Pathologe 2019 . 40:467-492 https://doi.org/10.1007/s00292-019-0618-z
Wissenschaftliche Leitung C. Röcken, Kiel
Check for updates
c bfw tailormade communication GmbH
Online teilnehmen
3 Punkte sammeln auf CME.SpringerMedizin.de
Teilnahmemöglichkeiten
Die Teilnahme an diesem zertifi- zierten Kurs ist für 12 Monate auf CME.SpringerMedizin.de möglich. Den genauen Teilnahmeschluss erfahren Sie dort.
Teilnehmen können Sie: - als Abonnent dieser Fachzeitschrift,
- als e.Med-Abonnent.
Zertifizierung
Diese Fortbildungseinheit ist zertifiziert von der Ärztekammer Nordrhein gemäß Kategorie D und damit auch für andere Ärztekammern anerkennungsfähig. Es werden 3 Punkte vergeben.
Anerkennung in Österreich
Gemäß Diplom-Fortbildungs- Programm (DFP) werden die auf CME.SpringerMedizin.de erworbenen Fortbildungspunkte von der Österreichischen Ärztekammer 1:1 als fachspezifische Fortbildung angerechnet (§26(3) DFP Richtlinie).
Kontakt Springer Medizin Kundenservice Tel. 0800 77 80 777 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de
springermedizin.de CME
CME Zertifizierte Fortbildung
W. Saeger1 . P. Komminoth2
1 Institute für Pathologie und Neuropathologie, Universität Hamburg, UKE, Hamburg, Deutschland 2 Institut für Pathologie, Stadtspital Triemli, 8063 Zürich, Schweiz
Tumoren der Nebenniere
Aktualisierter Überblick
Zusammenfassung
Die weitaus meisten resezierten Tumoren der Nebenniere sind noduläre Hyperplasien oder Adenome der Nebennierenrinde, gefolgt von Phäochromozytomen, die entweder inziden- tell entdeckt wurden oder durch ihre hormonelle Überfunktion auffielen. Die kortikalen Nodi und Adenome sind mithilfe einfacher Färbungen leicht zu diagnostizieren. Fragliche kortikale Karzinome, Phäochromozytome und sonstige Tumoren in der Nebennierenregi- on bedürfen zusätzlicher immunhistochemischer Untersuchungen. Die Dignitätsbestim- mung der Rindentumoren erfordert zumindest die Anwendung des Weiss-Score (evtl. in seinen Modifikationen), bei onkozytären Tumoren des Bisceglia-Score und bei pädiatri- schen Tumoren des Wieneke-Score. Zu berücksichtigen ist auch der Ki-67-Index. Bei den Phächromozytomen werden das PASS- und das GAPP-System eingesetzt.
Schlüsselwörter
Nebennierenrinde · Nebennierenmark · Adenom · Karzinom · Phäochromozytom
Bei der Makropräparation müssen das Resektat- und das Tumor- gewicht sowie deren Größe angegeben werden
Lernziele
Nach der Lektüre dieses Beitrags …
- kennen Sie die Differenzialdiagnose zwischen adrenokortikalen und adrenomedulla- ren Tumoren,
- kennen Sie die Scoring-Systeme für die Dignitätsbeurteilung adrenokortikaler Tumoren,
- kennen Sie die Problematik der Dignitätsbeurteilung adrenomedullärer Tumoren,
- wissen Sie, welche hormonellen Überfunktionen mit welchen Tumorentitäten verbunden sein können,
- kennen Sie die Möglichkeiten, Hinweise auf hereditäre Tumoren zu erfassen,
- wissen Sie, welche weiteren Tumoren in der Nebenniere auftreten können, und wie diese von primär adrenalen Tumoren zu unterscheiden sind.
Grundsätzliches zur Pathologie der Nebennierentumoren
Für die aussagefähige Aufarbeitung von Nebennierenpräparaten ist es wichtig, vom Kliniker über Folgendes informiert zu werden:
- evtl. hormonelle Überfunktion und
- evtl. Existenz weiterer Tumoren in anderen Regionen.
Bei der Makropräparation müssen das Resektat- und das Tumorgewicht sowie deren Größe angegeben werden. Im Fall von größeren Tumoren empfiehlt es sich, besonders deren Peripherie in mehrere Blöcke einzubetten. Ist makroskopisch Normalgewebe nachweisbar, sollte auch dieses eingebettet werden.
In der mikroskopischen Aufarbeitung ist es absolut unverzichtbar, jedes Tumorpräparat aus der Nebennierenregion, sei es als Resektionspräparat oder als Punktat, zunächst in zumindest folgende 4 Entitäten zu differenzieren:
- Nebennierenrindentumor,
- Nebennierenmarktumor,
- Karzinommetastase oder
- Weichgewebstumor.
Im nächsten Schritt gilt es, die Dignität zu bestimmen. Dieses Vorgehen ist von elementarer Bedeutung für das weitere klinische Prozedere und die Prognose. Die Prinzipien dieser Klassifi-
Tumors of the adrenal glands. Update
Abstract
Nodular hyperplasias and adenomas are by far the most frequently resected tumors of the ad- renal cortex followed by pheochromocytomas, which are either discovered incidentally or become conspicuous due to hormonal hypersecretions. Cortical nodes and adenomas are easy to diagno- se using simple staining methods. Uncertain cortical carcinomas, pheochromocytomas and other tumors of the adrenal region require additional immunohistochemical staining methods. Determi- nation of the dignity of tumors of the adrenal cortex necessitates at least the Weiss score (possibly in its modified form), for oncocytic tumors the Bisceglia score and for pediatric tumors the Wie- neke score. The Ki-67 index must also be taken into consideration. For pheochromocytomas the PASS and the GAPP systeme are used.
Keywords
Adrenal cortex · Adrenal medulla · Adenoma · Carcinoma · Pheochromocytoma
| Klinische Symptome | Morphologische Merkmale | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Diffuse H | Nodulare H | Kombinierte H | Singulares A | Multiple A | Hund A | Karzinom | |
| Hyperaldosteronismus | Glom. - /+ | -/(+) | – | +++ | – | + | (+) |
| Hyperkortisolismus (primär adrenal) | Fask. - | (+) | – | +++ | – | – | + |
| Hyperkortisolismus (M. Cush- ing) | Fask. +++ | ++ | ++ | – | – | – | – |
| Hyperandrogenismus | – | – | – | ++ | – | – | ++ |
| Hyperöstrogenismus | – | – | – | (+) | – | – | +++ |
- Nichtvorkommend, (+) sehr selten, + selten, ++ mäßig häufig, +++ sehr häufig
A Adenom, Fask. Zona fasciculata, Glom. Zona glomerulosa, H Hyperplasie
kationen, die Strukturen der verschiedenen Entitäten und deren Differenzialdiagnosen werden im Folgenden dargelegt.
Nebennierenrinde
Grundlagen
Drei Entitäten primär adrenokortikaler tumorähnlicher oder autonom-tumoröser Prozesse spielen in der adrenokortikalen Tumorpathologie eine Rolle:
- der sehr häufige Nebennierenrindennodus,
- das etwas seltenere Nebennierenrindenadenom,
- das seltene Myelolipom und
- das seltene Nebennierenrindenkarzinom.
Diagnostik
Pathohistologie
Überfunktionssyndrome. Klinische Hinweise auf adrenokortikale Neoplasien ergeben sich entwe- der aus radiologischen Untersuchungen im Rahmen der allgemeinen Vorsorge, bei der Suche nach Metastasen extrarenaler Primärtumoren oder aus der Suche nach der Ursache einer endokrinen Überfunktion, somit bei einem Hyperaldosteronismus, einem Hyperkortisolismus, einem Hy- perandrogenismus oder - sehr selten - einem Hyperöstrogenismus. Welche pathohistologischen Entitäten bei diesen Überfunktionssyndromen vorkommen können, zeigt @ Tab. 1.
Adrenokortikale Hyperplasien. Die adrenokortikalen Hyperplasien ( Abb. 1 und 2) können diffus oder nodulär sein oder eine Kombination aus beiden darstellen. Sie sind meistens im Durchmesser kleiner als 20 mm und oft multipel. Sie sind aus völlig reifen, somit von normalen Nebennie- renrindenzellen nicht unterscheidbaren Zellen aufgebaut, wobei die lipidreichen spongiozytären Zellen (@ Abb. 1) meistens sehr viel häufiger sind als die lipidarmen, mehr kompakten Zellen. Das retikuläre Fasergewebe zwischen den Zellkomplexen ist nicht oder allenfalls minimal vermehrt. Kompressionserscheinungen an der angrenzenden normalen Nebennierenrinde sind nur sehr gering oder fehlen.
Nebennierenrindenhyperplasien finden sich häufig (55 %, [1]) inzidentell und im Sektionsgut, ohne Überfunktionssyndrom, treten aber auch bei Hyperaldosteronismus und Hyperkortisolismus auf und sind dann meistens ursächlich für die Überfunktion (@ Tab. 1). Bei essenzieller arterieller Hypertonie sind die nodulären Hyperplasien oft vermehrt nachweisbar. Dies wird durch verstärkte postischämische Regenerationen erklärt [2].
Adrenokortikale Adenome. Die Nebennierenrindenadenome ( Abb. 3 und 4) sind meistens grö- ßer als 10 mm und selten multipel. Ihre Architektur ist trabekulär, glomerulär oder irregulär solid. Adenoide Strukturen kommen nur sehr selten vor. Myelolipomatöse Herde können in unter- schiedlicher Zahl und Größe vorhanden sein. Sollten sie mehr als die Hälfte des Tumorvolumens
Lipidreiche spongiozytäre Zellen finden sich sehr viel häufiger als die lipidarmen kompakten Zellen
Bei essenzieller arterieller Hyper- tonie sind nodulare Hyperplasien vermehrt nachweisbar
Die einzelnen Tumorzellen sind normalen Parenchymzellen sehr ähnlich
Der Ki-67-Index beträgt unter 3 %
einnehmen, sollte nicht ein Adenom, sondern ein Myelolipom (s. gleichnamigen Abschn.) mit Adenomanteil diagnostiziert werden. Fibrosierungen, aber auch Erweichungen, Blutungen und kavernös-angiomatöse Formationen können in sehr unterschiedlicher Menge und Anordnung entwickelt sein. Die einzelnen Tumorzellen sind normalen Parenchymzellen sehr ähnlich. Wie bei den Hyperplasien überwiegen meistens die lipidreichen spongiozytären Zellen vor den li- pidarmen kompakten Zellen. Es gibt auch Adenome mit starkem Überwiegen der kompakten Zellen (besonders bei androgen- und seltener bei kortisolproduzierenden Tumoren).
Die Kerne sind größtenteils monomorph und kaum chromatinverdichtet. In fast jedem Ade- nom finden sich aber auch zumindest wenige vergrößerte und chromatinverdichtete Kerne. Die Mitoserate ist niedrig (<1/10 Gesichtsfelder mit starker Vergrößerung). Der Ki-67-Index sollte unter 3% betragen. Ein Index über 5% [3] ist nicht mehr mit einem Adenom vereinbar.
Ein weiterer Typ ist das onkozytäre Adenom [4], das meistens (nach eigener Auffassung des Autors W.S. immer) endokrin inaktiv ist. Es ist aus mittelgroßen Zellen mit oft recht unregelmä- ßigen chromatinverdichteten Kernen und dichtem eosinophilem Zytoplasma ohne erkennbare Lipidvakuolen aufgebaut. Wegen der gelegentlich sehr ausgeprägten Kernpleomorphien und des
Fehlens lipidreicher Zellen sind sie schwieriger als die übrigen Adenome von Karzinomen - dann des onkozytären Typs - zu unterscheiden (s. Abschn. „Adrenokortikale Karzinome“, [4, 5]).
Im Gegensatz zur Diagnostik früherer Jahrzehnte werden heute Nebennierenrindenadenome (@ Tab. 1) radiologisch häufiger als Inzidentalome nachgewiesen. Sie sind meistens endokrin ☒ inaktiv oder normaktiv. Ihre pathohistologische Differenzialdiagnose ist die noduläre Nebennie- renrindenhyperplasie, wobei eine sichere Unterscheidung oft nicht möglich ist. Diese ist fast immer nur von akademischem Interesse, da sie nur in wenigen Ausnahmefällen, wenn ein funk- tionell autonomes Adenom gesucht wird, eine wirkliche biologische Bedeutung für den Patienten besitzt. Endokrin aktive Adenome werden generell durch die klinische Suche nach der Ursache des Überfunktionssyndroms zu einem früheren Zeitpunkt diagnostiziert.
Myelolipome. Sehr viele normale Nebennieren enthalten in ihrer Rinde kleine, meistens multiple unscharf begrenzte Herde, die aus reifen Fettzellen und hämatopoetischen Zellelementen aufgebaut sind. Da sich die Fettzellen sehr wahrscheinlich aus Nebennierenrindenzellen entwickeln, ist dafür der Begriff Fettzellmetaplasie angebracht. Meistens, aber nicht immer gesellen sich zu diesen Metaplasien Zellen des normalen Knochenmarks mit entsprechend unterschiedlichen Zellreihen. Diese Gewebskomposition kann selten auch in tumoröser Formation vorkommen, die dann als Myelolipom (@ Abb. 5) bezeichnet wird, zu den mesenchymalen Tumoren zählt [6] und fast ausschließlich in der Nebenniere anzutreffen ist.
Myelolipome können sehr groß werden, sind immer scharfbegrenzt, von einer Kapsel überzogen, die der adrenalen Organkapsel entspricht, und enthalten in weit überragender Menge (90% und mehr) reife Fettzellen, selten plurivakuoläre Fettzellen und höchstens 20 % Knochenmarkzellen [7]. Adrenokortikale Zellelemente können in kleinen Nestern (@ Abb. 6) zusätzlich nachweisbar sein. Übersteigen deren Volumenanteile 50 %, liegt allerdings ein Nebennierenrindenadenom mit partieller myelolipomatöser Metaplasie vor.
Myelolipome sind immer gutartig, bedürfen bei sicherer Identifikation als Myelolipom höchs- tens wegen ihrer raumgreifenden Größe einer Resektion und danach keiner speziellen Nachsorge.
Adrenokortikale Karzinome. Gewöhnlicher Typ. Nebennierenkarzinome sind mit einer jährlichen Inzidenz von 0,7/1 Mio. Einwohner sehr viel seltener als Nebennierenadenome [8]. Da viele von ihnen nicht (48 %, [9]) und weitere oft nur schwach endokrin aktiv sind und in frühen Stadien keine Beschwerden erzeugen, werden sie häufig erst nach bereits fortgeschrittenem Wachstum klinisch nachgewiesen und operiert. Sie wiegen meistens über 100g, sind makroskopisch von graugelber Farbe und zeigen auf den Schnittflächen ausgedehnte Nekrosen (@ Abb. 8 und 9). His- topathologisch (@ Abb. 9 und 10; [6, 10, 11]) sind sie durch eine diffuse Architektur gekennzeichnet. Nekrosen (a Abb. 9), aber auch Blutungen sind oft reichlich nachweisbar.
Fibrosierungen können sehr ausgedehnt in septaler oder felderförmiger Struktur ausgebildet sein.
Die intratumoralen Blutgefäße sind zumeist von sinusoidalem Charakter, somit nur aus En- dothel und minimalen muskulären Elementen aufgebaut. Sie zeigen oft Endotheldefekte und Tumoreinbrüche, die dann zu Thromben führen. Die peripheren Venenäste können vereinzelte oder ausgedehnte Tumoreinbrüche aufweisen. Sollten sie nur fraglich nachweisbar sein, empfiehlt sich die immunhistologische Darstellung des CD31 zum Nachweis der Gefäßreste. Auch die Organkapsel ist oft infiltriert, manchmal umschrieben und früh, gelegentlich ausgedehnt oder vollständig durchbrochen. Die zelluläre Pleomorphie kann sehr unterschiedlich sein, mit einem Spektrum von monomorphen bis hin zu sehr unregelmäßigen chromatinreichen Kernen und kaum darstellbaren bis hin zu deutlich vergrößerten Nukleolen.
Die Mitoserate beträgt meistens >1/Gesichtsfeld bei starker Vergrößerung, der Ki-67-Index über 5 % mit wechselnden „hot spots“. Das unterschiedlich breite Zytoplasma istleicht acidophil, meistens „Periodic-acid-Schiff-reaction“(PAS)-negativ und enthält überwiegend nur sehr kleine, oft kaum darstellbare Lipidvakuolen. Relativ reife lipidreiche spongiozytäre Zellen sind oft überhaupt nicht vorhanden oder machen nur einen sehr kleinen Anteil aus. Myelolipomatöse Herde sind nur in sehr wenigen Karzinomen nachweisbar.
Die Grenze zur benachbarten tumorfreien, zumeist deutlich druckatrophischen Nebenniere ist überwiegend scharf. Etwa die Hälfte der Karzinome ist endokrin aktiv [9].
Nebennierenrindenadenome sind oft endokrin in- oder normaktiv
Tumoröse Gewebskompositionen aus Fett- und normalen Knochen- markzellen werden als Myelolipom bezeichnet
Histopathologisch sind meins- tens adrenokortikale Karzinome durch eine diffuse Architektur gekennzeichnet
Die intratumoralen Blutgefäße zeigen oft Tumoreinbrüche
Myxoide Karzinome zeigen aus- gedehnte Areale mit myxoidem Astrablau- und schwach PAS-positi- vem Stroma
Wegen der Proliferation eines pathologischen Mitochondrioms ist die Hormonbildung beim onkozytären Subtyp reduziert
Sonderformen. Hierzu zählen der myxoide, der onkozytäre und der sarkomatoide Subtyp. Sie machen zusammen etwa 10% aller Karzinome aus. Die Subtypen weichen, wie im Folgenden beschrieben, von den sehr häufigen gewöhnlichen Karzinomen ab.
Myxoider Subtyp. Bei den myxoiden Karzinomen (@ Abb. 11; [12]) finden sich ausgedehnte Areale mit myxoidem, Astrablau- und schwach PAS-positivem Stroma. In diesem sind nur wenige kleine, meist trabekuläre oder winzige solide Tumorzellkomplexe nachweisbar. Sollten nur sehr wenige kleine derartige Herde identifizierbar sein, sollte ein gewöhnliches adrenales Karzinom mit umschriebenen myxoiden Anteilen diagnostiziert werden. Sie können endokrin aktiv sein [12].
Onkozytärer Subtyp. Das onkozytäre Karzinom (@ Abb. 12; [5, 13]) besteht aus einer einheit- lichen Rasse von mittelgroßen bis großen Zellen mit chromatinreichen Kernen und dichtem, deutlich eosinophilem Zytoplasma. Lipidvakuolen zeigen sich nicht. Wegen der Proliferation eines pathologischen Mitochondrioms ist die Hormonbildung reduziert, sodass diese Tumoren endokrin inaktiv sind. Sie sind oft sehr schwer von sog. kompaktzelligen Tumoren zu differenzie- ren. Diese enthalten nur sehr wenige Lipidvakuolen bzw. spongiozytäre Zellen und sind wegen der kräftigen Entwicklung der hormonbildenden Organellen (physiologische Mitochondrien und glattes endoplasmatisches Retikulum) meistens endokrin hyperaktiv [14].
₹
Sarkomatoider Subtyp. Der sarkomatoide Subtyp (a Abb. 13; [6, 15, 16]) ist, wie die Bezeichnung aussagt, schwierig von adrenalen unreifen Sarkomen zu unterscheiden. Er besteht aus spindeligen pleomorphen Zellen und zeigt meistens eine hohe Mitoserate und einen hohen Ki-67-Index [15]. Zu seiner Sicherung sind immunhistologische (@ Tab. 2) und überwiegend molekularpathologische Untersuchungen unerlässlich [15].
Immunhistochemie
Das immunhistologische Marker-Spektrum der Nebennierenrindenhyperplasien, -adenome und -karzinome (@ Tab. 2) gleicht dem der normalen Nebennierenrinde. Exprimiert werden Synapto- physin, Melan A, Inhibin, ß-Catenin und meistens schwach Pankeratin. Der steroidogene Faktor 1 (SF-1, [18]) hat eine hohe Spezifität für steroidhormonbildende Gewebe und somit auch für deren Tumoren, kann aber in seltenen Fällen - besonders bei onkozytären Tumoren negativ sein. Zwin- gend negativ sind Chromogranin A, S100-Protein und hinsichtlich einer strikt membranösen Expression auch das epitheliale Membranantigen.
Der steroidogene Faktor 1 ist hochspezifisch für steroidhormon- bildende Tumoren
Mehr als 3 Punkte im Weiss- Score führen zur Diagnose eines Karzinoms
Bei einem Weiss-Score von 3, 4 oder 5 sollten zusätzlich die Scoring-Systeme von Hough sowie von van Slooten herangezogen werden
Für pädiatrische Karzinome sind etwas andere Bewertungskriterien erforderlich (s. Kriterien für das pädiatrische Nebennierenrindenkarzinom, Tab. 6; [17]).
Scoring-Systeme und Dignitätsbestimmung adrenokortikaler Tumoren
Anwendungsindikation und Kriterien. Wenn bei sicher adrenokortikalen Tumoren, somit adre- nomedullären Tumoren und Metastasen - oft mithilfe der Immunhistochemie (@ Tab. 2) bestimmt - sämtliche im Abschn. „Adrenokortikale Karzinome“ aufgeführten Merkmale einer Malignität ausgeschlossen sind, bedarf es nicht unbedingt des Einsatzes der Scoring-Systeme. Beim onko- zytären Subtyp [5] und beim pädiatrischen adrenalen Subtyp [17] gelten gesonderte Scoring- Systeme (s. unten).
Sollten bei vermeintlichen Adenomen unsichere Merkmale nachgewiesen werden, der Ki-67- Index 3% überschreiten oder in der immunhistologischen Ki-67-Untersuchung „hot spots“ zur Darstellung kommen, ist die Anwendung von Scoring-Systemen (@ Tab. 3, 4, 5 und 6) zwingend.
Scoring-Systeme nach Weiss et al., Hough et al. und van Slooten et al. Nach der aktuellen WHO- Klassifikation aus dem Jahr 2017 [6] ist für die gewöhnlichen Karzinome, aber auch die myxoiden und die sarkomatoiden Subtypen der Weiss-Score ([11]; @ Tab. 3) einzusetzen. Dieser bewertet die diffuse Architektur, die Kernatypien, die Mitoserate (>5/50 Gesichtsfelder mit starker Ver- größerung), den Lipidgehalt (<25 % spongiozytäre Zellen), die Invasionen von intratumoralen Blutgefäßen, von Venenästen und der Kapsel sowie Nekrosezonen (>2 Gesichtsfelder mit starker Vergrößerung) mit jeweils einem Punkt. Mehr als 3 Punkte führen zur Diagnose eines Karzi- noms. Dreiundzwanzig Jahre nach Publikation dieses Systems wurde von weiteren Autoren ein revidiertes Weiss-System empfohlen, das auf eine Bewertung der Kriterien Kernatypien, diffuses Wachstumsmuster und Sinusinfiltration verzichtet, da sich bei diesen Merkmalen an 49 Tumor- fällen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen gut- und bösartigen Tumoren zeigten [21].
Nach eigenen Erfahrungen (W.S., [22]) sollten bei Weiss-Scoring-Werten von 3, 4 oder 5 zusätzlich die Scoring-Systeme von Hough et al. [10] sowie von van Slooten et al. [19] her- angezogen werden (@ Tab. 3). Diese bewerten die regressiven Veränderungen stärker; der van Slooten-Index versieht zusätzlich Mitosen (>2/10 Gesichtsfelder mit starker Vergrößerung) und Kernveränderungen mit hohen Werten (@ Tab. 3). In 5,8% der Fälle des eigenen Materials [22] war der Weiss-Score im Gegensatz zur den Hough- und van Slooten-Systemen nicht im malignen Bereich, sodass erst durch alle drei Systeme die erforderliche diagnostische Sicherheit erreicht wurde. Wenn nicht alle Scoring-Systeme identische Ergebnisse im malignen oder im benignen Bereich zeigen, sollte, wie auch in der Arbeit zum revidierten Weiss-System empfohlen [21], die Entscheidung vom Ki-67-Index abhängig gemacht werden: Beträgt dieser 5 % oder darüber, sollte dies den Ausschlag für eine Malignität geben; beträgt er 3-4% oder darunter, ist ein Tumor unklarer Dignität zu diagnostizieren.
| Tab. 2 Immunhistochemische Marker zur Differenzialdiagnose adrenaler Tumoren | ||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tumortyp | CK | VIM | NF | S-100 | EMA | CEA | CGA | SYN | AFP | HEP | MEL | CAL | INH | SF-1 |
| Adrenokortikale Neoplasie | ± | + | ± | ± | – | – | – | ± | – | – | + | + | + | + |
| Phäochromozytom | – | ± | + | + | – | – | + | + | – | – | – | – | – | – |
| Nierenzellkarzinom | + | + | – | ± | + | – | – | – | – | – | – | ± | ± | – |
| Hepatozelluläres Karzinom | + | ± | – | ± | ± | + | – | – | + | + | – | – | ± | – |
| Metastase eines Adenokarzinoms | + | ± | – | ± | + | + | – | – | – | – | – | ± | – | – |
| Liposarkom | – | + | – | + | – | – | – | – | – | – | ± | – | – | – |
AFP a-Fetoprotein, CAL Calretinin, CEA „carcinoembryonic antigen“, CGA Chromogranin A, CK Zytokeratin, EMA „epithelial membrane antigen“, HEP „hepa- tocyte paraffin 1”, INH Inhibin, MEL Melan A, NF Neurofilament, S-100 „glial protein S-100“, SF-1 steroidogener Faktor 1, SYN Synaptophysin, VIM Vimentin
| Tab. 3 Scoring-Systeme für das gewöhnliche und nichtonkozytäre, nichtpädiatrische Nebennierenrindenkar- zinom | ||||
|---|---|---|---|---|
| Kriterium | Ausmaß/Definition | Weiss et al. (1989, [11]) | Hough et al. (1979, [10]) | Van Slooten et al. (1985, [19]) |
| Kernatypien | Mäßig bis stark | 1 | 0,39 | 2,1 |
| Kernhyperchromasie | Mäßig bis ausgeprägt | – | – | 2,6 |
| Nukleolen | Abnorm strukturiert | – | – | 4,1 |
| Mitosen | >5/50 bei 40-facher Objektivvergröße- rung | 1 | – | – |
| >10/100 bei starker Vergrößerung | – | 0,60 | – | |
| >2/10 bei starker Vergrößerung | – | – | 9,0 | |
| Atypische Mitosen | Vorhanden | 1 | – | – |
| Spongiozytäre Tu- morzellen | <25 % des Tumorvolumens | 1 | – | – |
| Architektur | Diffuses Muster | 1 | 0,92 | – |
| Gefäßinvasion | Tumorzellen innerhalb der Lichtung | – | 0,92 | – |
| Veneninvasion | Tumorzellen innerhalb der Lichtung | 1 | – | – |
| Sinusinvasion | Tumorzellen innerhalb der Lichtung | 1 | – | – |
| Kapselinvasion | Tumorzellnester innerhalb der Kapsel | 1 | 0,37 | – |
| Gefäß- oder/und Kapselinvasion | – | – | – | 3,3 |
| Nekrosen | >2 Gesichtsfelder bei starker Vergröße- rung | 1 | 0,69 | – |
| Regressive Verände- rungen | Mäßige bis extensive Nekrosen, Blu- tungen, Fibrosen oder Kalzifikationen | – | – | 5,7 |
| Breite fibröse Bänder | Septen breiter als ein Gesichtsfeld bei starker Vergrößerung | – | 1,0 | – |
| Summe | ||||
| Gutartig | Index von benignen Tumoren | 1-2 | Durch- schnittlich 0,17 ± 0,26 | <8 |
| Nichtfestlegbar | Index eines nichtfestlegbaren Verhal- tens | 3 | Durch- schnittlich 1,0±0,58 | – |
| Maligne | Index der Malignität | ≥4 | Durch- schnittlich 2,91 ± 0,90 | ≥8 |
Tumoren mit einem Helsinki-Score ≥17 verhalten sich besonders aggressiv
Bereits der Nachweis eines Haupt- kriteriums führt im Bisceglia-Sys- tem zur Diagnose eines onkozytä- ren Karzinoms
Das Vorliegen eines der Hauptkrite- rien nach Wieneke et al. rechtfertigt die Malignitätsdiagnose
Helsinki-Score. Ein weiteres Scoring-System aus neue- rer Zeit - der Helsinki-Score [20, 23] - ist ebenfalls empfehlenswert und sollte zusammen mit dem Weiss- Score angewendet werden. Es beruht auf den Krite- rien Mitosen (>5/50 Gesichtsfelder bei starker Ver- größerung), Nekrosen und Ki-67-Index (@ Tab. 4). Für zutreffende Kriterien werden folgende Punktzahlen ge- geben: Mitosen 3, Nekrosen 5, Ki-67-Prozentwert als Zahl. Beträgt dieser Wert unter 8,5, ist ein gutarti- ger Tumor anzunehmen; beträgt er zwischen 8,5 und 17, liegt ein maligner Tumor vor. Tumoren mit einem Score ≥17 verhalten sich besonders aggressiv [24]. In der Validierungsstudie aus dem Jahr 2017 wurde vor- geschlagen, die Grenzwerte des Helsinki-Scores zur Prognosebeurteilung auf <13 und ≥19 anzupassen, um eine bessere Aussagekraft zu erlangen [23]. Über- schreiten die Werte 19 Punkte, ist ein Karzinom mit einer schlechten Prognose [23] anzunehmen; unter- schreiten sie 13 Punkte, ist eine schlechte Prognose sehr wahrscheinlich.
Bisceglia-System. Für die onkozytären Tumoren gilt ein gesondertes Scoring-System ([5]; @ Tab. 5), das die Kernpleomorphie, die Nukleolen und die Rate der Spongiozyten außer Betracht lässt, da diese in jedem on- kozytären Tumor der Nebennierenrinde, unabhängig von seiner Dignität, vorkommen. Bereits der Nachweis eines Hauptkriteriums (Mitoserate >5/50 Gesichtsfel- der mit starker Vergrößerung, atypische Mitosen, Ve- neninvasion) führt zur Karzinomdiagnose. Der Helsin- ki-Score kann auch für onkozyäre Tumoren eingesetzt werden, obwohl von den in der Arbeit [23] beschrie- benen 24 Fällen einer nach dem Bisceglia-System [5] als gutartig reklassifiziert werden musste.
| Kriterium | Punktzahl |
|---|---|
| Mitosen (>5/50) | 3 |
| Nekrosen | 5 |
| Ki-67-Index (Zählung in „hot spots“) | Zahlenwert (z. B. 15 %) |
Schwellenwert für die Malignität ist 8,5
Tab. 5 Kriterien für das onkozytäre Ne- bennierenrindenkarzinom. (Nach Bisceglia et al. [5])
Hauptkriterien Mitosen >5/50 HPF Atypische Mitosen Veneninvasion Nebenkriterien >100 mm und/oder >200 g
Nekrosen Sinusinvasion Kapselinfiltration
Der Nachweis mindestens eines Hauptkrite- riums führt zur Diagnose eines onkozytären Nebennierenrindenkarzinoms; die alleini- ge Existenz von einem Nebenkriterium bis 4 Nebenkriterien ergibt eine unsichere Di- gnität HPF Hauptgesichtsfeld
Kriterien nach Wieneke et al. Besonders schwierig ist die Dignitätsbeurteilung bei Nebennieren- rindentumoren im Kindesalter. Für diese soll sich nach den Kriterien von Wieneke et al. [17] gerichtet werden (@ Tab. 6). Dieses Scoring-System bewertet eine Invasion der V. cava, >15 Mito- sen/20 Gesichtsfelder mit starker Vergrößerung und konfluierende Nekrosen als Hauptkriterien, wobei bereits eines zur Malignitätsdiagnose führt. Nebenkriterien sind ein Gewicht über 400 g, eine Größe über 105 mm, eine Infiltration von Kapsel oder Blutgefäßen, schwere nukleäre Atypien und atypische Mitosen. Von den Nebenkriterien können bis zu 2 in benignen Tumoren zu finden sein, 3 Nebenkriterien ergeben einen Tumor unklarer Dignität und mehr als 3 Nebenkriterien ein Nebennierenrindenkarzinom [17].
Sonstige Primärtumoren in der Nebenniere
Von den Keimstrang-Stroma-Tumoren wurden der Granulosazelltumor [24, 25] und der Leydig- Zell-Tumor [26, 27] sehr selten als Primärtumoren in der Nebenniere beschrieben. Sie unter- scheiden sich strukturell und klinisch nicht von den entsprechenden Tumoren des Ovars und des Hodens.
Adenomatoidtumoren kommen in der Nebenniere ebenfalls selten und größtenteils bei Män- nern vor [28]. Sie sind fast immer 2-3 cm im Durchmesser groß und werden fast nur inzidentell entdeckt.
Hämangiome kommen etwas häufiger vor [29], vorwiegend als kavernöser Typ. Sie kön- nen mehr als 6 cm groß werden und tödliche retroperitoneale Blutungen verursachen [30], sind aber
Tab. 6 Kriterien für das pädiatrische Ne- bennierenrindenkarzinom. (Nach Wieneke et al. [17])
Hauptkriterien Mitosen >15/20 HPF Konfluierende Nekrosen Invasion der V. cava Nebenkriterien Größe >105 mm Gewicht >400 g
Kapsel- und Gefäßinvasion Infiltration des periadrenalen Weichgewe- bes
Schwere nukleäre Atypien Atypische Mitosen
Jedes der 3 Hauptkriterien führt zur Diagno- se eines Nebennierenrindenkarzinoms Von den Nebenkriterien können bis zu 2 auch in benignen Tumoren zu finden sein, 3 Nebenkriterien zeigen einen Tumor unkla- rer Dignität an, mehr als 3 Nebenkriterien ergeben ein Nebennierenrindenkarzinom HPF Hauptgesichtsfeld
meistens recht klein und selten auch innerhalb von Nebennierenrindenadenomen vorhanden. Leiomyome sind sehr selten [31].
Sarkome als adrenale Primärtumoren sind schwer von primären Tumoren des retroperitonealen Fettge- webes zu unterscheiden, wenn sie größer und in ihren Randpartien keine Residuen adrenokortikalen Gewe- bes zu verzeichnen sind. Es wurden Leiomyosarkome [32, 33, 34], Angiosarkome, auch des epitheloiden Typs Abb. 14 und 15; [35]) und sehr selten Liposarkome [36] beschrieben.
Maligne Lymphome [37] und Plasmozytome [38] wurden ebenfalls primär in der Nebenniere beobachtet. Sie sind sehr selten und nur durch umfangreiche Un- tersuchungen vieler Organe von der adrenalen Betei- ligung eines generalisierten malignen Lymphom bzw. Plasmozytoms zu unterscheiden, die in etwa 20% der Fälle zutrifft [39].
Metastasen in der Nebenniere
Die Nebenniere gehört bei malignen Tumoren zu den Organen mit häufiger Metastasenaufnahme. In älteren Obduktionskollektiven onkologischer Patienten betrug die Rate adrenaler Metastasen zwischen 8,9% [40] und 27% [41], im eigenen Kollektiv 19% [42]. Die häufigsten Primärtumoren sind in absteigender Zahl Bronchialkarzinome, gefolgt von Mamma- und Kolonkarzinomen. Bis 54 % der metastasierten Mammakarzinome zeigen z. T. sehr kleine Metastasen besonders in der tiefen Rindenzone [43].
Differenzialdiagnose der Nebennierenrindentumoren
Für die Differenzialdiagnose der Nebennierenrindentumoren stehen valide immunhistochemische Methoden zur Verfügung (@ Tab. 2). Kortikale Tumoren sind generell positiv für Melan A, Inhibin und ß-Catenin sowie meistens für Synaptophysin und schwach für Pan-Keratin. Der hinsichtlich seiner Spezifität beste Antikörper ist SF-1, der bei eindeutiger nukleärer Expression und negativer Zytoplasmaanfärbung auf steroidhormonbildende Zellen (und die gonadotrophen Zellen der Adenohypophyse) hinweist und somit eine adrenokortikale Differenzierung anzeigt [44]. Rindentumoren müssen negativ für Chromogranin A sein. Marktumoren müssen negativ sein für Pan-Keratin, Melan A, Inhibin und SF-1. Das S100-Protein ist in Rindentumoren negativ und stellt in Marktumoren die Sustentakularzellen und Nervenscheiden dar. Die Abgrenzung der Rindentumoren von Nierenkarzinomen gelingt über SF-1-, Melan-A-, Inhibin- und membranöse EMA-Färbungen. Karzinommetastasen in der Nebenniere fallen oft durch ihre starke Pan-Keratin- Anfärbung auf, die in Rindentumoren meistens nur schwach ausgeprägt ist. „Carcinoembryonic antigen“ (CEA), „caudal type homeobox 2“ (CDX-2) und „thyroid transcription factor 1“ (TTF- 1) sind in Rindentumoren immer negativ.
Epitheloide Angiosarkome (@ Abb. 14 und 15) stellen nach der Erfahrung des Autors WS die häufigsten „pitfalls“ in der Diagnostik der Rindenkarzinome dar, da sie diesen strukturell täuschend ähnlich sein können. Sie sind durch ihre CD-31-Expression identifizierbar.
Intra- oder paraadrenale Sarkome können mit sarkomatoiden Nebennierenrindenkarzinomen verwechselt werden. Diese Differenzialdiagnose benötigt umfangreiche immunhistologische und oft auch molekularpathologische Zusatzuntersuchungen.
TNM-Klassifikation des Nebennierenrindenkarzinoms
Zum der Untersuchungen an Resektionspräparaten von Nebennierenrindenkarzinomen ist grund- sätzlich die TNM-Klassifikation (@ Tab. 7) anzugeben, die Angaben zur Prognose geben kann [6,
Sarkome als adrenale Primärtumo- ren können schwer von primären Tumoren des retroperitonealen Fettgewebes zu unterscheiden sein
Maligne Lymphome und Plasmozy- tome wurden als Primärtumoren in der Nebenniere beobachtet
In Obduktionskollektiven onkolo- gischer Patienten betrug die Rate adrenaler Metastasen zwischen 8,9 % und 27 %
Die Abgrenzung der Rindentumo- ren von Nierenkarzinomen gelingt über SF-1-, Melan-A-, Inhibin- und membranböse EMA-Färbungen
Phäochromozytome werden meist anhand von bildgebenden und La- boruntersuchungen diagnostiziert
45]. Das tumorspezifische Fünfjahresüberleben im Stadium I betrug 82 %, im Stadium II 58 % sowie in den Stadien III und IV 18 % (95 %-Konfidenzintervall [95%-KI]: 10-26 %).
Daneben existiert die sog. ENSAT-Klassifikation, die noch bessere prognostische Aussagen in den TNM-Stadien II und III erlaubt (ENSAT: European Network for the Study of Adrenal Tumours, [45, 46]).
Nebennierenmark
Seit der Publikation der WHO-2004-Klassifikation [47] haben sich zahlreiche neue Erkenntnisse auf dem Gebiet der Phäochromozytome ergeben. Diese betreffen v. a. den genetischen Hintergrund dieser Läsionen und die damit assoziierten Syndrome. Die Hauptprobleme wie die Bestimmung der Dignität bzw. des biologischen Verhaltens sowie die Abgrenzung von Rinden-, Marktumoren und Metastasen sind dieselben geblieben.
Grundlagen
Der wichtigste Tumor des Nebennierenmarks ist sicherlich das Phäochromozytom, das früher auch als adrenales Paragangliom bezeichnet wurde. Bezüglich der Nomenklatur besteht heu- te Einigkeit, dass alle außerhalb der Nebenniere gelegenen, von Paraganglien abstammenden Tumoren, als Paragangliome bezeichnet werden. Falls möglich, sollte in sympathische und pa- rasympathische Formen unterteilt und ausschließlich Tumoren im Nebennierenmark sollten als Phäochromozytome bezeichnet werden [48].
Diagnostik
Zeitpunkt der Diagnosestellung und makroskopische Merkmale
In den allermeisten Fällen werden Phäochromozytome bereits klinisch vermutet und anhand von bildgebenden und Laboruntersuchungen diagnostiziert [49]. Ganz selten kommt es vor, dass die Diagnose nicht bereits vor der Operation gelingt und deshalb entweder eine Biopsie durchgeführt werden muss oder eine Diagnose erst bei der histologischen Aufarbeitung des Operationspräparats gestellt werden kann. Dies ist z. B. nach Infarzierung von Phäochromozytomen im Rahmen von Blutdruckspitzen beschrieben worden. Daraus können zystische Läsionen resultieren ([50]; a Abb. 16).
Makroskopisch sind Phäochromozytome im Frischzustand meist weich und gräulich, mit Einblutungen (a Abb. 17). Nach der Fixation zeigen sie eine schmutzig-braune oft inhomogene Schnittfläche (@ Abb. 18), und die Formalinlösung verfärbt sich typischerweise bräunlich trüb.
| Tab. 7 TNM-Klassifikation von Nebennierenrindenkarzinomen. (Nach Giordano et al. [6]) | |||
| Größe des Primärtumors | |||
| TX | Primärtumor kann nicht beurteilt werden | ||
| T0 | Keine Hinweise auf einen Primärtumor | ||
| T1 | Tumor 5 cm oder weniger im Maximaldurchmesser, keine extraadrenale Invasion | ||
| T2 | Tumor > 5 cm, keine extraadrenale Invasion | ||
| T3 | Tumor jeglicher Größe mit Invasion in umgebende Gewebe (e.g. Leber, Pankreas, Milz, Nieren) | ||
| T4 | Tumor jeglicher Größe mit Invasion von Nachbarorganen | ||
| Regionale Lymphknoten | |||
| NX | Regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden | ||
| NO | Keine Lymphknotenmetastasen | ||
| N1 | Metastase(n) in regionalen Lymphknoten | ||
| Fernmetastasen | |||
| M0 | Keine Fernmetastasen | ||
| M1 | Nachgewiesene Fernmetastasen | ||
| Stadien | |||
| I | T1 | N0 | M0 |
| II | T2 | N0 | M0 |
| III | T1, T2 | N1 | M0 |
| T3, T4 | N0, N1 | M0 | |
| IV | Jedes T | Jedes N | M1 |
| Tab. 8 Suszeptibilitätsgene für Phäochromozytome und Paragangliome | |
|---|---|
| Mutation | Gene |
| Nur Keimbahn | SDHA, SDHAF2, SDHC, KIF1B, TMEM127, FH |
| Keimbahn und somatisch | NF1, RET, VHL, SDHD, SDHB, MAX |
| Nur somatisch | HRAS, ATRX |
| Somatisch und somatischer Mosai- zismus | EPAS1/HIF2A |
| Vereinzelte Patienten oder Familien | MEN1, EGLN1/PDH2, EGLN2/PDH1, MDH2, IDH1 |
ATRX „alpha-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked“, EPAS „egg-laying-defective nine“, EPAS1 „endo- thelial PAS domain-containing protein 1”, FH „fumarate hydratase“, HIF „hypoxia-inducible factor“, HRAS „Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog”, KIF1B „kinesin family member 1B“, MAX „MYC-associated factor X“, MDH2 „ma- late dehydrogenase type 2”, MEN1 „multiple endocrine neoplasia type 1”, NF1 „neurofibromatosis type 1“, PCC Phäochromozytom, PGL Paragangliom, PHD „prolyl hydroxylase“, RET „rearranged during transfection“, SDH „succinate dehydrogenase“, TMEM127 „transmembrane protein 127“, VHL von Hippel-Lindau
Histologie und Immunhistochemie
Das histologische Bild von Phäochromozytomen zeigt typischerweise ein alveoläres Baumuster (a Abb. 19) mit die Zellnester umgebenden S-100-positiven Sustentakularzellen (@ Abb. 20). Es kann aber auch sehr stark variieren und reicht von kleinzelligen über amphophile bis hin zu klarzel- ligen Varianten. Vor allem Letztere erschweren die Abgrenzung zur Nebennierenrindentumoren gelegentlich sehr. Das in @ Tab. 2 aufgeführte immunhistochemische Marker-Panel erleichtert die Abgrenzung zwischen Mark- und Rindentumoren (A Abb. 21). Hierbei muss hervorgehoben werden, dass sich Synaptophysin nicht als Marker eignet, da im entsprechenden Nachweis auch Zellen der Nebennierenrinde meistens positiv reagieren [51, 52, 53]. Bei den nicht eindeutig adrenokortikalen und nicht sicher medullären Tumoren ist ein Zuodnung bzw. Abstammung von Rinde oder Mark nicht möglich.
Neben Phäochromozytomen gibt es eine ganze Reihe anderer Tumoren, die sich in der Neben- niere entwickeln können. Hierbei stellen v. a. Metastasen im Zeitalter der bioptischen Diagnostik eine große Herausforderung dar. In @ Tab. 2 sind die wichtigsten immunhistochemischen Marker- Profile aufgeführt, die helfen können, Raumforderungen in der Nebenniere zu klassifizieren [54].
Das histologische Bild reicht von kleinzelligen über amphophile bis hin zu klarzelligen Varianten
11
12
13
14
15
16
17
18
Markgewebe im Schwanz oder in größeren Mengen in den Alae weist auf eine adrenomedulläre Hyperplasie hin
Da die detaillierte Besprechung der weiteren Tumoren den Rahmen des Beitrags sprengen würde, werden sie in der Folge nicht weiterbehandelt.
Hyper- oder Neoplasie?
Gelegentlich kommt es zur Untersuchung einer Nebenniere im Zusammenhang mit anderen Operationen, insbesondere einer Tumornephrektomie. Hierbei wurden Knoten bis 10 mm früher arbiträr als noduläre Hyperplasie des Nebennierenmarks definiert. Es hat sich aber gezeigt, dass v.a. im Rahmen der mit einem Syndrom im Zusammenhang stehenden Phäochromozytomen diese Definition nicht mehr haltbar ist und bei diesen Läsionen von Mikrophäochromozytomen auszugehen ist [48]. Die Bestimmung einer diffusen Hyperplasie des Nebennierenmarks ist extrem schwierig zu eruieren, und meistens sind morphometrische Methoden notwendig [55]. Die normale Medulla ist eigentlich nur in Kopf und Körper der Drüse mit geringfügiger Extension in die Alae, aber nicht im Schwanz der Drüse nachweisbar. Wird bei der Untersuchung Markgewebe im Schwanz oder werden größere Mengen in den Alae gefunden, weist dies auf eine adrenomedulläre
S-100
CGA
Hyperplasie hin. Die normale Medulla sollte nicht mehr als ein Drittel der gesamten Drüsendicke einnehmen, mit dem Kortex auf jeder Seite zusammen Zweitdrittel der Gesamtbreite.
Biologisches Verhalten und Scoring-Systeme
Metastasierende Phäochromozytome und Metastasierungsrisiko
Das biologische Verhalten eines Phäochromozytoms ist extrem schwierig vorauszusagen, die Rate metastasierender Phäochromozytome scheint aber insgesamt niedrig zu sein (s. unten im folgenden Absatz). In der neuen WHO-Klassifikation [56] wurden die Kategorien „gutartige“ und „maligne“ Phäochromozytome gestrichen, da sich alle Phäochromozytome potenziell maligne verhalten und Metastasen setzen können [56]. Phäochromozytome mit etablierten Metastasen werden als „metastasierende Phäochromozytome“ bezeichnet.
Zahlreiche Parameter sind mit mehr oder weniger starker Gewichtung mit einem aggressiven biologischen Verhalten assoziiert, der einzige sichere Beweis für ein malignes Verhalten sind aber nur Metastasen. Gemäß Definition ist von Metastasen auszugehen, wenn Tumorgewebe an Lokalisationen festgestellt werden kann, in denen normalerweise keine Paraganglien existieren [56]. Diese Definition trifft à priori nur auf Knochen und Lymphknoten zu, denn primäre Paragangliome können auch in seltenen anatomischen Lokalisationen wie Schilddrüse, Hypophyse, Gallenblase, Leber und Lunge gefunden werden. Das heißt, dass es gar nicht so leicht ist, Metastasen eindeutig von weiteren Primärtumoren an ungewöhnlichen Lokalisationen abzugrenzen. Diese Erkenntnis ist besonders bei Tumoren im Rahmen genetischer Erkrankungen wichtig, bei denen multiple Tumoren eher die Regel als die Ausnahme darstellen.
Ähnlich wie bei anderen betroffenen endokrinen Organen besteht vonseiten der behandelnden Ärztinnen und Ärzte der Wunsch, dass der Pathologe zum weiteren biologischen Verhalten von Phäochromozytomen Stellung nimmt. In den älteren Lehrbüchern und Monografien wird immer wieder die „10%-Regel“ zitiert, die von einem 10%igen Metastasierungsrisiko bei Phäochromo- zytomen ausgeht. Diese Regel trifft definitiv nicht mehr zu, da je nach genetischem Hintergrund (@ Tab. 8) der Tumoren eine viel höhere Metastasierungsrate vorliegt (@ Tab. 9). Bei anderen Tumoren besteht eher ein geringeres Metastasierungsrisiko.
Pheochromocytoma of the Adrenal gland Scaled Score (PASS)
Ähnlich wie bei Tumoren der Nebennierenrinde (s. Abschn. „Nebennierenrinde“) wurde versucht, das biologische Verhalten von Phäochromozytomen mithilfe von Scoring-Systemen vorauszu- sagen. Im Jahr 2002 publizierte Thompson, basierend auf der Analyse von 12 histologischen Parametern an 100 Tumoren, den Pheochromocytoma of the Adrenal gland Scaled Score (PASS, [57]), den viele Endokrinopathologen verwenden (@ Tab. 10). Mehrere Studien haben aber in der
Alle Phäochromozytome können sich potenziell maligne verhalten
Der einzige sichere Beweis für ein malignes Verhalten sind nachgewiesene Metastasen
Je nach genetischem Hintergrund ist die Metastasierungsrate der Phäochromozytome deutlich höher als 10%
| Tab. 9 Syndrome mit Phäochromozytomen und Paragangliomen | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Syndrom | Gen(e) | Chromo- som | Verer- bung | Approx. Häufigkeitª | PCC | PGL | Approx. Risiko für Metastasenª | Andere syndromale Läsionen | |
| Thorako- abdominal | Kopf/Hals | ||||||||
| VHL | VHL | 3p25.5 | AD | 9 % | +++ | Selten | Sehr selten | 5% | RCC, HB |
| MEN2 | RET® | 10q11.2 | AD | 5 % | +++ | Selten | Sehr selten | <5 % | MTC, HPT (Ganglioneu- romatose in MEN2B) |
| NF1 | NF1 | 17q11.2 | AD | 2 % | ++ | Selten | Sehr selten | 12% | „Cafe-au-lait spots“, NF, PNST, SOM, Lisch-Fle- cken, GIST |
| PGL1/CSS | SDHD | 11q23 | AD;PT | 5-7% | + | + | + + | <5 % | RCC, GIST, PA |
| PGL2/CSS | SDHAF2 | 11q12.2 | AD;PT | <1 % | – | – | + + | Tief | – |
| PGL3/CSS | SDHC | 1q23.3 | AD | 1-2% | Selten | Selten | + + | Tief | RCC, (GIST) |
| PGL4/CSS | SDHB | 1p36.3 | AD | 6-8% | + | ++ | + | 30-70% | RCC, GIST, PA |
| PGL5/CSS | SDHA | 5p15.33 | AD | 1-2% | Selten | + | + | Tief | (RCC), GIST, PA |
| TMEM127 | 2q11.2 | AD | 1 % | ++ | + | + | Tief | – | |
| MAX | 14q23.3 | AD; PT | 1 % | + | + | – | 10 % | – | |
| HIF2a (EPAS1)b | 2p21 | c | Sehr selten | (+) | + | – | ? | Polyzythämie, SOM | |
| PHD1/ EGLN2 | 19q13.2 | ? | Sehr selten | + | + | – | ? | Polyzythämie | |
| PHD2/ EGLN1 | 1q42.2 | ||||||||
| FH | 1q42.1 | ? | 1 % | + | + | + | ? | „Papillary RCC“, Lei- omyome (kutan und uterin) | |
| MDH2 | 7q11.23 | ? | Sehr selten | ? | + | – | ? | – | |
| KIF1B | 1p36.22 | ? | Sehr selten | + | – | – | ? | Ganglioneurom, Lei- omyosarkome, Ade- nokarzinome der Lun- gen | |
| MEN1 | Menin | 11q13.1 | AD | Sehr selten | + | – | + | ? | HPT, pankreatische NET, gastrointestinale, pul- monale und thymische NET, PA, adrenokortika- le Adenome, Lipome, Angiofibrome, Kollage- nome |
AD autosomal-dominant, AD;PT autosomal-dominant mit paternaler Transmission, CSS Carney-Stratakis-Syndrom, EGLN „egg-laying defective nine“, EPAS1 „endothelial PAS domain-containing protein 1”, FH „fumarate hydratase“, GIST gastrointestinaler Stromatumor, HB Hämangioblastom, HIF „hypo- xia-inducible factor”, HPT Hyperparathyreoidismus, KIF1B „kinesin family member 1B“, MAX „MYC-associated factor X“, MDH2 „malate dehydrogenase type 2”, MEN2 „multiple endocrine neoplasia type 2“, MTC medulläres Schilddrüsenkarzinom, NET neuroendokriner Tumor, NF1 Neurofibromatose Typ 1, NF Neurofibrom, PA „pituitary adenoma“, PCC Phäochromozytom, PGL Paragangliom, PGL1-5 Paragangliomsyndrom Typen 1-5, PHD „prolyl hydroxylase“, PNST peripherer Nervenscheidentumor, RCC „renal cell carcinoma“, RET „rearranged during transfection“, SDH „succinate dehydrogenase“, SOM Somato- statinom im Duodenum, TMEM127 „transmembrane protein 127“, VHL von Hippel-Lindau, ? unbekannt (ungenügende Daten)
ªKombinierte Daten von PCC und PGL
“Proto-oncogene“/Gain-of-function-Mutationen ‘Auch somatische postzygotische Mutationen
Die Reproduzierbarkeit des PASS- Systems ist limitiert
Das Risiko für ein metastasierendes Phäochromozytom kann mithilfe der Formel von Gao et al. [59] bestimmt werden
Folge gezeigt, dass zahlreiche der erwähnten Parameter sehr mit einer subjektiven Komponente behaftet sind und die Reproduzierbarkeit des PASS-Systems limitiert ist [58, 59, 60, 61, 62]. Im Jahr 2006 benutzten Gao et al. [59] die PASS-Parameter von 130 Tumoren für die Erarbeitung eines logistischen Regressionsmodells, basierend auf 9 Parametern, mit dem sich mithilfe einer Formel das Risiko für einen malignen Tumor berechnen lässt [46]. Allerdings ist die verwendete Formel: Risiko für ein metastasierendes Phäochromozytom (%) = 100/(1 + exp [-Z]) relativ kompliziert, kann aber heutzutage sogar mithilfe des Rechenmoduls von Google relativ einfach angewendet werden. Der Faktor Z berechnet sich durch einfache Addition der einzelnen gewichteten vorhandenen Parameter: Z= - 7,44 + 4,529 (hohe Zellularität) + 4,048 (>10% Spindelzellen) + 3,838 (atypische
| Tab. 10 Pheochromocytoma of the Adrenal gland Scaled Score (PASS) | |
|---|---|
| Merkmal | Punkte, falls Merkmal vorhanden |
| Große Nester oder diffuses Wachstum (>10 % Tumorvolumen) | 2 |
| Zentrale (in der Mitte von großen Nestern gelegene) oder konfluierende Nekro- sen (Cave: nicht degenerative Veränderungen) | 2 |
| Hohe Zellularität | 2 |
| Zelluläre Monotonie | 2 |
| Spindelzellen (auch wenn fokal) | 2 |
| Mitosefiguren >3/10 HPF | 2 |
| Atypische Mitosen | 2 |
| Extension des Tumors ins Fettgewebe | 2 |
| Gefäßeinbruch | 1 |
| Organkapselinvasion | 1 |
| Deutliche nukleäre Pleomorphie | 1 |
| Nukleäre Hyperchromasie | 1 |
| Total | 20 |
Tumoren mit benignem Verhalten: PASS <4 Punkte Tumoren mit einem Potenzial für aggressives biologisches Verhalten: PASS ≥4 Punkte HPF „high-power field“
Mitosen) + 3,409 (periadrenale Invasion) + 3,231 (>3/10 HPF Mitosen) + 1,953 (zelluläre Mono- tomie) + 1,764 (Kapselinvasion) + 1,674 (Gefäßinvasion) - 1,933 (Nekrosen). Diese Methode hat allerdings keine weitere Verbreitung gefunden, wahrscheinlich, weil sie in der Anwendung zu kompliziert ist.
Grading System for Adrenal Pheochromocytoma and Paraganglioma (GAPP)
Im Jahr 2005 veröffentlichten Kimura et al. ein weiteres Scoring- bzw. Gradierungssystem, das an 116 Phäochromozytomen und 30 extraadrenalen sympathischen Paragangliomen ausgearbeitet [64] und 2014 mit der auf 163 erweiterten Tumorserie nochmals publiziert wurde [65]. Dieses Grading System for Adrenal Pheochromocytoma and Paraganglioma ist in der Literatur und unter Endokrinopathologen unter dem Akronym GAPP bekannt [63]. Mehrere, bereits im PASS verwendete Parameter sind auch im GAPP enthalten, z. T. aber anders gewichtet (@Tab. 11). Zusätzlich werden der Ki-67-Labeling-Index und biochemische Daten (sezernierter Katechol- amintyp) in die Beurteilung einbezogen. Letztere sind meist schwierig in Erfahrung zu bringen. Je nach GAPP-Score werden die Tumoren in gut (0 bis 2 Punkte), mäßig (3 bis 6 Punkte) und wenig differenziert (7 bis 10 Punkte) eingeteilt.
Weitere Scoring-Systeme
Inzwischen gibt es mehrere andere Autorengruppen, die zu dieser Thematik Studien und Vorschläge für modifizierte oder neue Scoring-Systeme veröffentlicht haben.
Im Jahr 2017 publizierten Koh et al. einen modifizierten GAPP-Score (M-GAPP), in dem eine gewisse Vereinfachung der Parameter ausgearbeitet wurde und zusätzlich die Resultate der SDHB- Immunhistochemie berücksichtigt wurden [66, 67]. Ein Jahr zuvor hatten Kim et al. eine weitere Studie publiziert, in der einerseits vereinfachte PASS-Parameter zusammen mit der Tumorgröße (≥5 cm), der Lokalisation (adrenal oder extraadrenal) und dem Patientenalter in einem logistischen Regressionsmodell bearbeitet wurden [68]. Im Jahr 2018 veröffentlichten Cho et al. das an 333 Tumoren erarbeitete ASES-Scoring-System, das auf den Parametern „age“ (Alter, ≤35 Jahre), „size“ (Größe, ≥6,0 cm), „extra-adrenal location“ (extraadrenale Lokalisation) und „secretory type“ (isolierte Norepinephrinekretion) beruht [66]. Alle letzteren genannten Scoring-Systeme sind erst seit Kurzem bekannt und konnten noch nicht von unabhängigen anderen Gruppen validiert werden.
Aufgrund der nicht eindeutig bewiesenen Aussagekraft der gängigsten Scoring-Systeme PASS und GAPP, der widersprüchlichen Resultate der Validierung des PASS in der Literatur und
Beim GAPP werden der Ki-67-Labeling-Index und biochemische Daten in die Beurteilung einbezogen
Im modifizierten GAPP-Score wurden die Resultate der SDHB-Im- munhistochemie berücksichtigt
Die WHO rät zur Dokumentation der wichtigsten histologischen Parameter
Hohe PASS und/oder GAPP-Scores weisen bei nichtmetastasieren- den Tumoren auf ein potenziell aggressiveres klinisches Verhalten hin
Empfohlen wird der Nachweis von Ki67-positiven Nuklei in Abschnitten mit höchster nukleärer Positivität
An der Entstehung von Phäochro- mozytomen können bis zu 19 verschiedene Gene beteiligt sein
SDHB
des bisher nicht von unabhängigen Gruppen validierten GAPP wurde in der neusten Ausgabe der WHO-Klassifikation [56] von einer positiven Empfehlung zur Verwendung dieser Scoring- Systeme abgesehen. Es wird aber angeregt, die wichtigsten histologischen Parameter wie Nekrosen, Wachstumsmuster, Zellularität, zytologische Charakteristika (insbesondere das Auftreten von Spindelzellen) sowie Angioinvasion und extraadrenale Infiltration zu beschreiben und im Bericht festzuhalten. Diese Faktoren können in die Risikostratifizierung und in die Planung der optimalen Therapie einbezogen werden.
Das Problem aller beschriebenen Systeme ist die Unzuverlässigkeit einer prognostischen Aussage, v.a. in Grenzfällen. Immerhin haben die meisten Studien aber gezeigt, dass ein hoher PASS und/oder GAPP-Score häufiger in metastasierenden Tumoren vorliegt und deshalb bei (noch) nicht metastasierenden Tumoren auf ein potenziell aggressiveres klinisches Verhalten hinweist. Folgende Parameter werden als prognostisch eindeutig negativ angesehen:
- extraadrenale Lokalisation (abdominal oder mediastinal),
- Tumorgröße ≥5 cm,
- gesicherte Gefäßinvasion und
- negatives immunhistochemisches SDHB-Resultat.
Das heißt, dass SDHB und Ki-67 als wichtigste prognostische immunhistochemische Marker gelten ([67, 69]; a Abb. 22).
Für die Bestimmung der Proliferationsfraktion bestehen keine eindeutigen Regeln. In Analogie zu anderen Tumoren wird aber der Nachweis von Ki67-positiven Nuklei in Abschnitten mit höchster nukleärer Positivität empfohlen. Die Berechnung des Prozentsatzes von positiven Tumorzellen sollte an manuell ausgezählten Kernen auf ausgedruckten histologischen Bildern oder durch Bildanalyse erfolgen [70].
Genetik, Familiarität und Syndrome
Die Erkenntnisse der letzten Jahre haben gezeigt, dass bis zu 40 % der Phäochromozytome einen familiären Hintergrund haben bzw. potenziell vererbt werden können, und dass eine gewisse Genotyp-Phänotyp-Korrelation besteht. Das heißt, dass ein weiterer Teil der „10 %-Regel“ revidiert werden muss.
Die wichtigsten Syndrome und involvierten Gene sind in den @ Tab. 8 und 9 zusammengestellt. Man weiß heute, dass bis zu 19 verschiedene Gene an der Entstehung von Phäochromozytomen beteiligt sein können (@ Tab. 8). Interessanterweise sind die aufgeführten Gene in einer ganz unterschiedlichen Frequenz auch in sporadisch auftretenden Tumoren als somatische Mutationen nachweisbar, d.h. auch in solchen Tumoren, die nicht mit einem familiären Syndrom assoziiert sind (@ Tab. 12). So scheinen somatische Mutationen des NF1-Gens in bis zu 41 % der sporadischen Phäochromozytome vorzuliegen, und somatische Mutationen der SDH-Gen-Untereinheiten sind praktisch nie oder nur extrem selten in sporadischen Phäochromozytomen nachweisbar.
| Parameter | Scoring- Punkte |
|---|---|
| Histologisches Wachstumsmuster | |
| Zellballen | 0 |
| Große und irreguläre Zellnester | 1 |
| Pseudorosetten (auch wenn fokal) | 1 |
| Zellularität | |
| Niedrig (<150 Zellen/U) | 0 |
| Mäßig (150-250 Zellen/U) | 1 |
| Hoch (>250 Zellen/U) | 2 |
| Komedonekrosen | |
| Keine | 0 |
| Vorhanden | 2 |
| Vaskuläre oder kapsuläre Invasion | |
| Keine | 0 |
| Vorhanden | 1 |
| Ki-67-Index (%) | |
| <1 | 0 |
| 1-3 | 1 |
| >3 | 2 |
| Katecholamintyp | |
| Epinephrine oder E+NE) | 0 |
| NorepinephrineE oder NE+DA) | 1 |
| Funktionell inaktiv | 0 |
| Total | 10 |
GAPP-Score (histologische Gradierung): 0 bis 2 Punkte: gut differenziert (niedriger Malignitätsgrad), 3 bis 6 Punkte: mäßig dif- ferenziert (intermediärer Malignitätsgrad), 7 bis 10 Punkte: wenig differenziert (hoher Malignitätsgrad)
DA Dopamin, E Epinephrine NE Norepine- phrin, U Anzahl der Tumorzellen in 10 um2 bei 400-facher Vergrößerung
Eine detaillierte Besprechung der einzelnen Syn- drome, bei denen Phäochromozytome auftreten kön- nen, würde den Rahmen dieses Beitrags sprengen; des- halb werden im Folgenden lediglich die wichtigsten neuen Erkenntnisse auf dem Gebiet zusammengefasst:
Die meisten in @ Tab. 9 aufgeführten Syndrome wer- den autosomal-dominant vererbt, d. h., in den meisten Fällen besteht eine positive Familienanamnese. Es gibt aber folgende 2 Ausnahmen:
- De-novo-Mutationen, bei denen der betroffene Patient der erste Mutationsgenträger in der Familie ist (Indexpatient), und
- Mutationen der Gene SDHD, SDHAF2 und MAX, die mit einer Erkrankung des Betroffenen einher- gehen, wenn das krankhafte Gen via Vater vererbt wird.
Dies kann zu einem „Überspringen“ von Generatio- nen führen und erschwert die Erhebung der Familien- anamnese bei betroffenen Familien sehr. Mit anderen Worten: Eine negative Anamnese bei den Eltern eines Betroffenen schließt eine familiäre Erkrankung nicht aus.
Als weiteres gilt es zu beachten, dass Betroffene bei zahlreichen in der · Tab. 9 aufgeführten Syndro- men neben Phäochromozytomen auch Paragangliome, nicht nur thorakoabdominal, sondern auch im HNO- Bereich, entwickeln können. Das Verteilungsmuster ist aber nicht bei allen Syndromen identisch. So sind z. B. HNO-Paragangliome sowie abdominale und tho- rakale Paragangliome bei VHL-Syndrom, MEN2 und Neurofibromatose Typ 1 (NF1) sehr selten, während sie in den Syndromen mit SDH-Mutationen recht häufig vorkommen.
Auch scheint in den verschiedenen Syndromen die Häufigkeit von metastasierenden Paragangliomen und Phäochromozytomen ganz unterschiedlich zu sein. So beträgt die Metastasierungsrate bei VHL-Syndrom und MEN2 <5 %, während bei NF1 bis zu 12 % maligne Tu- moren vorkommen und in SDHB-assoziierten Neopla- sien in 30-70% der Fälle Metastasen gesehen werden können.
Weiterhin hat sich gezeigt, dass neben Phäochromozytomen und Paragangliomen in zahlrei- chen Syndromen zusätzlich andere, z. T. nichtneuroendokrine Tumoren vorkommen können. Dies gilt insbesondere für die Gruppe der SDH-Gen-assoziierten Syndrome, bei denen mit un- terschiedlicher Häufigkeit Nierenzellkarzinome, Hypophysenadenome und v. a. gastrointestinale Stromatumoren (GIST) beschrieben wurden. Es ist gerechtfertigt zu sagen, dass das vor Kurzem beschriebene Carney-Stratakis-Syndrom (mit gastrointestinalen Stromatumoren in Kombination mit Paragangliomen, [71]) identisch bzw. größtenteils überlappend mit den SDH-Gen-Syndromen ist und nicht als eigene Krankheitsgruppe betrachtet werden sollte. Neben dem Carney-Stratakis- Syndrom gibt es den Carney-Komplex ([72]; mit Kombination von Myxomen, Hautpigmen- ten und Nebennierenrindenläsionen) sowie die Carney-Triade ([73], mit der Kombination von GIST, Chondromen und Paragangliomen) - d.h. die Verwechslungsgefahr der verschiedenen Krankheitsbilder ist erheblich.
Bei zahlreichen Syndromen können sich neben Phäochromozytomen auch Paragangliome entwickeln
Das Carney-Stratakis-Syndrom ist identisch bzw. größten- teils überlappend mit den SDH-Gen-Syndromen
Aufgrund der hohen Frequenz von familiären Phäo- chromozytomen und der Assoziation mit vererbbaren Gendefekten werden heutzutage bei allen Phäochro- mozytomen - v.a. im Fall von jüngeren Betroffenen - eine genetische Beratung und Genuntersuchungen empfohlen.
Rein morphologisch gesehen kann bei der Aufarbei- tung einer Nebenniere bzw. eines Phäochromozytoms nicht mit Sicherheit ein Syndrom vermutet werden, wahrscheinlich mit Ausnahme der MEN2, bei der ei- ne begleitende noduläre Nebennierenmarkhyperplasie bzw. Mikrophäochromozytome vorkommt, und NF1, bei der gehäuft Mischtumoren (Compound-Phäochro- mozytome) vorliegen. Über die letztere Art von Tumo- ren kann in der vorliegenden Übersicht nicht im Detail eingegangen werden. Gemischte Tumoren sind aber, insgesamt gesehen, relativ selten und beinhalten am häufigsten eine Ganglioneurom- (70-80%) oder eine Ganglioneuroblastomkomponente (15-20 %). Die üb- rigen Komponenten wie eine reines Neuroblastom oder ein maligner peripherer Nervenscheidentumor sind extrem selten. Es ist wichtig hervorzuheben, dass ver- einzelte eingestreute neuronale Zellen in einem Phäo- chromozytom nicht ausreichen, um einen gemischten Tumor zu diagnostizieren.
Ein letzter Aspekt, der erwähnt werden soll, ist die neue TNM-Klassifikation für Phäochromozytome, die in Tab. 13 zusammengefasst ist. Diese ist sowohl für Phäochromozytome wie abdominale/thorakale Para- gangliome gültig und beinhaltet den Durchmesser des Tumors von 5 cm als wichtige Unterscheidung zwischen pT1- und pT2-Tumoren. Diese Einteilung ist neu, und es ist durchaus möglich, dass diese in Zukunft noch verfeinert und angepasst werden wird.
| Gen | Häufigkeit (%) |
|---|---|
| NF1 | 21-41 |
| ATRX | 12,6 |
| HRAS | 5-10 |
| VHL | 9,2 |
| EPAS1/HIF2A | 5-7,4 |
| CDKN2A | 7 |
| RET | 5 |
| P53 | 2,35-10 |
| MET | 2,5 |
| BRAF | 1,2 |
| MAX | 1,65-2,5 |
| IDH1 | Sehr selten |
| KIF1B | Sehr selten |
| SDHx | Sehr selten |
ATRX „alpha-thalassemia/mental retardati- on syndrome X-linked“, BRAF „v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1”, CD- KN2A „cyclin-dependent kinase inhibitor 2A”, EPAS1 „endothelial PAS domain-con- taining protein 1”, HIF „hypoxia-inducible factor”, HRAS „Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog”, IDH „isocitrate de- hydrogenase“, KIF1B „kinesin family mem- ber 1B”, MAX „MYC-associated factor X”, MET „hepatocyte growth factor receptor“, NF1 Neurofibromatose Typ 1, RET „rearran- ged during transfection“, SDH „succinate dehydrogenase“, VHL von Hippel-Lindau
Die neue TNM-Klassifikation beinhaltet das Kriterium des Tumordurchmessers von 5 cm als Unterschied zwischen pT1- und pT2-Tumoren
Fazit für die Praxis
- Operative oder bioptische Tumorpräparate aus der Nebennierenregion erfordern zunächst die Einteilung in Tumoren der Nebennierenrinde, des Nebennierenmarks und sonstige Tumoren, einschließlich Metastasen extraadrenaler Primärtumoren.
- Eindeutig benigne Läsionen wie Rindenhyperplasien und -adenome können mithilfe einfa- cher histologischer Methoden bearbeitet werden; alle anderen benötigen eine zusätzliche immunhistochemische Untersuchung.
- Die verlässlichsten Marker für Rindentumoren sind Melan A, Inhibin und der steroidogene Fak- tor 1 (SF-1), für Marktumoren Chromogranin A. Der Marker Ki-67 ist zusätzlich unverzichtbar.
- Für die Dignitätsbestimmung der Rindentumoren müssen zumindest der Weiss-Score (evtl. in seinen Modifikationen), bei onkozytären Tumoren der Bisceglia-Score und bei pädiatrischen Tumoren der Wieneke-Score angewendet werden. Die genannten Methoden lassen eine verlässliche Dignitätsbestimmung in etwa 80 % der Fälle zu.
- Bei unreifen Tumoren ist die Differenzialdiagnose zu Weichgewebstumoren und Lymphomen zu bedenken.
- Im Fall des klinischen Verdachts auf eine Heredität von Phäochromozytomen und bei syn- dromalen Erkrankungen sind molekularpathologische Zusatzuntersuchungen zur Genetik erforderlich.
| Tab. 13 TNM-Klassifikation von Phäochromozytomen und Paragangliomen. (Nach Tischler et al. [56]) | |
| Größe des Primärtumors | |
| TX | Primärtumor kann nicht beurteilt werden |
| T1 | Tumor <5 cm im Maximaldurchmesser, keine extraadrenale Invasion |
| T2 | Tumor ≥5 cm oder sympathisches Paragangliom jeglicher Größe, keine extraadrenale Invasion |
| T3 | Tumor jeglicher Größe mit Invasion in umgebende Gewebe (e.g. Leber, Pankreas, Milz, Nieren) |
| Regionale Lymphknoten | |
| NX | Regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden |
| NO | Keine Lymphknotenmetastasen |
| N1 | Regionäre Lymphknotenmetastasen |
| Fernmetastasen | |
| M0 | Keine Fernmetastasen |
| M1 | Nachgewiesene Fernmetastasen |
| - M1a | Fernmetastasen nur im Knochen |
| - M1b | Fernmetastasen nur in nichtregionären Lymphknoten, Leber oder Lungen |
| - M1c | Fernmetastasen im Knochen plus multiple andere Lokalisationen |
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. W. Saeger
Institute für Pathologie und Neuropathologie, Universität Hamburg, UKE Martinistr. 52, 20246 Hamburg, Deutschland w.saeger@uke.de
Danksagung. Die Autoren danken allen Pathologen, die ihren Konsiliardienst nutzen. Daraus ergaben sich anregende Gesprä- che, neue Ideen und interessante Kasuistiken.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.
Autoren. W. Saeger: finanzielle Interessen: Koch-Metschnikow-Forum Berlin für 2 Fortbildungskongresse in Russland: St. Peters- burg 2018 und Kaliningrad 2018 für Reisekosten und Unterkunft/Verpflegung | Universität Isfahan (Iran) im Jahr 2017 für einen Fortbildungskongress in Isfahan für Reisekosten und Unterkunft/Verpflegung. Nichtfinanzielle Interessen: Arbeit als freiberuflich- selbständiger Pathologe am Universitätsklinikum Hamburg im Konsiliardienst für endokrine Tumoren, besonders der Nebenniere und der Hypophyse | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Pathologie, Bundesverband Deutscher Pathologen, Internatio- nale Akademie für Pathologie (Deutsche Sektion), Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie, Deutsche Gesellschaft für Amyloid- Krankheiten. P. Komminoth gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. Nichtfinanzielle Interessen: Chefarzt der Pathologie am Stadtspital Triemli und Titularprofessor der Universität Zürich | Regionaler Konsiliardienst für endokrine Tumoren, Koautor WHO-Bände | Mitgliedschaften: Schweizerische und Deutsche Gesellschaft für Pathologie, Internationale Akademie für Pathologie (deutsche Sektion), Europäische Gesellschaft für Pathologie, United States and Canadian Association of Pathology, European Neuroendocrine Tumor Society, Schweizerische Gesellschaft für Endokrinologie.
Wissenschaftliche Leitung. Die vollständige Erklärung zum Interessenkonflikt der Wissenschaftlichen Leitung finden Sie am Kurs der zertifizierten Fortbildung auf www.springermedizin.de/cme.
Der Verlag erklärt, dass für die Publikation dieser CME-Fortbildung keine Sponsorengelder an den Verlag fließen.
Dieser Beitrag enthält keine Studien an Menschen oder Tieren.
Literatur
1. Reinhard C (1994) Nebennieren- rindennoduli im Sektionsgut: Ent- wicklung, funktionelle Bedeutung und Abgrenzung von Adenomen. Inaug .- Diss., Universität Hamburg, 1-63
2. Debbie JW (1969) Adrenocortical nodular hyperplasia: The aging adrenal. J Pathol 99:1-8
3. Babinska A, Sworczak K, Wisniewski P, Nalecz A, Jaskiewicz K (2008) The role of immunohistochemistry in histopathological diagnostics of clinically “silent” incidentally detected adrenal masses. Exp Clin Endocrinol Diabetes 116:246-251
4. Lam AK (2017) Update on ad- renal tumours in 2017 world health organization (WHO) of en- docrine tumours. Endocr Pathol 28:213-227
5. Bisceglia M, Ludovico O, Di Mattia A, Ben-Dor D, Sandbank J, Pasqui- nelli G, Lau SK, Weiss LM (2004) Adrenocortical oncocytic tumors: Report of 10 cases and review of the literature. Int J Surg Pathol 12:231-243
6. Giordano TJ, Chrousos GP, de Krijger RR, Gill A, Kawashima A, Koch CA, Medeiros LJ, Merino M, Papathomas TG, Papotti M, Sasano HR, Weiss LM (2017) Tumours of the adrenal cortex. In: Lloyd RV, Osamura RY, Klöppel G, Rosai J (Hrsg) WHO classification of tumours of endocrine organs, 4. Aufl. Springer, Heidelberg, Berlin, S161-178
7. Decmann A, Perge P, Toth M, Igaz P (2018) Adrenal myelolipoma: A comprehensive review. Endocrine 59:7-15
8. Kebebew E, Reiff E, Quan-Yang D, Clark OH, McMillan A (2014) Extent of disease at presentation and out- come for adrenocortical carcinoma: Have we made progress. World J Surg 30:872-878
9. Else T, Kim AC, Sabolch A, Raymond VM, Kandathil A, Caoili EM, Jolly S, Miller BS, Giordano TJ, Hammer GD (2014) Adrenocortical carcinoma. Endocr Rev 35:282-326
10. Hough AJ, Hollifield JW, Page DL, Hartmann WH (1979) Prognostic factors in adrenal cortical tumours. Am J Clin Pathol 72:390-399
11. Weiss LM, Medeiros LJ, Vickery AL (1989) Pathologic features of prognostic significance in adrenal cortical carcinoma. Am J Surg Pathol 13:202-206
12. Hsieh MS, Chen JH, Lin LW (2011) Myxoid adrenal cortical carcinoma presenting as primary hyperaldos- teronism: Case report and review of the literature. Int J Surg Pathol 19:803-807
13. Erickson LA (2018) Challenges in surgical pathology of adreno-
cortical tumours. Histopathology 72:82-96
14. Mitschke H, Saeger W (1975) Ultrastructural pathology of the ad- renal glands in Cushing’s syndrome. Curr Top Pathol 60:113-150
15. Saeger W, Mohren W, Behrend M, Iglauer P, Wilczak W (2017) Sarcomatoid adrenal carcinoma: Case report with contribution to pathogenesis. Endocr Pathol 28:139-145
16. Wanis KN, Kanthan R (2015) Diagnostic and prognostic features in adrenocortical carcinoma: A single institution case series and review of the literature. World J Surg Oncol 13:117
17. Wieneke JA, Thompson LDR, Hef- fess CS (2003) Adrenal cortical neoplasms in the pediatric popu- lation-A clinicopathologic and immunophenotypic analysis of 83 patients. Am J Surg Pathol 27:867-881
18. Lalli E (2010) Adrenocortical devel- opment and cancer: Focus on SF-1. J Mol Endocrinol 44:301-307
19. van Slooten H, Schaberg A, Smeenk D, Moolenaar AJ (1985) Morpho- logic characteristics of benign and malignant adrenocortical tumors. Cancer 55:766-773
20. Pennanen M, Heiskanen I, Sane T, Remes S, Mustonen H, Haglund C, Arola J (2015) Helsinki score-A novel model for prediction of metastases in adrenocortical carci- nomas. Hum Pathol 46:404-410
21. Aubert S, Wacrenier A, Leroy X, Devos P, Carnaille B, Proye C, Wemeau JL, Lecomte-Houcke M, Leteurtre E (2002) Weiss system revisited-A clinicopathologic and immunohistochemical study of 49 adrenocortical tumors. Am J Surg Pathol 26:1612-1619
22. Saeger W, Buurman H (2007) Adrenal carcinomas: Comparison of three different scoring-systems for diagnosis in a series of 190 tumors. Pathol Res Pract 203:382-383
23. Duregon E, Cappellesso R, Maffeis V, Zaggia B, Ventura L, Berruti A, Terzolo M, Fassina A, Volante M, Papotti M (2017) Validation of the prognostic role of the “Helsinki Score” in 225 cases of adrenocortical carcinoma. Hum Pathol 62:1-7
24. Orselli RC, Bassler TJ (1973) Theca Granulosa Cell Tumor Arising in Adrenal. Cancer 31:474-477
25. Cheng JY, Gill AJ, Kumar SK (2015) Granulosa cell tumour of the adrenal. Pathology 47:487-489
26. Pollock WJ, McConnell CF, Hilton C, Lavine RL (1986) Virilizing Leydig cell adenoma of adrenal gland. Am J Surg Pathol 10:816-822
27. Trost BN, Koenig MP, Zimmermann A, Zachmann M, Muller J (1981)
Virilization of a post-menopausal woman by a testosterone-secreting Leydig-cell type adrenal adenoma. Acta Endocrinol 98:274-282
28. Isotalo PA, Keeney GL, Sebo TJ, Riehle DL, Cheville JC (2003) Adenomatoid tumor of the ad- renal gland-A clinicopathologic study of five cases and review of the literature. Am J Surg Pathol 27:969-977
29. Plaut A (1962) Hemangiomas and related lesions of the adrenal gland. Virchows Arch 335:345-355
30. Sautner D, Saeger W (1990) Ne- bennierenangiom als Ursache einer tödlichen retroperitonealen Blutung. Urologe B 30:44-45
31. Friedrich MG, Witte A, Hautmann SH, Saeger W (2002) Suprarenal leiomyoma of the vena cava. Rare differential diagnosis of an adrenal tumor. Urologe A 41:611-613
32. Lack EE, Graham CW, Azumi N, Bitterman P, Rusnock EJ, O’Brian W, Lynch JH (1991) Primary leio- myosarcoma of adrenal gland. Case report with immunohistochemical and ultrastructural study. Am J Surg Pathol 15:899-905
33. Mohanty SK, Balani JP, Parwani AV (2007) Pleomorphic leiomyosar- coma of the adrenal gland: Case report and review of the literature. Urology 70:e5
34. Thamboo TP, Liew LCH, Raju GC (2003) Adrenal leiomyosarcoma: A case report and literature review. Pathology 35:47-49
35. Jiang Z, Gui S, Zhang Y (2011) Analysis of differential gene ex- pression by bead-based fiber-optic array in nonfunctioning pituita- ry adenomas. Horm Metab Res 43:325-330
36. Lam KY, Lo CY (2001) Adrenal lipomatous tumours: a 30-year clinicopathologic experience at a single institution. J Clin Pathol 54:707-712
37. Wang WW, Zhou XC, Jiang Y (2017) Right adrenal lymphoma: A rare case report and review of literature. Int J Clin Exp Pathol 10:7121-7124
38. Townend PJ, Kraus G, Coyle L, Nevell D, Engelsman A, Sidhu SB (2017) Bilateral extramedullary adrenal plasmacytoma: Case report and review of the literature. Int J Endocr Oncol 4:67-73
39. Weiss LM, Jaffe ES (2017) umours of the adrenal cortex: Haema- tolymphoid tumours. In: Lloyd RV, Osamura RY, Klöppel G, Ro- sai J (Hrsg) WHO classification of tumours of endocrine organs, 4. Aufl. Springer, Heidelberg, Berlin, S 171-178
40. Bullock WK, Hirst AE (1953) Meta- static carcinoma of the adrenal. Am J Med Sci 226:521-524
41. Abrams HL, Spiro R, Goldstein N (1950) Metastases in carcinomas. Analysis of 1000 autopsied cases. Cancer 3:74-85
42. Saeger W, Reinhard K, Reinhard C (1998) Hyperplastic and tumorous lesions of the adrenals in an unselected autopsy series. Endocr Pathol 9:235-239
43. Page DL, de Lellis RA, Hough AJ (1986) Tumors of the adrenal. Ar- med Forces Institute of Pathology, Washington, DC, S 1-262
44. Gardiner JR, Shima Y, Morohashi K, Swain A (2012) SF-1 expression during adrenal development and tumourigenesis. Mol Cell Endocri- nol 351:12-18
45. Fassnacht M, Wittekind C, Allolio B (2010) TNM System 2010: TNM- Klassifikationssysteme für das Nebennierenkarzinom. Pathologe 31:374-378
46. Fassnacht M, Johanssen S, Fenske W, Weismann D, Agha A, Beuschlein F, Fuhrer D, Jurowich C, Quinkler M, Petersenn S, Spahn M, Hahner S, Allolio B (2010) Improved survival in patients with stage II adrenocortical carcinoma followed up prospectively by specialized centers. J Clin Endocrinol Metab 95:4925-4932
47. Lloyd RV, Tischler AS, Kimura N, McNicol AM, Young WF Jr., Weiss LM, Bertagna X, Chrousos GP, Kawashima A, Kleihues P, Giordano TJ, Medeiros LJ, Merino MJ, Ordonez NG, Sasano H, Koch CA, Thompson LDR, Komminoth P, Chetty R, Capella C, Albores-Saavedra J, Lam KY, Cheng L, Ulbright TM (2004) Tumours of the adrenal gland. In: DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU (Hrsg) Pathology and genetics. Tumours of endocrine tumours, 1. Aufl. International Agency for Research and Cancer (IARC), Lyon, S 135-173
48. Lloyd RV, Osamura RY, Klöppel G, Rosai J (2017) WHO classification of tumours of endocrine organs, 4. Aufl. Springer, Heidelberg, Berlin, S1-349
49. Eisenhofer G, Peitzsch M (2014) Laboratory evaluation of of pheo- chromocytoma and paraganglio- ma. Clin Chem 60:1486-1499
50. Gupta A, Bains L, Agarwal MK, Gupta R (2016) Giant cystic pheo- chromocytoma: A silent entity. Urol Ann 8:384-386
51. Komminoth P, Roth J, Schroder S, Saremaslani P, Heitz PU (1995) Overlapping expression of im- munohistochemical markers and synaptophysin messenger-rna in pheochromocytomas and adreno- cortical carcinomas-Implications for the differential-diagnosis of adrenal-gland tumors. Lab Invest 72:424-431
52. Schröder S, Komminoth P, Padberg B, Heitz PU (1995) Adrenome- dullary and adrenocortical neo- plasias-Morphological typing, assessment of biological potential, prognosis and etiology. Pathologe 16:307-314
53. Schröder S, Komminoth P, Padberg BC, Heitz PU (1995) Morpho- logische Typisierung, Dignitäts- und Prognosebeurteilung sowie ätiologische Einordnung adreno- medullärer und adrenokortikaler Neoplasien. Pathologe 16:307-314
54. Komminoth P, de Krijger RR, Tischler AS (2002) Paraganglia and the adrenal medulla. In: Li Volsi VA, Asa SL (Hrsg) Endocrine Pathology. Churchill Livingstone, New York, S149-169
55. Lack EE (2019) Tumors of the adrenal gland and extraadrenal paraganglia
56. Tischler AS, de Krijger RR, Gill A, Kawashima A, Kimura N, Kommi- noth P, Papathomas TG, Thompson LDR, Tissier F, Williams MD, Young WF (2017) umours of the adrenal medulla and extra-adrenal para- ganglia. In: Lloyd RV, Osamura RY, Klöppel G, Rosai J (Hrsg) WHO classification of tumours of en- docrine organs, 4. Aufl. Springer, Heidelberg, Berlin, S 179-207
57. Thompson LDR (2002) Pheochro- mocytoma of the adrenal gland scaled score (PASS) to separate benign from malignant neo- plasms-A clinicopathologic and
immunophenotypic study of 100 cases. Am J Surg Pathol 26:551-566
58. Agarwal A, Mehrotra PK, Jain M, Gupta SK, Mishra A, Chand G, Agarwal G, Verma AK, Mishra SK, Singh U (2010) Size of the tumor and pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score (PASS): Can they predict malignancy? World J Surg 34:3022-3028
59. Gao BH, Meng FW, Bian W, Chen J, Zhao HF, Ma G, Shi BK, Zhang JP, Liu YQ, Xu ZS (2006) Development and validation of pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score for predicting malignant pheochro- mocytomas. Urology 68:282-286
60. Kulkarni MM, Khandeparkar SGS, Deshmukh SD, Karekar RR, Gaopan- de VL, Joshi AR, Kesari MV, Shelke RR (2016) Risk stratification in paragangliomas with PASS (pheo- chromocytoma of the adrenal gland scaled score) and Immunohi- stochemical markers. J Clin Diagn Res 10:EC1-EC4
61. Mlika M, Kourda N, Zorgati MM, Bahri S, Ben Ammar S, Zermani R (2013) Prognostic value of pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score (PASS score) tests to separate benign fom malignant neoplasmas. Tunis Med 91:209-215
62. Wu D, Tischler AS, Lloyd RV, DeLellis RA, de Krijger R, van Nederveen F, Nose V (2009) Observer variation in the application of the pheochro- mocytoma of the adrenal gland
scaled score. Am J Surg Pathol 33:599-608
63. Eisenhofer G, Tischler AS (2014) Neuroendocrine cancer. Closing the GAPP on predicting metastases. Nat Rev Endocrinol 10:315-316
64. Kimura N, Watanabe T, Noshiro T, Shizawa S, Miura Y (2005) His- tological grading of adrenal and extra-adrenal pheochromocyto- mas and relationship to prognosis: A clinicopathological analysis of 116 adrenal pheochromocytomas and 30 extra-adrenal sympathe- tic paragangliomas including 38 malignant tumors. Endocr Pathol 16:23-32
65. Kimura N, Takayanagi R, Takizawa N, Itagaki E, Katabami T, Kakoi N, Ra- kugi H, Ikeda Y, Tanabe A, Nigawara T, Ito S, Kimura I, Naruse M (2014) Pathological grading for predicting metastasis in phaeochromocyto- ma and paraganglioma. Endocr Relat Cancer 21:405-414
66. Cho YY, Kwak MK, Lee SE, Ahn SH, Kim H, Suh S, Kim BJ, Song KH, Koh JM, Kim JH, Lee SH (2018) A clinical prediction model to estimate the metastatic potential of pheochro- mocytoma/paraganglioma: ASES score. Surgery 164:511-517
67. Koh JM, Ahn SH, Kim H, Kim BJ, Sung TY, Kim YH, Hong SJ, Song DE, Lee SH (2017) Validation of pathologi- cal grading systems for predicting metastatic potential in pheochro- mocytoma and paraganglioma. PLoSONE12:e187398
68. Kim KY, Kim JH, Hong AR, Seong MW, Lee KE, Kim SJ, Kim SW, Shin CS, Kim SY (2016) Disentangling of malignancy from benign pheo- chromocytomas/paragangliomas. PLoSONE11:e168413
69. Guo ZY, Lloyd RV (2015) Pheochro- mocytomas and paragangliomas: An update on recent molecu- lar genetic advances and criteria for malignancy. Adv Anat Pathol 22:283-293
70. Saeger W, Schnabel PA, Kommi- noth P (2016) Grading of neu- roendocrine tumors. Pathologe 37:304-313
71. Gaal J, Stratakis CA, Carney JA, Ball ER, Korpershoek E, Lodish MB, Levy I, Xekouki P, van Nederveen FH, den Bakker MA, O’Sullivan M, Dinjens WN, de Krijger RR (2011) SDHB immunohistochemistry: A useful tool in the diagnosis of carney-Stratakis and carney triad gastrointestinal stromal tumors. Mod Pathol 24:147-151
72. Carney JA, Gordon H, Carpenter PC, Shenoy BV, Go VLW (1985) The complex of myxomas, spotty pigmentation, and endocrine overactivity. Medicine (Baltimore) 64:270-283
73. Carney JA (1983) The triad of gastric epithelioid leiomyosar- coma, pulmonary chondroma, and functioning extra-adrenal pa- raganglioma-A 5-year review. Medicine 62:159-169
springermedizin.de CME
CME-Fragebogen
Teilnahme am zertifizierten Kurs auf CME.SpringerMedizin.de
- Der Teilnahmezeitraum beträgt 12 Monate, den Teilnahmeschluss finden Sie online beim CME-Kurs.
- Fragen und Antworten werden in zufälliger Reihenfolge zusammengestellt.
- Pro Frage ist jeweils nur eine Antwort zutreffend.
- Für eine erfolgreiche Teilnahme müssen 70 % der Fragen richtig beantwortet werden.
? Wodurch wird das adrenale Cushing- Syndrom meistens verursacht?
O Durch eine diffuse Nebennierenrinden- ☐ hyperplasie
O Durch ein Nebennierenrindenkarzinom ☐
O Durch einen Nebennierenmarktumor ☐
O Durch eine noduläre Nebennierenrin- ☐ denhyperplasie
O Durch ein Nebennierenrindenadenom ☐
? Welcher Ki-67-Index ist gerade eben noch mit einem Nebennierenrinden- adenom vereinbar?
O 1% ☐
O 3% ☐
O 4% ☐
☐
0 5%
O 10% ☐
? Welcher Subtyp des Nebennierenrin- denkarzinoms ist nicht existent?
O Gewöhnlicher Subtyp ☐
O Adenoider Subtyp ☐
O Myxoider Subtyp ☐
O Onkozytärer Subtyp ☐
O Sarkomatoider Subtyp ☐
? Welches Kriterium spielt in der Digni- tätsbeurteilung onkozytärer Neben- nierenrindentumoren eine Rolle?
O Kernpleomorphie ☐
O Fehlen lipidreicher Tumorzellen ☐
O Nekrosen ☐
O Große Nukleolen ☐
O Dichtes eosinophiles Zytoplasma ☐
? Welches Kriterium spielt eine beson- ders wichtige Rolle für die Malignitäts- beurteilung kindlicher Nebennieren- rindentumoren?
◯ ☐ Gewicht >400 g
O Atypische Mitosen ☐
O Konfluierende Nekrosen ☐
O Kapsel- und Gefäßinvasion ☐
◯ ☐ Schwere nukleare Atypien
? Welches Scoring-System empfiehlt die World Health Organization (WHO) zur Dignitätsbestimmung adrenomedul- lärer Tumoren?
O Weiss-Score ☐
O Grading System for Adrenal Pheochro- ☐ mocytoma and Paraganglioma (GAPP)
O Pheochromocytoma of the Adrenal ☐ gland Scaled Score (PASS)
O Regressionsmodel nach Gao ☐
O Die WHO sieht von der Verwendung ☐ eines Scores ab
? Bei einem 54-jährigen Patienten stellt sich bildgebend ein großer Tumor im Bereich der rechten Nierenloge mit fraglicher Infiltration von Niere, Ne- benniere und Leber dar. Die Biopsie zeigt einen in Zellballen wachsenden Tumor. Sie setzen mehrere Antikörper zur Identifikation des Primarums ein. Welche Aussage bezüglich der immun- histochemischen Untersuchungser- gebnisse trifft zu?
O Chromogranin A wird von Tumoren des ☐ Nebennierenmarkes und der Nebennie- renrinde exprimiert.
O Die Expression von CEA spricht für ein ☐ hepatozelluläres Karzinom.
◯ ☐ SF-1 ist nicht hilfreich zur Unterschei- dung von Primaria der Leber, Niere oder Nebenniere.
O Melan A ist typischerweise im Phäochro- ☐ mozytom positiv.
O Vimentin kann ein Nierenzellkarzinom ☐ von Tumoren der Leber und der Neben- niere abgrenzen.
? Wofür spricht ein negatives immun- histochemisches Resultat mit dem Marker SDHB in einem Phäochromozy- tom?
O Einen sporadischen Tumor ☐
O Ein gemischtes Phäochromozytomneu- ☐ roblastom
O Einen VHL-assoziierten Tumor ☐
O Einen SDHD- oder SDHB-assoziierten ☐ Tumor
☐ Ein technisches Problem ◯
? Bei einem 31-jährigen Patienten mit erhöhtem Blutdruck seit ca. 3 Jahren findet sich im MRT ein 7 cm großer Tumor der Nebenniere. Die histolo- gische Untersuchung des Resektates ergibt ein Phäochromozytom von in- termediärem Malignitätsgrad (GAPP- Score =4). Molekularpathologisch kann eine SDHD-Mutation nachgewie- sen werden. Die Anamnese der Eltern ist leer. Im Tumorboard wird ein fami- liäres Syndrom in Betracht gezogen. Welche Aussage bezüglich familiärer Phäochromozytome trifft zu und sollte für das Follow-up beachtet werden?
O Paragangliome im HNO-Bereich kom- ☐ men bei SDH-Mutation häufig vor.
O Nur maximal 10% der Phäochromozyto- ☐ me haben einen familiären Hintergrund.
springermedizin.de CME
O Die negative Anamnese der Eltern ☐ schliesst eine familiäre Erkrankung aus.
O Bei einem SDHB-assoziierten Phäochro- ☐ mozytom sind Metastasen in > 30 % zu erwarten.
O Alle bekannten Mutationen des Phäo- ☐ chromozytoms sind mit einem famili- ären Syndrom assoziiert.
? Welcher der folgenden Parameter ist mit einem gehäuften Vorkommen von metastasierenden Phäochromozyto- men assoziiert?
O Retroperitoneale Lokalisation ☐
O Positive SDHB-Immunhistochemie ☐
O SDHB-Keimbahn-Mutation ☐
O Fehlen von Spindelzellen ☐
O Niedrige Werte im Grading System for ☐ Adrenal Pheochromocytoma and Para- ganglioma (GAPP) und Pheochromocy- toma of the Adrenal gland Scaled Score (PASS)
Hier steht eine Anzeige.
Springer
☒