger als 10 % aller mit Bandentechnik untersuchten Individuen gefunden (22, 64, 69). Da dieselbe Region auch beim AWTS Deletionen zeigt, und beide Syndrome Ähnlichkei- ten, wie bestimmte körperliche Stigmata und die hohe In- zidenz von Nephroblastomen, aufweisen, sind diese Befun- de von besonderem Interesse. Fünf untersuchte WBS-Pa- tienten mit einem Tumor hatten keine konstitutionellen Chromosomenanomalien (34, 66). Andererseits wurde aber
bei einem Patienten mit einer Triplikation 11p15 autop- tisch ein asymptomatisches adrenokortikales Carcinoma in situ nachgewiesen (22). Der in dieser Arbeit beschrie- bene Patient ist somit der zweite Fall mit einem abnor- malen konstitutionellen Karyotyp und einem Tumor.
Kasuistik
Der Knabe W.T. wurde in der 32. Schwangerschaftswoche als erstes Kind gesunder, nicht blutsverwandter Eltern am 6. Juni 1983 geboren. Eine gesunde Schwester kam 13 Monate später auf die Welt. Das Geburtsgewicht des Pa- tienten betrug 1 350 g, die Körperlänge 41 cm. Aufgrund von Atemproblemen war 10 Tage lang Respiratorbeat- mung notwendig. Kurze Zeit später wurde eine große um- bilikale Hernie und eine rechte Hydrozele testis operiert. Eine Routinekontrolle mit 12 Monaten ergab folgende Resultate: Körpergewicht 9,5 kg (zwischen 10. und 25. Perzentile), Körperlänge 73,5 cm (25. Perzentile), Kopf- umfang 43,5 cm (unter 3. Perzentile); blutchemische Werte normal; leichte Vergrößerung des Adomens, Leber 1 cm unter dem Rippenbogen, Milz nicht tastbar. Sowohl die umbilikale Hernie als auch die Hydrozele testis zeigten ein kleines Rezidiv. Ein Rückstand der motorischen Ent- wicklung um 3 bis 4 Monate wurde möglicherweise auch durch einen vorangegangenen Beckengips mitverschuldet. Das Skelettalter war um 3 Monate beschleunigt.
| Anzahl der Fälle | Karyotyp | Literatur | ||
|---|---|---|---|---|
| ohne Bandentechnik | ||||
| 15 | normal | Übersicht bei Waziri et al. | (1983) | (69) |
| 1 | 46,XY,rec t(C;D) | Ruffie et al. | (1966) | (51) |
| mit Bandentechnik | ||||
| 1 | normal | Fritsch et al. | (1984) | (14) |
| 2ª | normal | Nakagome et al. | (1984) | (34) |
| 3 | normal | Saal et al. | (1984) | (52) |
| 3 | normal | Hadro et al. | (1985) | (19) |
| 4 | normal | Martinez et al. | (1985) | (33) |
| 2 | normal | Olney et al. | (1985) | (37) |
| 12b | normal | Turleau et al. | (1985) | (66) |
| 7 | normal | Niikawa et al. | (1986) | (36) |
| 22℃ | normal | Pettenati et al. | (1986) | (44) |
| 1 | normal | Winter et al. | (1986) | (73) |
| 1 | 46,XX,rec t(X;1) | Punnet et al. | (1974) | (46) |
| 1 | 46,XY,-12,+der(12),t(8;12) (q23;p12.5)pat | Healy et al. | (1984) | (20) |
| 1 | 46,XX,t(11p;22q) | Puesche/ et al. | (1984) | (45) |
| 1 | 46,XX,inv(2) | Turleau et al. | (1985) | (66) |
| 1 | 47,XXY | Fryns et al. | (1986) | (16) |
| 1 | 46,XY,rec(11),dup(p13p15 del (q23q25) | Waziri et al. | (1983) | (69) |
| 1 | 46,XX,dup(11)(p15?) | Waziri et al. | (1983) | (69) |
| 1 | 46,XX,dup(11)(p15) | Turleau et al. | (1984) | (64) |
| 1 | 46,XX,-4,+der(4)t(4;11)(q33;p14)pat | Turleau et al. | (1984) | (64) |
| 2ª | 46,XY,-18,+der(18),t(11;18) | Journel et al. | (1985) | (22) |
a beide Fälle mit Wilms’ Tumor
b 2 Falle mit Wilms’ Tumor
C 1 Fall mit Wilms’ Tumor
d ein Fall mit adrenokortikalem Karzinom in situ (autoptischer Befund)
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Mit 15 Monaten bemerkte die Mutter erstmals eine zuneh- mende Vergrößerung des Bauchumfanges. Wenige Wochen später wurde der Knabe in das Krankenhaus eingewiesen. Es wurde ein Tumor des linken Leberlappens (Größe: 10 x 6 cm) mit zwei Lungenmetastasen gefunden, und der Patient zur weiteren Abklärung und zur Therapie in das St. Anna-Kinderspital transferiert. Erst zu diesem Zeit- punkt wurde das WBS diagnostiziert. Bis auf einen exzes- siv erhöhten alpha-1-Fetoprotein-Serumspiegel (Spitzen- wert 1:65 536), einer Anämie (Hämoglobin 7,8 g/dl) und einer leicht erhöhten gamma-GT (53 U/I), waren alle er- hobenen Laborwerte normal.
Eine Leberbiopsie führte zur Diagnose eines epithelialen- mesenchymalen Hepatoblastoms. Da der Tumor inopera-
bel war, wurde eine Polychemotherapie nach dem „CCG 881 Hepatom III Study Protocol“ für metastasierende Hepatoblastome der „Children’s Cancer Study Group“ durchgeführt. Der Therapieerfolg spiegelte sich im Rück- gang der Tumormasse und dem raschen Abfall des alpha- 1-Fetoprotein-Spiegels wider. Die Lungenmetastasen waren dreieinhalb Monate später komplett verschwunden. Der verbleibende Tumorrest wurde mit dem ganzen linken Le- berlappen operativ entfernt. Anschließend wurde die Che- motherapie, welche nur durch eine rekurrente Hepatitis B- Infektion 5 Monate nach Diagnosestellung kompliziert war, weitergeführt. 14 Monate nach Therapieende, bzw. 26 Mo- nate nach Diagnose, befindet sich der Patient in anhalten- der klinischer Remission mit negativen alpha-1-Fetoprotein- Werten.
| Symptom | Häufigkeit (%) | Patient W.T. | |
|---|---|---|---|
| Sotelo et al. | Pettenati et al. | ||
| Makroglossie | 82,0 | 97,5 | + |
| Bauchwanddefekte | |||
| Nabelhernie | 75,2 | 49,3 | + |
| Omphalocele | 75,8 | ||
| Rectusdiastase | 33,3 | ||
| vergrößertes Abdomen | (81,8) | ||
| kraniofaziale Dysmorphien | 38,5 | 81,3 | + |
| erhöhtes Geburtsgewicht | 38,5 | 77,0 | |
| Ohrläppchenanomalien | 38,0 | 66,2 | |
| postnataler Gigantismus | 32,7 | ||
| Gewicht > 90. Perzentile | 65,0 | ||
| Größe > 90. Perzentile | 68,4 | ||
| Naevus flammeus (Gesicht) | 32,1 | 62,5 | Bauchwand |
| Hepatomegalie | 32,1 | 72,9 | + |
| urogenitale Anomalien | 24,1 | Hufeisenniere | |
| Kryptorchismus | 81,3 | + | |
| Kliteromegalie | 15,8 | ||
| hypertrophe Labien | (14,3) | ||
| Nephromegalie | 23,0 | 96,7 | + |
| Krämpfe, Apnoe-/Zyanoseanfälle | 21,8 | k.A. | + |
| beschleunigtes Knochenalter | 21,3 | k.A. | + |
| Herzanomalien | 15,5 | 34,0 | Rechtsherzhypertrophie |
| Mikrozephalus | 14,3 | k.A. | mit einem Jahr 3. Perzentile |
| Splenomegalie | 13,8 | 81,8 | |
| Skelettanomalien | 13,8 | k.A. | |
| gastrointestinale Anomalien | 13,2 | (83,3) | - |
| somatische Asymmetrie | 12,6 | 32,9 | Hemihypertrophie |
| geistige Retardierung | 12,0 | k.A. | + |
| erhöhter Kopfumfang | 8,6 | k.A. | |
| Diaphragmaanomalien | 6,9 | k.A. | - |
| Inguinalhernie/Hydrozele | 6,9 | k.A. | + |
| Polyhydramnion | k.A. | 51,1 | |
| adrenokortikale Zytomegalie | k.A. | (95,5) | ? |
| Frühgeburt | k.A. | 33,0 | + |
| Laborbefunde | |||
| Hypoglykämie | 30,4 | 60,9 | |
| Polyzythämie | 19,5 | 66,2 | |
| Hypokalzämie | 4,6 | k.A. | |
| Hypercholesterinämie/Hyperlipidämie | 2,3 | k.A. | |
+ vorhanden, - nicht vorhanden, k.A. = keine Angabe
Symptomatik von 174 (Sotelo-Avila et al. [58]) bzw. 206 (Pettenati et al. [44]) Fällen. Prozentangaben in Klammer wurden aus einer we- sentlich kleineren Fallzahl errechnet. Zusätzlich wurden noch vereinzelt folgende Symptome beschrieben: Thymushyperplasie (2), Hyper- telorismus (6, 66), Innenohrschwerhörigkeit (10), Immundefizienz (18), Hypothyroidismus (33), Polydactylie (36), Syndactilie, überzählige Mamillen (44), Lippen-Kiefer-Gaumenspalten (44, 66), muskuläre Hypertrophie, abnormales Fingerleistenmuster und Katarakt (58).
Die klinischen Symptome unseres Patienten sind in Tab. 2 zusammengefaßt und zum Vergleich den Befunden und Laborwerten von publizierten Fällen (44, 58) gegenüber- gestellt. Die charakteristische Physiognomie des Knaben mit Makroglossie, maxillärer Hypoplasie, prominentem Hinterhaupt und flacher Nasenwurzel, gaben schon deut- liche Hinweise auf das WBS. Die Präsenz weiter Syndrom- kriterien, wie die umbilikale Hernie, die Atemprobleme bei der Geburt, die Hufeisenniere mit Nephromegalie und das beschleunigte Knochenalter bestätigten letztendlich die Diagnose. An weiteren Merkmalen waren zusätzlich noch folgende Anomalien zu verzeichnen: Rechtsherz- hypertrophie (unbekannter Genese), Mikrozephalie (unter 3. Perzentile), eine besonders an den Extremitäten deut- liche Hemihypertrophie, welche sich während der Beob- achtungszeit noch verstärkte, leichte geistige Retardation und rechtsseitige Hydrozele testis. Pathologische Laborbe- funde, wie sie teilweise bei anderen WBS-Patienten be- schrieben worden sind (5, 14, 22, 33, 36, 66, 70) konn- ten bei unserem Patienten nicht dokumentiert werden.
Zytogenetische Methoden und Ergebnisse
Peripheres Blut des Patienten, seiner Eltern und seiner Schwester wurden in RPMI 1640 Kulturmedium plus 20 % fetalem Kälberserum angesetzt, mit Phytohämagglutinin stimuliert und 72 Stunden kultiviert. Chromosomenpräpa- rate wurden mittels zytogenetischer Routinemethoden her- gestellt und anschließend gefärbt. Für die G-Bänderung wurde eine modifizierte Methode von Wang und Fedoroff (68), für die Q-Bänderung die Atebrinmethode von Lich- tenberg (31) und für die C- bzw. R-Bänderung die Dista- mycin/DAPI-Chromomycin-Doppelfärbemethode von Schweizer (53) verwendet.
Die Analyse von mehr als 100 Mitosen zeigte in allen un- tersuchten Zellen des Patienten eine komplette perizentri- sche Inversion der Heterochromatinregion eines Chromo- soms 9 und ein Rearrangement des kurzen Armes eines Chromosoms 11. Diese Veränderung wurde als interstitielle Deletion der Region 11p11.1-11p11.2 interpretiert. Ge- mäß der Einteilung von Patil und Lubs (40) wurde die In- version des Chromosoms 9 als Stufe 1 klassifiziert. Die Un- tersuchung der Familienmitglieder hat weiters ergeben, daß diese Inversion von der gesunden Mutter, welche interes- santerweise auch eine ähnliche Physiognomie aufwies, ver- erbt worden war. Nachdem bei allen anderen Familienmit- gliedern keine Karyotypanomalien festgestellt werden konnten, muß die Deletion am Chromosom 11 beim Pa- tienten somit de novo aufgetreten sein.
Diskussion
Das WBS ist eine klinisch-morphologische Entität mit cha- rakteristischen Störungen der Organentwicklung und einer erheblichen Prädisposition für benigne und/oder maligne Tumore (Tab. 2 u. 3). Die Vererbung erfolgt wahrschein- lich autosomal dominant mit inkompletter Penetranz und variabler Expressivität (6, 36, 44). Die voll ausgeprägte Form des Syndroms soll ungefähr einmal pro 13 700 Ge- burten auftreten (61). Die Geschlechtsverteilung ist mit
| Tumor | Anzahl der Fälle | |
|---|---|---|
| komplette Form | inkomplette Form | |
| Maligne | ||
| Nephroblastom | 19 | 8 |
| adrenokortikales Karzinom | 4 | 2 |
| adrenokortikales Karzinom | 1 | |
| in situ | ||
| Hepatoblastom | 1 | 2 |
| Glioblastom (Hirnstamm) | 1 | |
| Rhabdomyosarkom (Orbita) | 1 | |
| Neuroblastom (Thorax) | 1 | |
| Lymphom | 1 | |
| Pankreatoblastom | 1 | |
| Gesamt | 30 | 12 |
| Benigne | ||
| adrenales Adenom | 1 | |
| extradrenales kortikales Adenom | 1 | |
| fibröses Hamartom (Herz) | 1 | |
| umbilikales Myxom | 1 | |
| Gaglionaurom (retroperitoneal) | 1 | |
| Karzinoid (Appendix) | 1 | |
| Lipom (lumbal) | 1 | |
| Fibroadenomarust) | 1 | |
| Polyp (Blasenhals) | 1 | |
| Gesamt | 6 | 3 |
51,5 % männlichen und 48,5 % weiblichen Fällen ausge- glichen (44). Die Tumorinzidenz wurde von Wiedemann mit 7,5 % angegeben (32 Tumore bei 388 Kindern) (72).
Unser Patient zeigte die typischen Merkmale des Syndroms und hatte zwei konstitutionelle Chromosomenanomalien, nämlich eine perizentrische Inversion der heterochromati- schen Region am Chromosom 9 und eine interstitielle Deletion am kurzen Arm des Chromosom 11 (Abb. 1 bis 3; Tab. 2). Da beide Veränderungen mit einem erhöhten Tu- morrisiko assoziiert sind, könnte die gleichzeitige Präsenz die genetische Grundlage für die Entstehung eines malig- nen Tumors gebildet haben. Unser Patient ist der zweite mit einem Hepatoblastom oder, wenn man auch die in- kompletten Formen berücksichtigt, der vierte als solcher erkannte Fall (Tab. 3). Obwohl Hepatoblastompatienten immer wieder eines oder mehrere der typischen Symptome des WBS aufweisen (13), sind erstaunlicherweise bisher nicht mehr Fälle mit diesem Syndrom in Beziehung ge- bracht worden.
Untersuchungen des konstitutionellen Karyotyps wurden bei insgesamt 84 Fällen durchgeführt, bei 16 ohne und bei 68 mit Bänderungstechniken (Tab. 1). 57 Fälle der letzteren Gruppe waren normal und nur 11 zeigten Ano- malien unterschiedlicher Genese. Diese führten aber bei 6 Patienten zu einer Triplikation der Region 11p15 (22, 64, 69). Im Vergleich zu Individuen mit einem normalen Karyotyp scheinen solche mit einer Triplikation 11p15 eine höhere Inzidenz von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten,
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G
9
C
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R
Hypertelorismus, kongenitalen Herzanomalien und geisti- ger Entwicklungsstörung aufzuweisen (66). Kein Unter- schied besteht in der Tumorhäufigkeit.
Mit einer Inzidenz von 3,7 %-5,8 % (55) bzw. 0,6 %- 1,4 % (32, 55) gehören partielle bzw. totale Inversionen des Chromosom 9-Heterochromatins zu den häufigsten Karyotyp-Normvarianten (23). Weder eine quantitative Störung (Überschuß oder Mangel) noch eine Lageanoma- lie (Inversion) dieses Teils zeigt eine phänotypische Aus- wirkung. Andererseits gehen aber solche Varianten mit einer erhöhten Chromosomeninstabilität einher und kön- nen so möglicherweise eine neoplastische Transformation
fördern (1, 55). Mehrere Studien haben die weite Ver- breitung von solchen Heterochromatin-Polymorphismen bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren bestätigt (1, 4, 28, 29, 42, 43, 55). Bei Patien- ten mit Weichteilsarkomen wurden von Berger et al. (4) keine signifikante Häufung gefunden. Diese Untersuchun- gen wurden allerdings an Erwachsenen durchgeführt und schlossen keine der für das WBS und das AWTS typischen embryonalen Tumore mit ein.
Das AWTS zeigt praktisch immer eine konstitutionelle Deletion Mp13 (34, 49, 57, 63). Im Gegensatz dazu wurde beim WBS eine Triplikation 11p15 bisher nur bei einem einzigen Patienten mit einem Carcinoma in situ beschrie- ben (22). Vier WBS-Patienten mit einem Wilms’-Tumor hatten einen normalen Karyotyp (34, 66). Nichtsdesto- weniger hat das offensichtliche Reaarangement der Re- gion 11p bei einigen WBS-Patienten zu der Annahme ver- anlaßt, daß die gleichen Gene wie beim AWTS zumindest für einen Teil der metabolischen und phänotypischen Anomalien verantwortlich ist (22, 57, 64, 66). Zusätzlich scheinen diese Gene bei beiden Syndromen auch eine wich- tige Rolle bei der Tumorgenese zu spielen (12, 22, 26, 27, 34, 39, 47, 64). Unter anderem sind in dieser Region (11p13-p15) die Gene für Insulin, „insulin-like-growth- factor II” (IGF II), das Protoonkogen HRAS-1, das Para- thyroidhormon, der B-Hämoglobinkomplex und das soge- nannte Wilms’-Tumor-Gen lokalisiert (12. 26, 27, 39, 47. 75).
Erst vor kurzem haben molekulargenetische Untersuchun- gen Mechanismen der Tumorgenese bei den erwähnten Syndromen aufgedeckt (12, 26, 27, 39, 47). Ein Vergleich von konstitutionellem und Tumor-Genotyp, bewertet an- hand von Restriktionsfragmentpolymorphismen, zeigte einen Verlust von heterozygoten, am kurzen Arm des Chromosoms 11 lokalisierten Genen im Tumorgewebe. Dadurch können wahrscheinlich (mutierte) rezessive
tumorprädisponierende Allele in einer hemizygoten Form exprimiert werden (Abb. 4). Die in unserem Patienten be- obachtete Deletion könnte morphologischer Ausdruck ei- ner solchen Entwicklung sein. Unter Umständen kann als letzter Schritt in der Tumorentwicklung auch Homozygo- tie durch eine nachfolgende Verdoppelung der mutierten Gene oder aber auch des ganzen, nichtdeletierten Chromo- soms erlangt werden (12, 26, 27, 39, 47). Koufos et al. (26) sind der Meinung, daß bei solchen Ereignissen Bruch punkte zwischen dem Wilms’-Tumor-Gen und dem Zentro- mer auftreten. Der Mangel an Genmarkern in dieser Re- gion, welche bei unserem Patienten betroffen ist, hat aber bisher den Nachweis von somatischen Rekombinationen verhindert (26, 27).
Die beschriebenen spezifischen molekulargenetischen Vor- gänge am kurzen Arm des Chromosoms 11 sind nicht al- leine auf den Wilms’-Tumor beschränkt, sondern wurden
auch bei zwei anderen Tumoren, nämlich beim Hepato- blastom und beim embryonalen Rhabdomyosarkom, be- schrieben (27). Diese Befunde reflektieren nicht nur den gemeinsamen pathogenetischen Mechanismus, welcher zu diesen Malignomen führt, sondern weisen auch auf die nahe ontogenetische Verwandtschaft bestimmter embryo- naler Tumore, welche beim WBS auftreten, hin (27). Die Beobachtung einer minimalen chromosomalen Deletion 11p13-p14 im Zusammenhang mit einer Hepatitis B-Virus- Integrationsstelle bei einem hepatozellulären Karzinom (50) ist ein weiterer Hinweis auf die pleiotrope Rolle die- ser Region für die Entwicklung von Lebertumoren. Präli- minare Ergebnisse von Tierexperimenten scheinen die wichtige Rolle des auf 11p lokalisierten Protoonkogens HRAS-1 für die Tumorformation zu bestätigen (30).
Olshan (38) nimmt an, daß die Verbindung von hohem Geburtsgewicht, spezifischen kongenitalen Mißbildungen
CHROMOSOM 11
NORMAL ( KEIM-UND SOMAZELLE )
TUMORPRADISPOSITION (KEIM-ODER SOMAZELLE)
TUMOR
GEN- VERLUST ODER 11p
SUB MIKROSKOPISCHE GEN- ALTERATION 11p
HOMOZYGOT
*
*
P
q
*
1 MUTATION (IN KEIM- ODER SOMAZELLE)
HETEROZYGOT
HEMIZYGOT
2 MUTATION (IN SOMAZELLE)
HEMIZYGOT
P
HEMIZYGOT
HOMOZYGOT
q
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(vor allem Organomegalien) und Wilms’-Tumor beim AWTS mit einer gestörten Interaktion des IGF II und dem vermeintlichen Wilms-Tumor-Gen zusammenhängt. Das IGF II-Gen wurde in der Region 11p11 > p 15 (8), 11p11 > pter (62) bzw. 11p14.1 (48) lokalisiert. Es scheint eine wichtige Rolle in der pränatalen Wachstums- regulation zu spielen (38, 54). Eine verstärkte Expression wurde nicht nur in fetaler Niere, Leber, Nebenniere und gestreifter Muskulatur, sondern auch in Wilms’-Tumor-, embryonalen Rhabdomyosarkom- und Hepatoblastomge- weben nachgewiesen (48). Wir glauben daher, daß dieses Gen nicht nur in der Ätiologie des AWTS, sondern auch in der des WBS eine bedeutende Rolle spielt. Besonders erwähnenswert ist in diesem Zusammenhang auch die Be- obachtung von Gardner (16), daß Kinder von Müttern mit Diabetes mellitus einen dem WBS ähnlichen Phäno- typ zeigen können.
Die variierenden und zeitabhängigen klinischen, biologi- schen und anatomischen Charakteristika des WBS zusam- men mit deren oft inkompletter Manifestation können große Probleme bei der Erkennung und Abgrenzung die- ses Syndroms verursachen (13, 17, 35, 41, 58, 59). Von besonderem Interesse ist auch die Tatsache, daß ungefähr 6 % aller Patienten mit Wilms’-Tumoren urogenitale Ano- malien und ungefähr 3 % eine Hemihypertrophie aufwei- sen (35). Ähnliches gilt auch für Hepatoblastompatienten® (13). Die Zahl der Fälle mit inkompletter Ausprägung des WBS liegt sicherlich weitaus höher als bisher angenommen. Obwohl das Tumorrisiko der WBS-Patienten unabhängig von der Ausprägung der klinischen Symptomatik sein soll (58, 67), wird bei Tumorpatienten doch überdurchschnitt- lich häufig eine Hemihypertrophie gefunden (13, 35, 72). Eine Früherkennung von Patienten mit erhöhtem Tumor- risiko, speziell von jenen mit schwach ausgeprägter Sym- ptomatik, ist Voraussetzung für eine gezielte und konti- nuierliche klinische Überwachung. Spezifische genetische Untersuchungen werden sicherlich zur Abgrenzung von besonders tumorprädisponierten Individuen beitragen.
Danksagung
Diese Arbeit wurde zum Teil vom „Wissenschaftlichen Fonds des Bürgermeisters der Stadt Wien“ unterstützt. Dr. Oskar A. Haas ist ein Stipendiat der „Max Kade Foundation“.
Literatur
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Dr. Oskar A. Haas, St. Anna-Kinderspital, Kinderspitalgasse 6, A-1090 Wien
Derzeitige Adresse: Roswell Park Memorial Institute, Department of Genetics & Endocrinology, 666 Elm Street, Buffalo, NY 14263/USA
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