Internist https://doi.org/10.1007/s00108-017-0360-7
Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2017
Redaktion J. Mössner, Leipzig M. Reincke, München
CrossMark
C. J. Auernhammer1 · M. Reincke2
1 Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München, Campus Großhadern, München, Deutschland
2 Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München, Campus Innenstadt, München, Deutschland
Funktionsdiagnostik in der Endokrinologie
Die Funktionsdiagnostik spielt in der Endokrinologie eine entscheidende Rol- le, da die Abgrenzung zwischen einer physiologischen und pathologischen Hormonsekretion anhand basaler Labor- parameter bei vielen Krankheitsbildern nicht ausreicht. Die in diesen Fällen auf- tretenden Fragen lassen sich nach dem jeweiligen Testprinzip grundsätzlich in zwei Kategorien einteilen:
- Fragestellung Hormoninsuffizienz:
· Stimulationstest - unzureichender Anstieg der Hormonsekretion im Stimulationstest bestätigt die Hormoninsuffizienz (z. B. ACTH- Stimulationstest)
- Fragestellung pathologisch erhöhte/ autonome Hormonsekretion:
· Suppressionstest - unzureichende Suppression der Hormonsekretion im Suppressionstest bestätigt die autonome Hormonsekretion (z. B. Dexamethasonhemmtest)
· (Selten auch) Stimulationstest - überschießender Anstieg der Hor- monsekretion im Stimulationstest bestätigt die autonome Hormon- sekretion aus einem Tumor (z. B. Sekretinstimulationstest beim Gastrinom)
Eine endokrinologische Grundregel lau- tet entsprechend: Unterfunktionszustän- de werden durch Stimulationstests, Über- funktionszustände durch Suppressions- tests nachgewiesen.
In dieser Übersichtsarbeit sollen aus- gewählte Funktionstests besprochen wer- den, die in aktuellen Leitlinien jeweils einen gesicherten Stellenwert einneh- men. Von aktuellen Leitlinien explizit
nicht empfohlene Funktionstests werden als „Don’ts“ ebenfalls aufgeführt.
Primäre oder sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz/ Hypokortisolismus
Eine primäre (adrenale) oder sekun- däre (hypophysäre/hypothalamiche) Nebennierenrinden(NNR)-Insuffizienz muss im klinischen Alltag häufig sicher ausgeschlossen werden bzw. eine adä- quate Stressfunktionsreserve der NNR nachgewiesen werden.
Indikation zur Funktionstestung. An das mögliche Vorliegen einer NNR- Insuffizienz sollte unter anderem bei Vorliegen eines oder mehrerer der fol- genden Punkte gedacht werden [1-3]:
- Exogene Glukokortikoidmedikation mit stattgehabter Therapiedauer >10 Tage (iatrogene Suppression der NNR)
- Zustand nach operativer Therapie eines Cushing-Syndroms (Suppres- sion der adrenalen Achse durch den präoperativ bestehenden endogenen Kortisolexzess)
- Hypophysenadenom
- Kraniopharyngeom
- Operation oder Bestrahlung im Hypophysenbereich
- Bilaterale Adrenalektomie
- Autoimmunerkrankungen inklusive Morbus Addison oder Hypophysitis (z. B. als Nebenwirkung der Immun- therapie mit Checkpointinhibitoren in der Onkologie)
- Schädel-Hirn-Trauma
- „Empty sella“
- Infiltrative Erkrankungen (z. B. Histiozytose)
- Infektiöse Erkrankungen (z. B. Tu- berkulose)
Auch bei Vorliegen eines oder mehrerer der nachfolgenden klinischen Symptome ohne anderweitige Ursache muss eine NNR-Insuffizienz differenzialdiagnos- tisch als Ursache erwogen werden [1, 3-5]:
- Adynamie
- Übelkeit/Erbrechen
- Abdominale Beschwerden
- Hyponatriämie
- Hyperkaliämie
- Hypoglykämieneigung
- Exsikkose
- Hypotonie
- Fieber
Der Verdacht auf eine NNR-Insuffizi- enz sollte aufgrund der hohen Morbi- dität und Mortalität der Addison-Krise niederschwellig umgehend vor Ort zur Therapieeinleitung und/oder zur weite- ren endokrinologischen Abklärung füh- ren [1, 3-5].
Merke: Bei symptomatischen Patienten und klinischem Verdacht auf NNR-Insuf- fizienz oder -Krise muss umgehend in der Notaufnahme eine adäquate Therapie inklusive Hydrokortisonsubstitutionsthe- rapie in Stressdosis eingeleitet werden. Die Therapieeinleitung darf durch eine beabsichtigte Hormontestung keinesfalls verzögert werden [2].
Als initial adäquate Stressdosis bei Ad- dison-Krise werden 100 mg Hydrokor- tison als Bolus oder Kurzinfusion i. v. empfohlen; darauf folgt die Applikati-
Schwerpunkt: Funktionsdiagnostik in der Inneren Medizin
on von 200 mg Hydrokortison/24 h über einen Perfusor oder alternativ 50 mg Hy- drokortison als Kurzinfusion alle 6 h [1, 3-5].
>> Eine ACTH-Funktionstestung zur Diagnostik der NNR- Insuffizienz wird immer empfohlen
Die Bestimmung des Serumkortisol- werts zu einem beliebigen Tageszeit- punkt wird in der Diagnostik der NNR- Insuffizienz nicht empfohlen; Grund ist die zirkadiane Rhythmik [1, 2]. Eine morgendliche Serumkortisolkonzentra- tion <3-5 µg/dl (<85-140 nmol/l) ist ein deutlicher Hinweis auf eine NNR- Insuffizienz [1, 2], während bei einem Serumspiegel >15 µg/dl (>420 nmol/l) eine NNR-Insuffizienz unwahrschein- lich ist [2]. Letztendlich wird jedoch immer eine Funktionstestung mit 250µg adrenokortikotropem Hormon (ACTH; Synonyme: Kortikotropinstimulations- test, Cosyntropinstimulationstest) zur Diagnostik der primären oder sekun- dären NNR-Insuffizienz empfohlen [1, 2].
ACTH-Test mit Bestimmung von Kortisol
Testprinzip. Durch einen supraphysiolo- gischen ACTH-Stimulus wird die Korti- solproduktion in der Nebenniere stimu- liert.
Testvoraussetzungen. In den voraus- gegangenen 48 h darf keine Glukokor- tikoidmedikation mit lang wirksamen Glukokortikoiden wie Dexamethason oder Prednisolon erfolgt sein [2], in den vorausgegangenen 18 h keine Ap- plikation von Hydrokortison [2]. Der optimale Testzeitpunkt liegt aufgrund der zirkadianen Rhythmik morgens - jedoch ist die Durchführung prinzipiell jederzeit möglich. Eine Schwangerschaft muss ausgeschlossen sein, die Einnah- me oraler Kontrazeptiva ebenfalls - andernfalls sind kortisolbindendes Glo- bulin sowie Kortisol erhöht und eine Testinterpretation nicht möglich.
Testdurchführung. Der primär empfoh- lene Test zur Überprüfung der NNR- Funktion und zum Ausschluss einer pri- mären oder sekundären NNR-Insuffizi- enz ist der ACTH-Stimulationstest mit Bestimmung von Kortisol [1-3]. Hier- zu erfolgt eine Blutabnahme für die Se- rumkortisolmessung zu den Zeitpunk- ten 0 min und nach Bolusinjektion von ACTH 250 µg i. v. erneut nach 30 und/ oder 60 min [1-3].
Testinterpretation. Bleibt ein Serum- kortisolanstieg nach 30 oder 60 min auf >18,1 µg/dl (>500 nmol/l) aus, muss die Diagnose NNR-Insuffizienz gestellt werden [1, 2]. Einzelne Labore können hiervon leicht abweichende Assay-spe- zifische Cut-off-Werte für den ACTH- Stimulationstest vorgeben [1, 2].
Cave! Bei sekundärer NNR-Insuffizienz führt die fehlende ACTH-Sekretion erst mittelfristig innerhalb von 4 bis 6 Wochen zur NNR-Atrophie und dadurch zum fehlenden Ansprechen im ACTH-Test [3]. Bei einer akut auftretenden sekun- dären NNR-Insuffizienz, beispielsweise direkt nach Hypophysenoperation, ist die NNR-Atrophie noch nicht eingetreten. Deshalb kann der ACTH-Test falsch-ne- gativ ausfallen [3].
Weiterführende spezielle Tests bei vermuteter sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz
Während der ACTH-Test mit 250 µg in den Leitlinien primär zur Diagnose bei primärer und sekundärer NNR-Insuffi- zienz empfohlen wird [1, 2], werden die nachfolgend dargestellten Spezialtests in der endokrinologischen Schwerpunkt- versorgung durchgeführt. Sie finden dort ausschließlich bei vermuteter sekundärer NNR-Insuffizienz Anwendung.
Zu diesen Funktionstests gehört der als diagnostischer Goldstandard defi- nierte Insulin-Hypoglykämie-Test (IHT) mit Bestimmung von Serumkortisol [3, 6, 7]. Er ist jedoch in der Verbrei- tung eingeschränkt durch ein Belas- tungs- und Gefährdungspotenzial für den Patienten, hohen Personalbedarf zur Gewährleistung der adäquaten Test- überwachung und Kontraindikationen,
wie die koronare Herzkrankheit und zerebrale Krampfneigung [3]. Alterna- tiv angewandte Funktionstests sind der Kortikotropin-Releasing-Hormon-Test mit Bestimmung von Serumkortisol [6, 7] sowie auch der Overnight-Metyra- ponhemmtest mit Bestimmung von 11- Desoxykortisol [8, 9].
„Critical illness-related corticosteroid insufficiency“
Als diagnostisches Kriterium für die „critical illness-related corticosteroid insufficiency“ (CIRCI) wird nach den Leitlinien der Society of Critical Care Medicine (SCCM) und European Socie- ty of Intensive Care Medicine (ESCIM) von 2017 ein zufälliges Serumkorti- sol <10 µg/dl (<275 nmol/l) oder im 250 µg-ACTH-Test ein Deltaanstieg von Serumkortisol <9 µg/dl (<250 nmol/l) angesehen [10]. Bei der Diagnose der CIRCI [10] kommen somit andere Dia- gnosekriterien zum Einsatz als bei der Diagnose der NNR-Insuffizienz [1-3].
In der Therapie der Sepsis ist ein möglicher Nutzen von Hydrokortison bei Patienten ohne vorbekannte NNR- Insuffizienz jedoch umstritten und wei- terhin unklar [10, 11]. Die aktuellen internationalen Leitlinien [10, 11] emp- fehlen, Hydrokortison bei erwachse- nen Patienten mit septischem Schock nicht einzusetzen, sofern eine adäquate Flüssigkeits- und Vasopressortherapie geeignet ist, die hämodynamische Stabi- lität wiederherzustellen. Nur bei einem Schock, der auf die Flüssigkeits- und Vasopressortherapie nicht anspricht, kann Hydrokortison i. v. eingesetzt wer- den (schwache Empfehlung, niedriger Evidenzgrad; [10, 11]). Dann werden Dosierungen von 200 mg/Tag [11] bis <400 mg/Tag [10] empfohlen. Die Dia- gnosestellung der CIRCI auf Basis des 250 µg-ACTH-Tests wird in diesem Zu- sammenhang empfohlen [10].
Cushing-Syndrom
Wie die NNR-Insuffizienz muss auch ein Cushing-Syndrom im klinischen Alltag häufig sicher ausgeschlossen werden. Nach anamnestischem Aus- schluss eines exogenen Cushing-Syn-
droms (Glukokortikoidmedikation oral, topisch transdermal, intraartikuläre In- jektionen; [12]) sollte zur Testung auf ein endogenes Cushing-Syndrom nie- derschwellig vor Ort ein Screeningtest erfolgen, um eine autonome Kortisolse- kretion [13] oder ein klinisches Cushing- Syndrom [12-14] auszuschließen oder zu bestätigen. Im Falle eines positiven Testergebnisses sollte der Patient dann zur weiteren Diagnosebestätigung und differenzialdiagnostischen Einordnung beim Endokrinologen vorgestellt wer- den.
Im European Registry on Cushing’s Syndrome (ERCUSYN) hatten von 1341 Patienten 73 % ein ACTH-abhängiges Cushing-Syndrom (67% mit Morbus Cushing bei ACTH-produzierendem Hypophysenadenom, 6 % mit ektopem ACTH-Syndrom) und 24 % ein adrenales Cushing-Syndrom [15].
Indikation zur Funktionstestung. Die
Wahrscheinlichkeit des Vorliegens ei- nes Cushing-Syndroms in der Kohorte der Patienten mit metabolischem Syn- drom (Adipositas, arterielle Hyperto- nie, Diabetes mellitus Typ 2) beträgt nur 1:500 [13]. Klinische Zeichen, die bezüglich des möglichen Vorliegens eines Cushing-Syndroms viel besser dis- kriminieren, sind Hautsymptome wie Ekchymosen, livide Striae (meist im Abdominalbereich, submammär und im Oberschenkelbereich), Vollmondgesicht mit Plethora (Gesichtsrötung), zudem proximale Myopathie/Muskelschwäche (pathologischer Kniebeugeversuch) und stammbetonte Adipositas [12, 13]. Auch bei Patienten mit Hypertonus und Hy- pokaliämieneigung ohne anderweitige cushingoide Stigmata muss neben einem primären Hyperaldosteronismus an ein Cushing-Syndrom gedacht werden. Eine Ausschlussdiagnostik in Bezug auf eine autonome Kortisolsekretion und ein Cushing-Syndrom wird für folgende Patientengruppen empfohlen:
- Patienten mit entsprechendem klini- schem Verdacht bzw. cushingoiden Stigmata [12]
- Jüngere Erwachsene mit für ihr Lebensalter ungewöhnlichen Erkran- kungen (Osteopenie/Osteoporose, arterieller Hypertonus; [12])
Zusammenfassung · Abstract
Internist https://doi.org/10.1007/s00108-017-0360-7 @ Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2017
C. J. Auernhammer · M. Reincke Funktionsdiagnostik in der Endokrinologie
Zusammenfassung
Bei der Abklärung vieler endokrinolo- gischer Krankheitsbilder reichen basale Laborparameter nicht aus, um zwischen einer physiologischen und pathologischen Hormonsekretion zu unterscheiden. In diesem Zusammenhang kommt der Funktionsdiagnostik eine entscheidende Rolle zu. Je nachdem ob Unter- oder Überfunktionszustände abgeklärt werden sollen, kommen Stimulations- bzw. Sup- pressionstests zur Anwendung. In diesem Übersichtsbeitrag sollen ausgewählte Funktionstests besprochen werden, die in aktuellen Leitlinien jeweils einen gesicherten Stellenwert einnehmen. Dabei wird auf Indikationen, Testprinzip und -durchführung, Aussagekraft und Limitationen eingegangen. Thematisiert werden unter anderem der
ACTH-Stimulationstest zur Abklärung einer Nebennierenrindeninsuffizienz und der Dexamethasonhemmtest bei Verdacht auf ein Cushing-Syndrom, zudem Funktionstests zur Abklärung von primärem Hyperaldosteronismus, Phäochromozytom, Akromegalie, Wachstumshormonmangel, Schilddrüsenknoten und V.a. medulläres Schilddrüsenkarzinom, Insulinom und Zollinger-Ellison-Syndrom. Explizit nicht empfohlene Funktionstests werden ebenfalls angesprochen.
Schlüsselwörter
Adrenokortikotropes Hormon · Ne- bennierenrindeninsuffizienz · Cushing- Syndrom · Primärer Hyperaldosteronismus . Phäochromozytom
Functional diagnostics in endocrinology
Abstract
When investigating many endocrinological diseases, basal laboratory parameters are not sufficient to distinguish between physiological and pathological hormone secretion. Functional diagnostics plays a decisive role in this context. Stimulation and suppression tests are used depending on whether under- or over-function needs to be diagnosed. This review article discusses selected functional tests, each of which plays an important role in current guidelines. Indications and test principles, including their performance, reliability, and limitations, are discussed. Topics covered include the ACTH stimulation test for the diagnosis of adrenal cortex insufficiency and the dexamethasone
inhibition test for suspected Cushing’s syndrome, as well as functional tests for the diagnosis of primary hyperaldosteronism, pheochromocytoma, acromegaly, growth hormone deficiency, thyroid nodules and suspicion of medullary thyroid carcinoma, insulinoma, and Zollinger-Ellison syndrome. Functional tests that are explicitly not recommended are also addressed.
Keywords
Adrenocorticotropic hormone · Ad- renocortical insufficiency . Cushing’s syndrome · Hyperaldosteronism, primary . Pheochromocytoma
- Alle Patienten mit Inzidentalom der Nebenniere [12, 14]
Eine direkte Vorstellung in der pädiatri- schen Endokrinologie sollte bei Kindern mit zunehmendem Übergewicht und zeitgleich abnehmender Größenperzen- tile bzw. Wachstumsminderung erfolgen [12, 16].
Als Initialtest bei klinischem Verdacht auf ein Cushing-Syndrom wird
- der 1 mg-Dexamethason-Hemmtest [12, 14],
- die 2-malige Bestimmung von freiem Kortisol im Speichel zwischen 23 und 24 Uhr [12] oder
- die 2-malige Bestimmung von freiem Kortisol im 24 h-Sammelurin [12]
empfohlen.
Um eine autonome Kortisolsekre- tion bei Inzidentalom der Nebenniere auszuschließen, wird der 1 mg-Dexame- thason-Hemmtest empfohlen [14]. Die Bestimmung eines basalen Serumkor- tisol- oder ACTH-Plasmaspiegels zur
Schwerpunkt: Funktionsdiagnostik in der Inneren Medizin
Diagnostik des Cushing-Syndroms wird dagegen nicht empfohlen [12].
Merke: Zur Vermeidung einer hohen Zahl falsch-positiver Cushing-Diagnosen ist es erforderlich, mithilfe einer klinisch begründeten Verdachtsdiagnose eine hohe Prätestwahrscheinlichkeit sicherzustellen.
Cave! Das Vorliegen eines metabolischen Syndroms allein rechtfertigt kein bioche- misches Cushing-Screening.
1 mg-Dexamethason-Hemmtest
Testprinzip. Dexamethason führt als synthetisches Glukokortikoid mit hoher (30-facher) Glukokortikoidpotenz und langer Halbwertszeit über eine negative Rückkopplung zu einer Suppression der endogenen Kortisolsekretion und inter- feriert selbst nicht mit dem Kortisolassay.
Testvoraussetzungen. Eine Schwanger- schaft muss ausgeschlossen werden. Eine orale Kontrazeption darf nicht bestehen - bei Einnahme eines oralen Kontrazepti- vums sind nur die anderen Testverfahren mit Bestimmung von freiem Kortisol im Speichel oder 24 h-Urin sinnvoll [12].
Testdurchführung. Primär empfohlener Funktionstest bei Verdacht auf ein endo- genes Cushing-Syndrom ist der 1 mg-De- xamethason-Hemmtest [12-14]. Hierzu erfolgt die Einnahme von 1 mg Dexa- methason um 23-24 Uhr nachts und am nächsten Morgen um 8-9 Uhr wird dann eine Blutentnahme für die Serumkorti- solbestimmung durchgeführt [12-14].
Bei Verdacht auf ein endogenes Cushing-Syndrom wird primär der Dexamethason- hemmtest eingesetzt
Testinterpretation. Eine adäquate Sup- pression des Serumkortisolwerts nach Dexamethasongabe auf <1,8 µg/dl (<50 nmol/l) schließt eine autonome Kortisolsekretion und ein Cushing- Syndrom mit sehr hoher Wahrschein- lichkeit aus [12, 14]. Eine unzureichende Suppression des Serumkortisolwerts
nach Dexamethasongabe auf >5,0 µg/dl (>138 nmol/l) spricht für eine autono- me Kortisolsekretion und bei Vorliegen klinischer Zeichen für ein Cushing- Syndrom - eine weiterführende endo- krinologische Abklärung ist unbedingt notwendig. Bei Serumkortisolwerten nach Dexamethasongabe im diagnosti- schen Graubereich von 1,9 bis 5,0 µg/dl (51-138 nmol/l) ist eine autonome Korti- solsekretion im Sinne eines meist subkli- nischen Cushing-Syndroms möglich [14] - hier wird ebenfalls eine Vorstellung beim Endokrinologen zur klinischen Mitbeurteilung und gegebenenfalls zum Reassessment nach 6 Monaten [14] empfohlen.
Cave! Unter oralen Kontrazeptiva sind das kortisolbindende Globulin sowie Kortisol im Serum erhöht. Eine Testin- terpretation ist dann nicht möglich. Der 1 mg-Dexamethason-Hemmtest ist bei Einnahme eines oralen Kontrazeptivums zu 50 % falsch-positiv [12]. Medikamente mit starker Induktion von CYP3A4 und damit beschleunigtem Metabolismus von Dexamethason können zu falsch- positiven Testergebnissen führen [12]. Erkrankungen wie Depression, Angst- störung und höhergradige Niereninsuf- fizienz können ebenfalls einen falsch- positiven Testausfall bedingen. Eine feh- lende Dexamethasoneinnahme führt zu falsch-negativen Testergebnissen.
Primärer Hyperaldosteronismus
Ein primärer Hyperaldosteronismus ist die häufigste Ursache für einen sekun- dären arteriellen Hypertonus. Er liegt bei 5-10 % aller Patienten mit arteriellem Hypertonus vor [17]. Eine zeitgleiche Hy- pokaliämie findet sich nur bei 9-37 % aller Patienten mit primärem Hyperal- dosteronismus, sodass das Fehlen einer Hypokaliämie keinen negativen prädik- tiven Wert hat [17].
Indikationsstellung. Ein primärer Hy- peraldosteronismus sollte bei Patien- ten mit arteriellem Hypertonus >150/ 100 mm Hg initial immer ausgeschos- sen werden. Gleiches gilt in folgenden Risikogruppen mit hoher Prävalenz [17]:
- Arterieller Hypertonus mit unzurei- chender Blutdruckeinstellung trotz Dreifachmedikation bzw. Notwen- digkeit einer Vierfachmedikation
- Arterieller Hypertonus und Inzident- alom der Nebenniere
- Arterieller Hypertonus und Hypoka- liämieneigung
- Arterieller Hypertonus und Schlafap- noe
- Arterieller Hypertonus und positive Familienanamnese für arteriellen Hypertonus (<40. Lebensjahr)
- Alle Patienten mit Hypertonus und Verwandten ersten Grades mit primärem Hyperaldosteronismus
Als Screeningtest wird zunächst die Bestimmung des Aldosteron-Renin- Verhältnisses im Plasma („aldostero- ne-renin ratio” [ARR]) empfohlen [17]. Hierbei sind vielfältigste Beeinflussun- gen des Ergebnisses durch die Blutdruck- medikation zu beachten. Insbesondere müssen - wenn klinisch vertretbar und möglich - Spironolacton und Eplerenon sowie andere kaliumsparende Diureti- ka für mindestens 4 Wochen abgesetzt werden, Betablocker, Angiotensin-con- verting-enzyme-Hemmer und AT2-Blo- cker für mindestens 2 Wochen [17]. Die ARR-Bestimmung sollte - wenn klinisch vertretbar und möglich - vorzugsweise unter alternativer Blutdruckmedikation mit Doxazosin oder Prazosin, Verapamil und Hydralazin erfolgen [17].
Merke: Die Blutdruckmedikation kann zu falsch-positiven Testergebnissen füh- ren. Sehr selten bedingt sie beim primären Hyperaldosteronismus einen falsch-nega- tiven Testausfall.
Indikation zur Funktionstestung. Eine pathologische ARR weist auf das Vorlie- gen eines primären Hyperaldosteronis- mus hin [17]. Bei pathologischer ARR ist in den meisten Fällen zunächst ein Funktionstest zur Bestätigung des pri- mären Hyperaldosteronismus indiziert, bevor bei gesicherter Diagnose dann die Computertomographie (CT) folgt [17]. Ursächlich für den primären Hy- peraldosteronismus können unilaterale Tumoren oder eine bilaterale Hyperplasie sein - eine Unterscheidung ist mithil- fe der CT-Bildgebung der Nebenniere
400
350
Plasmaaldosteron (pg/ml)
Patient mit APA
300
250
- Patient mit essenzieller Hypertonie
200
150
100
50
0
Aldosteron 0 min Aldosteron 240 min
und der gegebenenfalls nachfolgenden Nebennierenkatheteruntersuchung mit Blutentnahme möglich [17].
Weiterführende Funktionstestung bei primärem Hyperaldosteronis- mus
Die nachfolgend dargestellten Spezi- altests sollten primär in der Schwer- punktversorgung durchgeführt werden. Dort finden sie ausschließlich als Be- stätigungstests Anwendung, wenn der Verdacht auf einen primären Hyperal- dosteronismus bei pathologischer ARR besteht.
Testprinzip. Das Testprinzip ist die un- zureichende Hemmung der autonomen Aldosteronsekretion beim primären Hy- peraldosteronismus trotz Kochsalz- oder Mineralokortikoidbelastung.
Testdurchführung. Anwendung finden insbesondere der intravenöse und orale Kochsalzbelastungstest. Der intravenöse Test beinhaltet die Infusion von 2 l NaCl 0,9 % über 4 h und die Bestimmung von Plasmaaldosteron zum Zeitpunkt 0 und 240 min (a Abb. 1). Beim oralen Koch- salzbelastungstest wird die Kochsalz- menge diätetisch für 3 Tage auf 6 g/Tag erhöht. An Tag 3 erfolgt dann die Be- stimmung der Aldosteronausscheidung im 24 h-Sammelurin. Der Fludrokorti- sontest mit Gabe von Fludrokortison 0,1 mg alle 6 h p. o. für 4 Tage zusammen
120
100
80
60
Blutzucker (mg/dl) Insulin (µU/ml)
40
20
0
a
12
18
22
2
5
6
5
4
3
… C-Peptid (ng/ml)
2
1
0
12
18
22
2
5
b
Uhrzeit
mit Kaliumsubstitution und Bestim- mung von Plasmaaldosteron und ARR an Tag 4 wird ebenfalls in der Literatur beschrieben [17]; aufgrund des hohen Hypertonie- und Hypokaliämierisikos ist allerdings nur eine stationäre Testdurch- führung zu empfehlen. Wir favorisieren und empfehlen den intravenösen Koch- salzbelastungstest aufgrund der besseren Überwachungsmöglichkeit.
Kontraindikationen sind [17]
- ein unzureichend kontrollierter arterieller Hypertonus,
- Hypokaliämie,
- Niereninsuffizienz,
- Herzinsuffizienz und
- Arrhythmieneigung.
Phäochromozytom
Bei klinischem Verdacht auf ein Phäo- chromozytom wird zunächst die Bestim- mung von freien Metanephrinen im Plas-
ma oder von fraktionierten Metanephri- nen im 24 h-Sammelurin empfohlen [18, 19]. Die erstgenannten Verfahren haben eine signifikant höhere Sensitivität als die Bestimmung von Katecholaminen im Plasma oder Katecholaminen und Vanil- linmandelsäure im Urin, sodass letztere Verfahren nicht mehr in der Diagnostik empfohlen werden [18, 19].
>> Bei grenzwertiger Erhöhung der Metanephrine wird der Test zunächst wiederholt
Bei grenzwertiger Erhöhung der Meta- nephrine im diagnostischen Graubereich sollte zunächst eine Testwiederholung erfolgen und auf mögliche interferieren- de Medikamente [18, 19] sowie bei der Blutentnahme auf standardisierte Ab- nahmebedingungen in liegender Positi- on geachtet werden [18, 19]. Bei dennoch persistierend grenzwertiger Erhöhung
Schwerpunkt: Funktionsdiagnostik in der Inneren Medizin
der Metanephrine sollte nachfolgend der Clonidinsuppressionstest Anwen- dung finden. Dieser wird vornehmlich in einer spezialisierten Abteilung mit ent- sprechender Expertise unter stationären Bedingungen durchgeführt.
Clonidinsuppressionstest
Testprinzip. Clonidin ist ein zentral wirksamer a2-Adrenorezeptor-Anta- gonist, der die funktionelle neuronale Normetanephrinausschüttung inhibiert, während die autonome Katecholamin- sekretion des Phäochromozytoms nicht supprimiert wird [18].
Testvoraussetzungen. Eine Schwan- gerschaft muss ausgeschlossen werden, ebenso ein Volumenmangel. Der Pa- tient sollte keine Hypotonieneigung <110/60 mm Hg aufweisen. Sympatho- lytische Medikamente, wie Betablocker, werden mindestens 48 h vorher pausiert [12].
Testdurchführung. Für den Test wird ein venöser Zugang gelegt. Der Patient befindet sich in liegender Position. Der Blutdruck wird regelmäßig kontrolliert, es erfolgt ein Herzfrequenzmonitoring. Nach 20 min in liegender Position wird Blut für die Normetanephrinbestim- mung im Plasma abgenommen, an- schließend werden 300 µg Clonidin p. o. gegeben (bei Patienten >70 kg). Nach 180 min erfolgt eine erneute Blutentnah- me für die Normetanephrinbestimmung im Plasma. Ein Abfall des Plasmanorme- tanephrins um <40 % des Ausgangswerts spricht mit hoher Sensitivität und Spe- zifität für ein Phäochromozytom [18, 19].
Cave! Bei Patienten ohne Phäochromo- zytom besteht während des Tests das Ri- siko einer Hypotonie.
Wachstumshormonexzess und -mangel
Bei klinischem Verdacht auf eine Akro- megalie wird als Initialtest zur Aus- schlussdiagnostik die Bestimmung des Serumspiegels des „insulin-like growth factor 1“ (IGF-1) empfohlen [20]. Dies
gilt bei Veränderungen der Gesichts- physiognomie oder der Akren bzw. bei zeitgleichem Auftreten mehrerer mit Akromegalie assoziierter Erkrankungen wie
- Schlafapnoe,
- Diabetes mellitus Typ 2,
- Karpaltunnelsyndrom,
- Arthritis,
- Hyperhidrose oder
- arterieller Hypertonie.
Die Bestimmung eines zufällig abge- nommenen basalen Serumspiegels von Wachstumshormon wird dagegen nicht empfohlen [20]. Bei erhöhtem IGF-1- Serumspiegel wird eine Zuweisung zum Spezialisten empfohlen, zudem als Be- stätigungstest zur Diagnosesicherung der Akromegalie der Wachstumshor- monsuppressionstest nach oraler Gluko- sebelastung.
Wachstumshormonsuppressions- test nach oraler Glukosebelastung
Testprinzip. Eine orale Glukosebelastung führt zu einer physiologischen Suppressi- on des (kontrainsulinären) Wachstums- hormons.
Testvoraussetzungen. Es darf kein Dia- betes mellitus vorliegen.
Testdurchführung. Es erfolgt eine ora- le Glukosebelastung mit 75 g Glukose (in Analogie zum Glukosetoleranztest in der Diabetologie). Blutentnahmen für die Bestimmung von Wachstums- hormon und Glukose werden zu den Zeitunkten 0, 30, 60, 90 und 120 min durchgeführt.
Testinterpretation. Eine adäquate Sup- pression des Wachstumshormons auf <0,4 µg/dl schließt eine Akromegalie aus. Assay-spezifische Referenz- und Cut-off-Werte sind zu beachten [20].
Merke: Die Entwicklung hochsensiti- ver Wachstumshormonassays unter Ver- wendung entsprechender internationa- ler Wachstumshormonstandards hat zu deutlich niedrigeren Cut-off-Werten in der Akromegaliediagnostik geführt.
Bei Verdacht auf einen Wachstums- hormonmangel im Erwachsenenalter
- meist im Kontext einer Hypophy- senvorderlappeninsuffizienz - ist eine elektive Diagnosesicherung durch den Spezialisten mit verschiedenen Stimu- lationstests indiziert. Einsatz finden beispielsweise der IHT, Wachstums- hormon-Releasing-Hormon(GHRH)- Arginin-Stimulationstests oder der Glu- kagonstimulationstest [2, 21, 22]. Assay- spezifische Referenz- und Cut-off-Werte in Abhängigkeit von Geschlecht, Alter und Body-Mass-Index des Patienten sind zu beachten [2, 21, 22]. Die Bestimmung eines zufällig abgenommenen basalen Wachstumshormonserumspiegels wird dagegen nicht empfohlen [2, 21, 22].
Don’ts in der Diagnostik des Hypophysenvorderlappens
Aufgrund der hohen Sensitivität der heutzutage verwendeten Hormonassays ist die Differenzialdiagnostik der sekun- dären Hypothyreose und des sekundären Hypogonadismus anhand der basalen Hormonparameter sicher zu stellen. Deshalb werden in den aktuellen Leit- linien entsprechende Stimulationstests nicht empfohlen - klassische Don’ts sind der Thyreotropin-Releasing-Hormon- Stimulationstest und der Gonadotropin- Releasing-Hormon-Stimulationstest, die nicht empfohlen werden und verzichtbar sind [2].
Insulinom (Whipple-Trias)
Das Insulinom ist der häufigste funk- tionell aktive neuroendokrine Tumor des Pankreas [23]. Bei Hypoglykämie- neigung und Vorliegen der Whipple- Trias wird zur Diagnosesicherung der 72 h-Hungerversuch als Goldstandard empfohlen [23-26]. Die Whipple-Trias umfasst autonome und neurologische Symptome der Hypoglykämie, einen Glukosespiegel <2,2 mmol/l (<40 mg/dl) bzw. < 3 mmol/l (<55 mg/dl) und die Reversibilität der klinischen Symptome nach Glukosegabe.
Liegt ein Insulinom vor, tritt die Hy- poglykämie, die zum Testabbruch bzw. Testende führt, bei 30 % der Patienten bereits innerhalb von 12 h und bei 80 % der Patienten bereits innerhalb von 24 h auf [24]. Zur Ausschlussdiagnostik eines
Insulinoms ist dagegen der 72 h-Hun- gerversuch notwendig, da Patienten mit Insulinom in seltenen Fällen auch erst nach 48 bis zu 72 h die entsprechenden Symptome zeigen [24]. Die Differenzial- diagnostik der Hypoglykämieneigung ist komplex - hier sei auf die entsprechende Literatur verwiesen [25, 26] - das Insu- linom ist durch die Hypoglykämie bei endogenem Hyperinsulinismus charak- terisiert [25, 26]. Sehr seltene Differen- zialdiagnosen zum Insulinom bei Hypo- glykämie und endogenem Hyperinsuli- nismus sind das „non-insulinoma pan- creatogenous hypoglycemia syndrome“ (NIPHS) und die „post-gastric bypass hy- poglycemia“ (PGBH) - hier sei auf die Literatur verwiesen [25, 26].
Diagnosesicherung mit dem 72 h- Hungerversuch
Testprinzip. Beim Hungerversuch kommt es physiologisch zu einer adäquaten Suppression der Insulinsekretion. Beim Insulinom kommt es dagegen durch die autonome Insulinsekretion zu einer Hypoglykämieneigung bei endogenem Hyperinsulinismus [25, 26].
Testvoraussetzungen. Erforderlich ist eine adäquate stationäre Überwachung durch ein geschultes Team, um eine Patientengefährdung jederzeit auszu- schließen [24].
Testdurchführung und -interpretati- on. Fakultativ wird der Test mit einem verlängerten Glukosetoleranztest über 5 h begonnen [24], gefolgt vom 72 h- Hungerversuch [24]. Serumglukose und Insulin im Serum werden regelmäßig bestimmt, es erfolgt eine engmaschige Point-of-Care-Überwachung des Gluko- sespiegels und des möglichen Auftretens klinischer Symptome [24]. Der wichtigste diagnostisch aussagefähige Testzeitpunkt ist, wenn der Patient symptomatisch wird und der Test bei Hypoglykämie (Blut- zucker <2,2 mmol/l bzw. < 40 mg/dl) abgebrochen werden muss - hier er- folgt vor Testabbruch eine umgehende Blutentnahme zur Bestimmung von Glu- kose [23-26], Insulin [23-26], C-Peptid [23-26], Proinsulin [23-26], ß-Hydroxy- butyrat [23-26], Ketonkörpern im Urin
[23-26] und Sulfonylharnstoffen im Urin [23-26]. Ergänzend werden Kortisol und Wachstumshormon bestimmt [2].
Ein bei erniedrigter Serumglukose <2,2 mmol/l (<40 mg/dl) bzw. <3 mmol/l (<55 mg/dl) zeitgleich unzureichend sup- primiertes Insulin>3 µU/ml (≥18 pmol/l; [26, 27]) bzw. - bei geringerer Sensitivität - >6 uU/ml (≥36 pmol/l; [23, 24, 26]) sowie ein unzureichend supprimiertes C-Peptid >0,6 ng/ml (>0,2 nmol/l; [26, 28]), ein unzureichend supprimiertes Proinsulin >5 pmol/l [26, 28] und ein niedriges ß-Hydroxybutyrat <2,7 mmol/l [23, 24, 26] sichert die laborchemische Diagnose eines Insulinoms ([26-28]; a Abb. 2).
Die Bestimmung des Glukose-Insulin-Verhältnisses wird zur Diagnosestellung nicht empfohlen
Die Bestimmung des Glukose-Insulin- Verhältnisses wird zur Diagnosestellung nicht empfohlen [24]. Eine Hypoglycae- mia factitia muss durch die Beurteilung des C-Peptid-Werts [24-26] und die Un- tersuchung des Urins auf Sulfonylharn- stoffe ausgeschlossen werden [24-26]. Bezüglich einer weiterführenden Dif- ferenzialdiagnostik der Hypoglykämie einschließlich einer selteneren Differen- zialdiagnostik der Hypoglykämie mit endogenem Hyperinsulinismus sei auf die Literatur verwiesen [25-27].
Cave! Häufigster Fehler bei der Durch- führung des Hungerversuchs ist der vor- zeitige Abbruch bei Blutzuckerwerten >2,2 mmol/l (>40 mg/dl) beim sympto- matischen Patienten.
In der präoperativen Lokalisations- diagnostik eines Insulinoms spielen vor allem die Endosonographie des Pankre- as [23], radiologische Schnittbildverfah- ren [23], die funktionelle Bildgebung mit verschiedenen Positronenemissi- onstomographie(PET)-Tracern (höchste Sensitivität: 68Ga-Exendin-4-PET-Tra- cer mit Bindung an den Glucagon-like- peptide(GLP)-1-Rezeptor; [23, 27]) so- wie die intraoperative Palpation und
Sonographie des Pankreas [23] eine Rolle.
In etwa 5-10 % der Fälle gelingt die eindeutige präoperative Lokalisations- diagnostik nicht [23]. Hier wird zur funktionellen Lokalisationsdiagnostik des Insulinoms der Arterial-stimula- tion-venous-sampling(ASVS)-Test mit superselektiver intraarterieller Kalzi- uminjektion empfohlen. Im Bereich der A. hepatica, A. gastroduodenalis, A mesenterica superior sowie der proxi- malen, medialen und distalen A. lienalis erfolgt die superselektive Kalziuminjek- tion. Jeweils parallel erfolgt ein venöses Sampling nach 1 und 2 min im Bereich der Lebervenen mit Bestimmung des In- sulins [23, 28, 29]. Durch die Zuordnung der jeweiligen arteriellen Versorgungs- gebiete zu Pankreaskopf, -corpus und -schwanz [23, 28, 29] kann im ASVS- Test mit sehr hoher Sensitivität von 90 bis 100 % die präoperative Lokalisation des Insulinoms im Pankreas erfolgen [23].
Gastrinom (Zollinger-Ellison- Syndrom)
Bei klinischem Verdacht auf ein Zollin- ger-Ellison-Syndrom kann zunächst als Screeningtest der Nüchternserumspie- gel von Gastrin bestimmt werden [23, 24] - ein normwertiges Serumgastrin <100 pg/ml schließt ein Gastrinom aus.
>> Ein normwertiges Serumgastrin <100 pg/ml schließt ein Gastrinom aus
Häufige Differenzialdiagnosen einer Hy- pergastrinämie müssen a priori ausge- schlossen werden - so etwa die Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren (PPI), eine chronisch-atrophische Typ-A-Gas- tritis oder eine Helicobacter-pylori-as- soziierte Gastritis [23, 24]. Die gastrale Hyperazidität kann durch Bestimmung des Magensaft-pH-Werts (pH <2) oder eine 24 h-pH-Metrie bestätigt werden [23, 24]. Unter diesen Voraussetzun gen bietet ein Nüchterngastrinspiegel >1000 pg/ml eine hohe diagnostische Sicherheit für das Vorliegen eines Ga- strinoms [23, 24]. Bei mäßig erhöhten
Schwerpunkt: Funktionsdiagnostik in der Inneren Medizin
Nüchterngastrinspiegeln im diagnosti- schen Graubereich zwischen 200 und 1000 pg/ml wird zur Diagnosesicherung ein Sekretinstimulationstest mit Bestim- mung von Gastrin empfohlen [23, 24]. Der Kalziumstimulationstest hat eine deutlich geringere diagnostische Aussa- gekraft und wird in dieser Indikation deshalb nicht empfohlen [24].
Sekretinstimulationstest mit Bestimmung von Gastrin
Testvoraussetzungen. Eine PPI-Pause für 10-14 Tage ist notwendig! Cave: Eine Blutungsneigung bzw. Gefährdung des Patienten ist beim Zollinger-Ellison- Syndrom möglich - hier ist eine kli- nische Einschätzung erforderlich! Als Überbrückungstherapie kann Raniti- din als H2-Blocker bis 48 h vor dem Test gegeben werden. Der Patient muss nüchtern sein [24].
Testdurchführung. Blutentnahmen für die Gastrinbestimmung erfolgen zu den Zeitpunkten -15 und -1 min vor Sekre- tingabe sowie zu den Zeitpunkten 2, 5, 10, 15, 20 und 30 min nach Sekretinga- be. Sekretin wird in einer Bolusinjektion von 2 IU/kgKG i. v. appliziert.
Testinterpretation. Ein Deltaanstieg des Serumspiegels von Gastrin >120 pg/ml [23, 24] bzw. >200 pg/ml [23, 24] hat eine hohe diagnostische Sensitivität und Spe- zifität für das Vorliegen eines Gastrinoms [23, 24].
Medulläres Schilddrüsen- karzinom
Beim medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC) werden die Tumormarker Kalzi- tonin und karzinoembryonales Antigen (CEA) empfohlen [30, 31]. Die routine- mäßige Bestimmung von Kalzitonin bei der Abklärung von euthyreoten Schild- drüsenknoten zur Früherkennung des MTC wird von den nationalen Leitlinien empfohlen [30, 32, 33] und ist insbeson- dere präoperativ empfohlener Standard [30, 32, 33]. Im Gegensatz hierzu ge- ben die US-amerikanischen Leitlinien bis dato keine klare Pro- oder Kontra- empfehlung zum generellen Kalzitonin-
screening bei Schilddrüsenknoten [34, 35].
Ursächlich für eine Erhöhung des Se- rumkalzitonins kann neben dem MTC eine C-Zell-Hyperplasie, aber auch eine Niereninsuffizienz, ein primärer Hyper- parathyreoidismus oder sehr selten ein neuroendokriner Tumor sein [30,31]. Bei gering oder grenzwertig erhöhten Kalzi- toninspiegeln wird in den Leitlinien fa- kultativ ein Stimulationstest mit Injekti- on von Pentagastrin oder Kalzium und nachfolgender Bestimmung des Serum- kalzitoninspiegels zur Differenzialdiag- nostik empfohlen [30-32, 34, 35] - ein überschießender Anstieg des Serumkal- zitonins über vordefinierte Cut-off-Wer- te spricht hier für die Diagnose eines MTC [30-32, 34, 35].
>> Die Cut-off-Werte für den Kalziumstimulationstest wurden noch nicht standardisiert
Da Pentagastrin seit einigen Jahren häufig nicht verfügbar ist, kann dieser gut standardisierte Funktionstest meist nicht durchgeführt werden [33]. Statt- dessen hat der Kalziumstimulationstest mit Bestimmung von Kalzitonin an Be- deutung gewonnen [30-34]. Es sind jeweils geschlechts- und Assay-spezifi- sche Referenzwerte für das basale und stimulierte Kalzitonin zu beachten [33, 36-39]. Die Durchführung und Interpre- tation des Kalziumstimulationstests mit Bestimmung von Kalzitonin ist derzeit primär dem Spezialisten vorbehalten, da einheitliche Cut-off-Werte bisher nicht standardisiert wurden [30-39]. Auch der prädiktive Wert des basalen Kal- zitonins ist jedoch hoch. In einzelnen Studien sind die Sensitivität und Spe- zifität basaler und kalziumstimulierter Kalzitoninwerte durchaus vergleichbar [33].
Gestörte Glukosetoleranz und Diabetes mellitus
Die Bedeutung und Rolle des oralen Glu- kosetoleranztests bei der Diagnose einer gestörten Glukosetoleranz, eines Diabe- tes mellitus und eines Gestationsdiabetes wird in den entsprechenden Praxisleitli-
nien der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG; [40-43]) und der American Dia- betes Association (ADA; [44, 45]) dar- gestellt, auf die wir an dieser Stelle ver- weisen.
Fazit für die Praxis
- Die endokrinologische Funktionsdia- gnostik ist insbesondere in der Pri- märdiagnostik von NNR-Insuffizienz und Cushing-Syndrom unverzichtbar. Die entsprechenden Funktionstests und Cut-off-Werte sind gut standar- disiert. Der ACTH-Stimulationstest und 1 mg-Dexamethason-Hemm- test sollten deshalb bereits in der Primärversorgung niederschwellig angewandt werden.
- Bei den Fragestellungen primärer Hyperaldosteronismus, Phäochro- mozytom, Akromegalie, Schilddrü- senknotenabklärung und Früherken- nung eines medullären Schilddrü- senkarzinoms oder Zollinger-Ellison- Syndroms sind Screeninguntersu- chungen mit basalen Hormonbestim- mungen zur Ausschlussdiagnostik in der Primärversorgung sinnvoll. Die im Einzelfall notwendigen weiterfüh- renden Funktionstests sollten jedoch vorzugsweise beim Spezialisten erfolgen.
- Der bei Verdacht auf ein Insulinom empfohlene 72 h-Hungerversuch sollte primär in Einrichtungen mit entsprechender Expertise stationär durchgeführt werden.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. C. J. Auernhammer
Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München, Campus Großhadern Marchioninistr. 15, 81377 München, Deutschland christoph.auernhammer@med.uni- muenchen.de
Prof. Dr. M. Reincke Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München, Campus Innenstadt Ziemssenstraße 1, 80366 München, Deutschland martin.reincke@med.uni-muenchen.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. C.J. Auernhammer und M. Rein- cke geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
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