ミトタンの単独加療により長期生存を得た転移性副腎皮質癌の一例
1) 済生会横浜市南部病院泌尿器科,2)済生会横浜市南部病院病理診断科 山下 大輔1) 花井 孝宏1) 小貫 竜昭1)
鈴木康太郎1) 中山 崇2)
要旨:
症例は77歳男性. 2013年3月意識障害のため当院救急外来受診. 体幹部 CT にて右後腹膜に長径 16cm の巨大腫瘍と多発肺転移像を認め,精査加療目的に当科を紹介受診した. 血液検査では DHEA-S : 12,300μg/ dL と異常高値を呈し,造影 CT では不均一な造影効果を認めた. 右副腎癌·多発肺転移が疑われ、組織学的 診断のため経皮的腫瘍針生検施行. 副腎皮質癌の診断で5月よりミトタン内服を開始した. ミトタンは臨床症 状や血清ホルモン値等を踏まえて容量調節を行った. 2ヵ月後の CT では転移巣において Progressive Dis- ease (PD)であったが、さらに2ヵ月後の CT では原発巣及び転移巣の縮小を認めた. 総合評価は Partial Response (PR)であった. ミトタン単独治療開始後4年4ヵ月の時点で軽度の病勢進行を認めるのみであっ たが、 高齢·廃用症候群に伴う全身状態の悪化のため経口摂取不能となりミトタンを中止した.
キーワード:ミトタン, 副腎皮質癌
(日泌尿会誌 110(1):12~17,2019)
緒 言
副腎皮質癌は極めて稀な疾患であり,100 万人に1~2 人の発生率とされている. その浸潤性増殖のため,患者 の長期生存が困難な疾患と言える. 転移を伴う切除不能 例に対してはミトタン単独あるいはミトタンを併用した 全身化学療法が選択されるが、その効果は限定的である ことが多い. 今回我々は転移を伴う切除不能副腎皮質癌 に対してミトタン単独治療により原発巣及び転移巣とも に著明な縮小を認め長期生存を得た症例を経験したため 報告する.
症 例
症例:78歳男性.
主訴: CT での巨大後腹膜腫瘍.
既往歴·家族歴:特記すべきことなし.
現病歴:2013年3月意識障害のため当院救急外来受 診. 精査目的に施行した体幹部 CT にて右後腹膜腫瘍を 認め精査加療目的に当科紹介受診となった.
初診時検査所見
· 血液検査
末梢血検查:白血球8,300/μL,Hb 14.5g/dL,血小板 19.3 万/μL.
生化学検查:AST 65IU/L, ALT 68IU/L, LDH 648IU/
L, ALP 653IU/L, BUN 20mg/dL, Cre 1.01mg/dL.
内分泌検査:DHEAS 12,300μg/dL (5253),レニン活
性 9.5ng/μg/ml/ (0.20.7 臥位), コルチゾール 25.5μg/
dL(4.521.1),アルドステロン671.3pg/mL(35.7240.0
随時),アドレナリン 11pg/mL(≤100), ノルアドレナリ
ン 334pg/ml (140~250).
· 体幹部造影 CT
肝下面と右腎の間に不均一な造影効果を示す長径 16 cm 巨大後腹膜腫瘍(Fig. 1) を認めた. また、 両側肺野 には多発結節影(Fig. 2) を認めた.
· 臨床経過
各種検査所見から右副腎癌·多発肺転移が疑われ、 2013 年4月経皮的針生検施行した. 病理組織学的には淡 明あるいは好酸性の胞体をもつ核異型の強い細胞を認め た. 免疫染色では Adipophilin, Synaptophysin, N-CAM が陽性であり Ki-67 陽性率は約20%であった(Fig. 3). Weiss criteria (Table 1)’では 4項目陽性(高度な核異型 度,好酸性細胞質,びまん性組織構築,壊死)であるこ とから副腎皮質癌の診断となった. European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENSAT)分類2): Stage IV (TNM 分類:Stage IV) の診断で転移巣を含む 完全切除は不可能と考えられた. また、年齢及び ECOG- Performance Status (PS) :2 という Activities of Daily Living (ADL)から全身化学療法も難しく、ミトタン単
受付日:2018年5月25日,受理日:2018年8月9日
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B
C
D
独での治療の方針となった. 5月よりミトタン1.5g/日か ら開始し,徐々に増量していった.7月に両下腿蜂窩織炎
を発症し、一時ミトタンを中止としたが、抗菌化療にて 改善したところで8月より再度 1.5g/日で再開した.また
2013年
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Table 1 Weiss () Criteria (3項目該当で副腎皮質癌の診断)
1. 高度な核異型度
2. 核分裂像の亢進>5/50/HPF
3. 異型核分裂像
4. 好酸性細胞質:淡明な腫瘍細胞1/4未満
5. びまん性組織構築:1/3 を超えた領域で正常に類する索状 構造が消失
6. 壊死
7. 被膜浸潤
8. 類洞浸潤:平滑筋を有さない毛細血管への浸潤
9. 静脈浸潤:平滑筋を有する血管への浸潤
Weiss LM, et al, 1989 及び Aubert S, et al, 2002 より
この頃から血中コルチゾールの低下を認めたため、ヒド ロコルチゾンの投与を開始した. 治療開始2ヵ月の時点 では肺転移巣 Response Evaluation Criteria in Solid Tu- mors (RECIST) 効果判定3)では PD であったが, 3ヵ月 目においては著明な縮小を認めた. 副腎不全徴候に注意 しながらミトタン及びヒドロコルチゾンの投与を継続し た(Table 2). 治療開始2年11カ月で原発巣は増大傾向 に転じたが、肺転移巣は縮小(Fig. 4) したままであった. 開始後4年4カ月で高齢·廃用症候群に伴うと思われる 全身状態の悪化で内服困難となり治療を中止とした.
考 察
副腎皮質癌は全副腎腫瘍の3% と比較的稀な悪性腫瘍 であり,罹患率は100万人に0.5~2人程度と非常に低
い4). 近年の画像検査の普及に伴い, 副腎皮質癌の診断例 も増加傾向であるが、早期発見も期待される一方で、約 70% は診断時に副腎外への転移を認める. 根治切除した 症例においても 35~85% に再発を認め手術による完全 切除が困難な症例が多く存在する.
このように副腎皮質癌は一般的に予後不良であるが, 転帰には異質性がある. 既知のドライバー遺伝子として は insulin-like growth factor 2 (IGF 2), β-catenin (CTNNB1), TP53 等が知られているが、それに加えて protein kinase cAMP-dependent regulatory typeI alpha gene(PRKARIA), RPL22, TERF2, CCNE1 や NF1 も含 まれると考えられている5).
近年, ENSAT から新たな分類が提唱され、その病期別 生存率は Stage I, II, III, IV で82%, 61%,50%, 13% と報告されており2),予後は不良である. Stage IV ではミ ト タン単独 か ミ ト タン+EDP 療 法 (etoposide- doxorubicin-cisplatin 療法) の併用が推奨されており, Berutti ら6)によると EDP との併用療法では奏効率は 48.6%,無増悪期間18 カ月と報告している. またミトタ ン単独療法に関しては Megerle ら によると転移病変の 数が少なく、診断時から転移·再発までの期間が長いも のほど治療効果が高かったと報告している. 本疾患の長 期生存例について検索したところ,自験例を含め 16例存 在した(Table 28)~11). 本症例においては本人の年齢と PS から化学療法は併用せずミトタン単独での治療の方 針とした. 本症例の場合は診断時点で肺転移を来してい たが,ミトタンによる治療効果が高かったことから先に
| Author (year) | Age (gender) | resection of the primary leision | Site/Timing of metastasis | additional surgery | additional treatment (drug) | outcome |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Domning (1974) | 48y/F | － | Lung/at presentation | － | Mitotane | 48M alive |
| Becker and Schumacher (1975) | 69y/M | ＋ | Periadrenal fatty tissue/at presentation | － | Mitotane | 93M alive |
| Decker and Kuehner (1991) | 49y/F | ＋ | Abdomen/after the 3rd recurrence | － | Mitotane | 84M alive |
| Decker and Kuehner (1991) | 57y/F | ＋ | Lung, Liver/N/A | ＋ | Mitotane | 78M alive |
| Remond (1992) | 56y/F | － | Lung, Liver/at presentation | － | Mitotane | 180M alive |
| llias (2001) | 24y/F | ＋ | Liver/at presentation | － | Mitotane | 192M alive |
| Matsuyama (2002) | 55y/M | ＋ | Lung/72months | ＋ | Tegafur-uracil | 65M alive |
| Hamanaka (2008) | 40y/F | ＋ | Lung/144months | ＋ | Mitotane | 36M alive |
| Chalasani (2009) | 57y/F | ＋ | Lung, Liver/at presentation | － | Mitotane | 300M alive |
| Agamatsu (2010) | 66y/F | ＋ | Lung/216months | － | － | 24M alive |
| Kato (2012) | 63y/M | ＋ | Lung/N/A | ＋ | － | 54M alive |
| Azuma (2012) | 62y/M | － | Liver, Bone/at presentation | － | Mitotane + EDP -+ Mitotane | 20M alive |
| Pal (2014) | 55y/F | ＋ | Lung, Liver/at presentation | － | Mitotane | 144M alive |
| Nada (2016) | 52y/M | ＋ | Liver, Lymph node/24months | ＋ | Mitotane | 120M alive |
| Bando (2016) | 61y/M | ＋ | Periadrenal fatty tissue/12months | ＋ | Mitotane + EDP | 60M alive |
| Present case | 78y/M | － | Lung/at presentation | － | Mitotane | 52M alive |
縮小時
蜂窩織炎 CT:転移巣増大
CT:転移巣縮小
ミトタン(mg)
1500
3000
4500
1500
2500
3000
ヒド ロコルチゾン(mg)
10
20
14000
40.0
12000
35.0
10000
30.0
25.0
00CE
20.0
5000
15.0
4000
10.0
2000
5.0
0
0.0
治療開始
1M
2M DHEAS
3M
4M
5M
6M
7M
––コルチゾ ール
副腎皮質刺激ホルモン
増大時
CT:原発巣増大
上気道炎(インフル エンザ感染)で入院
脱水, 副腎不全傾向
ミトタン
1500
2000
3000
EF AULFT >
40
60
40
70.0
200
50.0
350
50.0
CCE
250
40.0
200
O’CE
150
20.0
100
10.0
50
0.0
0
2Y8M
2Y11M
3Y2M
3Y5M
3Y8M
3Y11M
4Y2M
4Y5M
––コルチゾ ール
副腎皮質刺激ホルモン
DHEAS
述べたドライバー遺伝子が少なく、比較的緩徐に進行し ていた症例であったと予想された.
ミトタン(o,p’-DDD)は副腎皮質細胞へ直接作用による 細胞分解作用と,コレステロール側鎖切断酵素,11β-水 酸化酵素及び 3βーヒドロキシステロイド脱水素酵素を阻 害することによるコルチゾール産生阻害作用などを有 し、 ホルモン産生抑制やそれに起因する腫瘍縮小効果が 期待される. 短所として選択的に副腎皮質に作用するも のの皮質の変化としては萎縮や壊死であり十分な作用発 現には時間がかかることがある10.
重大な副作用としては副腎不全が挙げられ、長期例に おいてはその頻度が高くなるため注意する必要がある. ミトタンによる治療中に合成ステロイド剤による補充療 法を行う際には肝における cytochrome P-450 ステロイ ド代謝酵素の誘導により外因性ステロイド作用が減弱す るため通常よりも大量の合成ステロイド剤が必要となる ことが知られている12).
本症例においてもミトタン投与開始から比較的早期に ヒドロコルチゾン 10mg/日から投与を開始したが、しば しば低血圧や低 Na 血症などを来したため、血清コルチ ゾール値を指標としながら40mg/日まで増量して継続 した.
ミトタンは作用発現が遅い場合もあり、慎重な経過観 察が必要と考えられた. またミトタン投与中は副腎不全 徴候とステロイド補充に伴う易感染など合併症の管理を 十分に行うことも長期生存を得る上では重要であると考 えられた.
文 献
1) Weiss LM, Medeiros LJ and Vickery AL Jr: Pa- thologic features of prognostic significance in adrenocortical carcinoma. Am J Surg Pathol., 13, 202-206, 1989.
2) Fassnacht M, Johanssen S, Quinkler M, Bucsky P, Willenberg HS, Beuschlein F, Terzolo M, Mueller HH, Hahner S and Bruno Allolio B: Limited prognos- tic value of the 2004 International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical car- cinoma: proposal for a Revised TNM Classification. Cancer, 115, 243-250, 2009.
3) Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D and Verweij J: New
response evaluation criteria in solid tumours: Re- vised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer., 45, 228-247, 2009.
4) Allolio B and Fassnacht M: Clinical review: Adreno- cortical carcinoma: clinical update. J. Clin. Endocri- nol. Metab., 91, 2027-2037, 2006.
5) Zheng S, Cherniack AD, Dewal N, Moffitt RA, Danilova L, Murray BA, Lerario AM, Else T, Kni- jnenburg TA, Ciriello G, Kim S, Assie G, Morozova O, Akbani R, Shih J, Hoadley KA, Choueiri TK, Waldmann J, Mete O, Robertson AG, Wu HT, Raphael BJ, Shao L, Meyerson M, Demeure MJ, Beuschlein F, Gill AJ, Sidhu SB, Almeida MQ, Fra- goso MCBV, Cope LM, Kebebew E, Habra MA, Whitsett TG, Bussey KJ, Rainey WE, Asa SL, Bertherat J, Fassnacht M, Wheeler DA, The Cancer Genome Atlas Research Network, Hammer GD, Thomas J, Giordano TJ and Verhaak RGW: Compre- hensive Pan-Genomic Characterization of Adreno- cortical Carcinoma. Cancer Cell., 29(5), 723-736, 2016.
6) Berruti A, Fassnacht M, Baudin E, Hammer G, Haak H, Leboulleux S, Skogseid B, Allolio B and Terzolo M: Adjuvant therapy in patients with adrenocorti- cal carcinoma: a position of an international panel. J. Clin.Oncol., 28, e401-402, 2010.
7) Megerle F, Herrmann W, Schloetelburg W, Ronchi CL, Pulzer A, Quinkler M, Beuschlein F, Hahner S, Kroiss M and Fassnacht M: Mitotane Monotherapy in Patients With Advanced Adrenocortical Carci- noma. J Clin Endoclinal Metab., 103(4), 1686-1695, 2018.
8) Ghorayeb NE, Rondeau G, Latour M, Cohade C, Ol- ney H, Lacroix A, Perrotte P, Sabourin A, Mazzuco TL and Bourdeau I: Rapid and Complete Remission of Metastatic Adrenocortical Carcinoma Persisting 10 Years After Treatment With Mitotane Mono- therapy: Case Report and Review of the Literature. Medicine (Baltimore), 95, e3180, 2016.
9) 加藤毅人,重光希公夫:副腎皮質癌肺転移の 1切除 例. 肺癌,52,409-413,2012.
10)東 浩司,福本哲也,三浦徳宣,柳原 豊,白戸玲臣, 宮内勇貴,西田智保,菊川忠彦,島本憲司,丹司 望, 横山雅好,佐々木豊和,青木克徳:ミトタンが奏功し た転移を有する副腎皮質癌の1例. 西日泌尿, 74, 704-709, 2012.
11)坂東重浩,石井 元,山田裕紀,木村高弘,古田 希, 穎川 晋:集学的治療が奏功した副腎皮質癌の1 例. 泌尿紀要,6,15-19,2016.
12) Hague RV, May W and Cullen DR: Hepatic mieroso- mal enzyme induction and adrenal crisis due to o,p’- DDD therapy for metastatic adrenocortical carci- noma. Clin Endocrinol., 31, 51-57, 1989.
A CASE REPORT: A PATIENT WITH METASTATIC ADRENOCORTICAL CARCINOMA EXCLUSIVELY TREATED WITH MITOTANE WITH LONG-TERM FOLLOW-UP
Daisuke Yamashita1), Takahiro Hanai1), Tatsuaki Onuki1), Kotaro Suzuki1) and Takashi Nakayama2)
1)Department of Urology, Saiseikai Yokohamashi Nanbu Hospital
2)Department of Pathology, Saiseikai Yokohamashi Nanbu Hospital
Abstract:
A 77-year-old man with a complaint of impaired consciousness was brought to our emergency department. The pa- tient was referred to our department because of a huge retroperitoneal tumor and multiple pulmonary nodules de- tected on computed tomography. Owning to an abnormally high level of dehydroepiandrosterone sulfate, right adre- nal cancer was suspected. Pathological examination of the retroperitoneal tumor by echo-guided pericutaneous biopsy revealed an adrenocortical carcinoma. Under the diagnosis of stage IV adrenocortical carcinoma, mitotane therapy was started in May 2013. We adjusted the mitotane dose on the basis of the clinical evidence and the adrenocortico- tropic hormone and cortisol levels.
The tumors had increased in size after 2 months of the mitotane therapy. However, 2 months later, the tumor had significantly decreased in size. The treatment was continued for 53 months until he could no longer take medications orally, because of his advanced age, worse condition, and disuse syndrome.
(Jpn. J. Urol 110(1): 12-17, 2019)
Keywords: mitotane, adrenocortical carcinoma
Received: May 25, 2018, Accepted: August 9, 2018
C 2019 The Japanese Urological Association