NON SOLUS
ELSEVIER
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Annales PATHOLOGIE
CAS ANATOMOCLINIQUE
Carcinome corticosurrénalien variante myxoïde : aspects clinico-pathologiques et immunohistochimiques d’une variante rare et agressive
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Myxoid variant of adrenocortical carcinoma
Gaspard Jeremie ª, Jean Christophe Lifante b, Françoise Borson Chazot, Chistophe Sajousd, Perrine Raymond“, Myriam Decaussin-Petruccia,b,c,d,e,*
a Service d’anatomie et cytologie pathologiques, hôpital Lyon Sud, hospices civils de Lyon, Pierre-Bénite, France
b Service de chirurgie digestive et endocrinienne, hôpital Lyon Sud, hospices civils de Lyon, Pierre-Bénite, France
” Service d’endocrinologie, groupement hospitalier Est, hospices civils de Lyon, Bron, France
d Service d’oncologie médicale, hôpital Lyon Sud, hospices civils de Lyon, Pierre-Bénite, France
e Cancer Research Center of Lyon, INSERM1052 CNRS5286, Lyon 1 University, Lyon, France
Accepté pour publication le 30 décembre 2020 Disponible sur Internet le 3 fevrier 2021
MOTS CLÉS
Surrénale ; Carcinome cortico-surrénalien ; Variante myxoïde ; Score de Weiss
Résumé Nous présentons ici deux cas anatomo-cliniques de patients présentant un carci- nome cortico-surrenalien (CCS) variante myxoïde. Il s’agit d’une variante très rare de CCS. Elle se caractérise par une prolifération tumorale s’organisant en cordons, travées ou pseudo- glandes au sein d’un matériel myxoïde acellulaire coloré par le bleu alcian mais pas par le PAS. Les cellules tumorales sont de taille petite à moyenne, et peu atypiques. Le profil immu- nohistochimique (positivité de synatophysine, SF1, melan A, vimentine et inhibine, avec une pancytokératine faible ou négative) permet d’éliminer les diagnostics différentiels principaux (métastase d’un adénocarcinome myxoïde et tumeur conjonctive myxoïde). Plusieurs scores ont été proposés pour évaluer le risque de malignité de ces lésions comme le score de Weiss, moins performant dans cette variante pour évaluer le potentiel malin que l’algorithme réticulinique ou encore le score de Helsinki. Le pronostic du CCS variante myxoïde semble plus péjoratif que le CCS classique.
@ 2021 Publié par Elsevier Masson SAS.
* Auteur correspondant.
KEYWORDS
Adrenal gland; Adrenal carcinoma; Myxoid variant; Weiss score
Summary We report two cases of patients presenting myxoid variant of adrenocortical car- cinoma (ACC). This very rare variant is characterized by a tumoral proliferation organized in trabeculae, cords or even pseudo-glands within an acellular myxoid materiel stained by Alcian Blue and negative for PAS. Tumor cells have a small to medium size and have little atypia. Their immunohistochemical profil (positivity of Synaptophysin, SF1, Melan A, Vimentin and Inhibin, with a weak or negative pancytokeratin expression) eliminate the main differential diagnoses (metastasis of a myxoid adenocarcinoma and soft tissue myxoid tumor). Many scoring systems have been proposed in order to evaluate the risk of malignancy of these lesions: the Weiss score seems less efficient to evaluate malignancy in this variant than the reticulinic algorithm or the Helsinki score. Prognosis of myxoid variant of ACC seems worse than classical ACC. @ 2021 Published by Elsevier Masson SAS.
Introduction
Les carcinomes corticosurrénaliens (CCS) sont des tumeurs malignes rares de la surrénale avec une incidence d’environ 2 cas pour 1 million. Ils surviennent le plus souvent à l’âge adulte autour de 50 ans, préférentiellement chez les femmes. Cliniquement, environ la moitié des tumeurs sont sécrétantes constituant assez fréquemment un syndrome de Cushing [1]. Il existe 3 variantes de CCS : oncocytaire, myxoïde et sarcomatoïde [1]. Le premier cas de carcinome corticosurrénalien variante myxoïde a été rapporté dans la littérature en 1979 [2]. Depuis, seulement une quarantaine de cas ont été décrits.
Nous rapportons ici deux cas : celui d’une femme de 83 ans et celui d’un homme de 70 ans présentant tous deux un CCS variante myxoïde pour lesquels nous décrivons les aspects cliniques, pathologiques et immunohistochimiques de cette variante.
Observation
Cas nº 1
Il s’agit d’une patiente de 83 ans à l’antécédent de car- cinome papillaire de la thyroïde, qui consulte pour une toux chronique. Le scanner retrouve une lésion surréna- lienne droite de 11 cm de grand axe, présentant des rapports intimes avec la face postérieure de la veine cave inférieure. Au bilan d’extension, sur le PET scanner, il est retrouvé un hypermétabolisme intense et hétérogène de la masse surré- nalienne et une hyperfixation de lésions médiastinales qui s’avèrent être des séquelles de tuberculose. Les dosages sériques et urinaires du cortisol, des dérivés méthoxylés, et de la 17-OH-Progestérone sont normaux.
Une surrénalectomie droite avec curage ganglionnaire est réalisée.
À l’examen macroscopique, la surrénale droite comporte une tumeur assez bien limitée de 8,6 x 6,5 cm, de couleur ocre, avec des remaniements nécrotiques.
À l’examen histologique, la tumeur est organisée en nappes et en amas (60 %) de cellules majoritairement éosi- nophiles au cytoplasme granuleux (80 %). Le noyau est arrondi ou ovalaire avec une chromatine souvent mottée et un nucléole proéminent. Entre les massifs tumoraux, il existe une substance myxoïde représentant environ 40 % de la tumeur. À ce niveau, les cellules tumorales s’organisent
plus volontiers en travées anastomosées d’épaisseur variable et en petits nids confluents, avec des atypies sou- vent moins marquées. Par endroit, les cellules tumorales s’arrangent aussi en pseudo-glandes ou en petits tubes, rarement en petites cavités pseudo-kystiques (Fig. 1A-C). L’index mitotique est élevé (19 mitoses pour 50 champs au fort grossissement) sans mitose atypique et avec des foyers de nécrose (30 %). Il existe une effraction capsu- laire avec envahissement du tissu adipeux péri-surrénalien et un volumineux embole veineux péritumoral. Les marges chirurgicales sont saines, sans atteinte ganglionnaire.
À l’examen immunohistochimique, les cellules tumorales expriment la synaptophysine, la vimentine et l’alpha- inhibine. Elles n’expriment pas la kératine AE1/AE3, la chromogranine et la melan A. L’index de prolifération Ki67 est estimé à 8 %. Le contingent myxoïde est coloré par le bleu alcian mais pas par le PAS. La réticuline montre une altération de la trame réticulinique (Fig. 2A-C).
Le score de Weiss (Tableau 1) est évalué à 7 (architec- ture diffuse, cellules éosinophiles, grade nucléaire, nécrose, index mitotique, effraction capsulaire et embole vascu- laire). Le score de Helsinki est estimé à 16 (3+5+8) (Tableau 1). L’algorithme réticulinique est en faveur de la malignité (trame réticulinique altérée, nécrose, index mito- tique et emboles tumoraux).
La recherche du statut microsatellitaire en immunohisto- chimie est en faveur d’un phénotype stable, sans instabilité des microsatellites. La p53 est non mutée et la bêtacaténine n’est pas accumulée.
La recherche d’une perte d’expression de la MGMT est négative en biologie moléculaire, le promoteur n’étant pas hyperméthylé.
Au cours de la surveillance, il apparaît 6 mois plus tard deux lésions hépatiques hypodenses secondaires. Deux chémo-embolisations sont réalisées, puis devant l’augmentation de taille des lésions hépatiques, un trai- tement par Mitotane® est initié. Néanmoins, les lésions hépatiques progressent et ne sont plus accessibles à un nouveau traitement local. Un traitement systémique par Carboplatine® et Etoposide® est actuellement en cours.
Cas nº 2
Il s’agit d’un patient de 70 ans présentant un purpura, des myalgies et une asthénie associés à une hyperten- sion artérielle et une hypokaliémie. Cliniquement, le
A
D
B
E
C
F
patient présente une répartition facio-tronculaire de la graisse et une amyotrophie marquée. Le scanner met en évidence une masse surrénalienne droite de 4,8 cm de grand axe, partiellement nécrotique, avec un wash-out faible dont les caractéristiques ne sont pas évocatrices d’un simple adénome. Au TEP scanner, on retrouve un caractère modérément hypermétabolique de la masse surrénalienne sans autre foyer hyperfixant. Les dosages sanguins des métanéphrines et normétanéphrines sont normaux. Le test de freinage minute du cortisol est positif.
Une surrénalectomie droite est effectuée. À l’examen macroscopique, la surrénale comporte une tumeur de 60,7 g mesurant 8 x 3 x 5 cm, nodulaire, bien limitée, de couleur jaune et beige, parfois blanche et nécrotique.
À l’examen microscopique, la tumeur consiste en une prolifération de cellules majoritairement éosinophiles orga- nisées en nids, de taille moyenne, aux noyaux modérément irréguliers avec des nucléoles peu visibles. L’index mito- tique est élevé à 8 mitoses pour 50 champs au fort grossissement sans mitose atypique. Un foyer tumoral est d’architecture différente, d’aspect rubané au faible gros- sissement (Fig. 1D-F), avec des cellules plus petites et monomorphes aux noyaux arrondis à la chromatine disper- sée. Ce foyer présente un stroma myxoïde marqué par le bleu alcian mais pas par le PAS et constitue environ 30 % de la tumeur. Il existe des remaniements nécrotiques (20 %) et hémorragiques, et plusieurs images d’invasion capsulaire ainsi que des emboles veineux. Le carcinome infiltre le tissu adipeux péri-surrénalien mais l’exérèse reste en zone saine.
A
B
C
Case N1: special stains. A: alcian blue, obj x 20: the myxoid contingent is well emphasized by the alcian blue. B: PAS, obj x 20: the myxoid contingent is not colored by PAS. C: reticulin, obj x 20: the intra-tumoral reticulin pattern is altered because it is faint and discontinuous.
| Score de Weiss | Score de Helsinki |
|---|---|
| Critères histologiques | |
| Grade nucléaire de Führman III/IV Index mitotique supérieur à 5 mitoses pour 50 champs au fort grossissement | Addition de : |
| 3 points : si > 5 mitoses pour 50 champs au fort grossissement | |
| Présence de mitoses atypiques | 5 points : si présence de nécrose |
| Moins de 25 % de cellules claires | la valeur absolue du Ki67. |
| Architecture diffuse sur > 30 % de la tumeur Nécrose tumorale Invasion veineuse | Si le total est > 8,5 : malin |
| Invasion sinusoïdale Invasion de la capsule | |
| Chaque item compte pour 1 point : | |
| 0 à 2 points : bénin | |
| 3 à 9 points : malin |
À l’examen immunohistochimique, les cellules tumorales expriment la synaptophysine, l’alpha-inhibine et la vimen- tine mais pas la chromogranine A et la melan A. L’index de prolifération Ki67 est hétérogène avec des « hot spot » à 40 %. La coloration par la réticuline met en évidence une altération de la trame réticulinique.
Le score de Weiss est évalué à 6 (index mitotique, nécrose, architecture solide, cellules éosinophiles 80 %, effraction capsulaire, emboles veineux), le score de Helsinki à 48 (3+5 + 40). L’algorithme réticulinique est en faveur de
la malignité (trame réticulinique altérée, nécrose, index mitotique et emboles tumoraux).
La recherche du statut microsatellitaire en immuno- histochimie est en faveur d’un phénotype stable, sans instabilité des microsatellites. La p53 est de profil non muté et il n’y a pas de modification de l’expression de la bétacaténine.
Au cours de la surveillance, on découvre 4 mois plus tard sur le scanner et l’IRM de multiples lésions hépatiques hyper- vasculaires d’environ 1 cm au niveau des segments IV, V et
Tableau 2 L’algorithme réticulinique en deux étapes. The two-step reticulinic algorithm.
Algorithme réticulinique
Étape 1 : recherche d’une altération de la trame réticulinique
Non = bénin
Oui = passer à l’étape 2
Si ≥ 1 des critères suivants = malin nécrose tumorale haut compte mitotique (> 5 mitoses/50 champs au fort grossissement) invasion vasculaire
VI. Une chimiothérapie par Carboplatine® et Etoposide®, associée à du Mitotane® est débutée.
Discussion
Parmi les variantes du CCS, la variante myxoïde n’a été que très rarement décrite. En effet, depuis sa description initiale en 1979, seule une quarantaine de cas ont été rap- portés dans la littérature, majoritairement sous la forme de cas isolés [3,4]. La variante myxoïde est retrouvée dans les adénomes corticosurrénaliens (ACS) et les CCS mais reste toutefois plus fréquente dans les carcinomes, ce qui incite à rechercher plus attentivement des critères de malignité en cas de contingent myxoïde [7]. En 2002, Brown et al. [5] ont décrit 14 cas de tumeurs corticosurrénaliennes variante myxoïde, dont 6 adénomes et 8 carcinomes constituant ainsi une des plus grandes séries.
Du point de vue clinique, parmi nos deux cas, l’un des patients présentait un syndrome de Cushing. Comme pour la majorité des néoplasmes corticosurrénaliens, la variante myxoïde est souvent cliniquement parlante et révélée par une sécrétion excessive de glucocorticoïdes accompagnant un syndrome de Cushing.
Du point de vue histologique, les carcinomes corticosur- rénaliens présentent souvent une organisation architectu- rale diffuse, trabéculaire. En revanche, dans la variante myxoïde, les cellules s’arrangent généralement en cordons anastomosés ou en petites travées. Entre, s’insinuent des plages plus ou moins importantes d’une substance claire myxoïde acellulaire. Papotti et al. [7] ont montré que les CCS variante myxoïde sont associés histologiquement à deux architectures distinctes. La première, et la plus fré- quente, est identique au CCS classique alors que la seconde est formée de cellules de taille petite à moyenne peu atypiques organisées en travées, pseudoglandes et petits pseudokystes au sein d’un stroma myxoïde abondant pou- vant représenter jusqu’à 90 % de la tumeur. Le matériel myxoïde est une substance mucopolysaccharidique qui est colorée par le bleu alcian et non colorée par le PAS. Les études ultrastructurelles décrivent les plages myxoïdes comme du matériel acellulaire, ou comme d’abondantes particules de protéoglycanes ou encore comme un matériel fibrillaire. L’origine de ce contingent myxoïde dans les néo- plasmes corticosurrénaliens a été rattachée à différentes
hypothèses : des phénomènes dégénératifs, une production par les fibroblastes du stroma, ou encore par les cellules de la corticosurrénale bien qu’aucun matériel myxoïde n’a été mis en évidence en intracellulaire. L’origine du contingent myxoïde reste donc encore inconnue [6,7].
Le score de Weiss est le score le plus utilisé et le plus reproductible pour classer les néoplasmes corticosur- rénaliens en ACS ou CCS (Tableau 1). Cependant, ce score présente quelques limites dans l’évaluation des variantes de CCS pouvant sous-estimer leur potentiel malin. En effet, les cellules tumorales de la variante myxoïde sont polygonales ou allongées avec un cytoplasme modérément éosinophile, des atypies modérées et une architecture moins souvent diffuse. Par ailleurs, l’invasion sinusoïdale est plus équi- voque. L’utilisation de « l’algorithme réticulinique » reste assez fiable pour prédire la malignité [8]. Cet algorithme se base sur une coloration par la réticuline et la recherche des paramètres suivants : nécrose, haut compte mitotique, invasion vasculaire. Les cellules tumorales doivent présen- ter une trame réticulinique altérée associée à au moins un des critères suscités pour affirmer la malignité (Tableau 2). Ainsi dans nos observations, la trame réticulinique est bien altérée et il s’y associe de la nécrose, un haut compte mito- tique et une invasion vasculaire ce qui est plus que suffisant pour porter le diagnostic de malignité. Le score de Helsinki (Tableau 1), de description beaucoup plus récente, peut aussi être utilisé pour les tumeurs myxoïdes avec un inté- rêt pronostique qui semble très intéressant [9]. Dans nos deux cas, le score de Helsinki est respectivement à 16 et à 48 ce qui est concordant avec l’évolution péjorative des patients, le cut-off pour les lésions malignes étant avec ce score à 8,5.
Cette variante myxoïde d’un néoplasme corticosurréna- lien pose parfois des difficultés diagnostiques. En effet, la présence d’un matériel myxoïde et d’une organisation tra- béculaire, parfois pseudo-glandulaire au sein d’une lésion rétropéritonéale impose d’éliminer certains diagnostics dif- férentiels. Tout d’abord, l’hypothèse d’une métastase d’un adénocarcinome avec contingent mucineux, qui sera écar- tée grâce à l’étude immunohistochimique : dans le CCS variante myxoïde, les marqueurs exprimés dans les néo- plasmes corticosurrénaliens (SF1, melan A, vimentine et alpha-inhibine) sont positifs et la pancytokératine est le plus souvent négative ou peu positive sur les cel- lules tumorales. Parmi les autres diagnostics différentiels,
du fait de la possible négativité des kératines, et de la localisation rétro-péritonéale, des lésions des tissus mous peuvent aussi être évoquées et nécessiter de plus larges panels d’anticorps (PS100, EMA, actine muscle lisse, desmine … ). C’est le cas par exemple du myxome, du chondrome, de certaines tumeurs nerveuses bénignes ou malignes, de certains sarcomes (chondrosarcome, liposar- come), d’éventuelles tumeurs musculaires lisses myxoïdes. Les renseignements cliniques, et notamment la localisation intra-surrénalienne, la présence d’un syndrome sécrétant et l’existence d’un contingent tumoral plus classique per- mettent souvent d’orienter le diagnostic vers une lésion primitive de la surrénale [4].
Zhang et al. [3] sont, à notre connaissance, les pre- miers à avoir effectué des analyses en biologie moléculaire sur une série de 10 néoplasmes corticosurrénaliens variante myxoïde (5 CCS et 5 ACS). Leur étude cherchait à explorer l’expression de la protéine EGFR, les mutations d’EGFR et le nombre de copies d’EGFR dans ces variantes. Aucune ampli- fication ou mutation d’EGFR n’a été retrouvée. L’expression protéique d’EGFR était plus fréquente dans les CCS que dans les ACS sans qu’une relation soit mise en évidence entre l’expression protéique d’EGFR et les mutations ou amplifi- cations d’EGFR.
Les CCS sont de mauvais pronostic avec entre 30 et 40 % de survie à 5 ans selon les séries. La variante myxoïde semble autant, voire plus agressive que le CCS classique [4]. Dans un article publié en 2013, 7 cas de CCS variante myxoïde ont été étudiés et les patients suivis jusqu’à 69 mois après le diagnostic. Les résultats indiquent que la variante myxoïde serait associée à un pronostic plus péjoratif que le CCS classique. Toutefois, les auteurs rappellent l’intérêt de nouvelles études prospectives aux effectifs plus importants pour pouvoir clairement établir le pronostic de la variante myxoïde [10]. Sung et son équipe [4] ont étudié l’impact pro- nostique des variantes rares (1 sarcomatoïde et 8 myxoïdes) par rapport aux CCS classiques. Après ajustement sur l’âge et le sexe, les variantes rares de CCS apparaissent comme un facteur de mauvais pronostic sur la survie globale des patients (HR, 3,59 ; 95 % CI, 1,13-11,38 ; p=0,030). Même certaines formes myxoïdes considérées comme bénignes semblent avoir un pronostic imprévisible dans la série de Papotti et al., et il convient donc de considérer toute tumeur corticosurrenalienne avec une composante myxoïde comme au minimum de potentiel de malignité incertain.
Les métastases de CCS classique ou variante myxoïde se font préférentiellement dans le foie, comme dans nos 2 observations, puis dans les poumons [3].
Actuellement il n’y a pas de syndrome génétique connu associé à la variante myxoïde, contrairement aux CCS classiques qui peuvent être associés aux syndromes de Li-Fraumeni, de Beckwith-Wiedemann, à la néoplasie endo- crinienne multiple de type 1, à la neurofibromatose de type 1 ou encore au syndrome de Lynch.
À ce jour, il n’existe pas de recommandations spéci- fiques pour le traitement des CCS variante myxoïde qui sont traités comme les CCS classiques. La chirurgie avec des marges saines reste le traitement de référence pour les CCS non métastatiques. Après résection chirurgicale ou dans les cas d’emblée métastatiques, le Mitotane® est utilisé en première intention. La radiothérapie et la chimiothérapie peuvent être utilisées en cas de récidive ou de métastases. De très nombreuses molécules sont actuellement en cours d’études. Une étude récente concerne le Temozolamide®, un agent alkylant, qui présente in vitro une activité
apoptotique et des effets cytotoxiques sur les cellules des CCS. La sensibilité du Temozolamide® apparaît inversement proportionnelle à l’expression de la MGMT [10], qui peut être étudiée en biologie moléculaire.
Conclusion
Le carcinome corticosurrenalien variante myxoïde est une variante rare du carcinome corticosurrénalien. Elle se carac- térise par la présence d’un matériel myxoïde s’insinuant entre les travées de cellules tumorales parfois peu aty- piques. La présence de ce contingent myxoïde peut rendre le diagnostic plus difficile et nécessiter le recours à un panel d’anticorps afin d’éliminer une métastase d’un carcinome ou une tumeur myxoïde des tissus mous. L’algorithme réticuli- nique et le score de Helsinki semblent plus intéressants pour distinguer les lésions myxoïdes bénignes ou malignes que le score de Weiss qui peut sous-estimer le potentiel malin de cette variante. Le CCS variante myxoïde semble présenter un pronostic plus péjoratif que le CCS classique. Toutefois de nouvelles études prospectives sur de plus grandes séries sont nécessaires pour clarifier son impact pronostique et éven- tuellement permettre d’ajuster la thérapeutique et le suivi du patient.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références
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