Cushing 症候群各型における血中ステロイドホルモンの検討
名古屋大学医学部 第2外科 (指導:近藤達平教授)
堀 尾 静,舟 橋 啟 臣,水 野 茂
Plasma Steroid Hormones in Cushing’s Syndrome: Their Relation to Cause and Clinical Manifestations
Shizuka HORIO, Hiroomi FUNAHASHI and Shigeru MIZUNO
Second Department of Surgery, Nagoya University Medical School, Nagoya, Japan (Director: Prof. Tappei Kondo, M.D.)
For the purpose of studying the relation of diversities of basic lesion as well as clinical manifestation to hormonal abnormality in Cushing’s syndrome, 12 kinds of steroid hor- mones were simultaneously measured in plasma by using 2 types of Sephadex LH-20 column chromatography in a total of 30 patients comprising 28 cases of Cushing’s syndrome and 2 cases of adrenocortical carcinoma which had abnormal plasma steroid hormone levels without sign or symptom of Cushing’s syndrome.
In the group of Cushing’s syndrome were included cases of pituitary ACTH-dependent hyperplasia(Hp.), adrenocortical adenoma(Ad.), bilateral nodular hyperplasia, ectopic ACTH syndrome as well as recurrent Cushing’s syndrome following subtotal adrenal- ectomy. Twelve steroids measured in plasma were pregnenolone(Preg.), 17-OH pregneno- lone(17Preg.), progesterone(Prog.), 17-OH progesterone(17Prog.), 11-deoxycorticosterone (DOC), corticosterone(B), aldosterone(Ald.), 11-deoxycortisol(S), cortisol(F), dehydro- epiandrosterone(DHA), androstendione(A-dione) and testosterone(T), including precursors (Prec .: Preg., 17-preg., Prog., 17-prog.) as well as hormones belonging to the 3 systems in the biosynthetic pathways of steroid; i.e., glucocorticoids(Glu.C.’s: S,F), mineralocorti- coids(Min.C.’s: DOC, B, Ald.) and sex steroids(And.’s: DHA, A-dione, T).
In addition, steroidogenesis in isolated adrenal cells obtained surgically from patients with Cushing’s syndrome due to Hp. and Ad. was observed.
The results were as follows:
(1) In cases due to Hp., plasma levels of Glu.C.’s and And.’s were slightly elevated, while levels of Min.C.’s were within the normal range. On the whole, however, the 3 systems were well balanced.
(2) In cases due to Ad., elevated secretion of Glu.C.’s and Min.C.’s was observed, while secretion of And.’s was depressed. Among the 3 fractions of And.’s, depression of DHA
and A-dione was characteristic of Ad ..
(3) Elevation of And.’s in Hp. and of Min.C.’s in Ad. in addition to elevation of Glu.C.’s was in fair correlation with moderate virilism in Hp. and with hypertension and hypokalemia in Ad. respectively.
(4) In vitro experiments revealed that Ad. produces not only F but all 12 steroid hor- mones and that increased DOC and depressed DHA secretion reflected in their plasma levels were the characteristics of Ad. in steroidogenesis. Furthermore, isolated adenoma cells were found to produce Ald. at a higher rate than normal or hyperplastic adrenal cells. This finding may suggest that an intermediate type between Cushing’s syndrome and primary hyper- aldosteronism can exist in cases of adenoma.
(5) In ectopic ACTH syndrome, plasma levels of Glu.C.’s, Min.C.’s and And.’s were equally but more markedly elevated as compared with Hp .. The increase of B was character- istic of this disorder and, coupled with a marked increase of F, seems to be the main cause of hypokalemic alkalosis frequently associated with this syndrome.
(6) Nodular hyperplasia was accompanied by elevated Min.C.’s secretion and appeared to be similar to adenoma in secretory imbalance of steroid hormones.
(7) The balance of steroid hormone levels in plasma was found to be upset in cases of recurrent Cushing’s syndrome in that DOC, S and A-dione levels were elevated while DHA level was depressed. This finding may suggest that the basic lesion causing Cushing’s syndro- me in this particular case was adenoma-like neoplasm associated with depressed enzymatic activity of 110-hydroxylase.
(8) In one case of adrenocortical carcinoma present with hypertension and virilism were observed extraordinarily high levels of DOC and S which might suggest defective 116-hydro- xylase activity. In the other case of adrenal carcinoma which was hormonally inactive, an increased production of intermediate metabolites in the early stage of steroidogenesis was all that was observed.
(9) Hormonal abnormalities in Cushing’s syndrome were observed not only in Glu.C.’s but also in Min.C.’s and And.’s. Therefore, all biosynthetic pathways in steroidogenesis appear to be affected in this syndrome. Secretory patterns of steroids were characteristic of each type of Cushing’s syndrome and therefore their quantitative analysis in plasma could be relied on as a useful adjunct for differential diagnosis in Cushing’s syndrome.
Ⅰ 緒 言
1) Cushing 症候群は,1932年, Harvey Cushing によって初めて報告された,糖, 蛋白,脂質代謝 に異常をきたし、多様な臨床症状を呈す代謝疾患である。その後,1943年には, Fuller Albreight” によって、その主因が長期にわたる” Suger hormone”,すなわち糖質コルチコイドの過剰分泌で あると指摘され、彼の理論が基礎となり、今日では、本症候群は慢性のコーチゾール過剰症 (chr- onic hypercortisolism ) と定義されている。又,hypercortisolismを引き起す病因として、形態 学的に,ACTH過剰分泌を伴う副腎皮質過形成と,ACTH低下を引き起す腺腫,癌腫,結節性過形
成と大別され、前者はさらに,下垂体性 ACTH 過剰症と異所性 ACTH 産生腫瘍によるACTH分泌 亢進の2者に別けられている。しかし、本症候群の臨床症状の多様性,例えば、高血圧症,男性化 症状などは,hypercortisolism のみでは説明が困難で,コーチゾール以外のステロイドホルモン (以下 SH)の分析定量が期待され、その複雑な代謝異常を裏づける努力がなされてきた。しかし, radioimmunoassay (以下 RIA)の著しい進歩とともに、各種 SH の微量測定が可能となった近年 でも,糖質,鉱質,性ホルモン(以下性ホ)の3系全体にわたる代謝経路を系統的に検討した報告 は非常に少なく , 今日なお不明な点も多い。従って著者らは、形態学的に異なる Cushing 症候 群,すなわち,下垂体性過形成(以下過形成),腺腫,結節性過形成,異所性 ACTH 症候群,癌 腫,再発例の6病型を対象に,一定時刻の血中の12種 SH,Pregnenolone (以下 Preg.),17-0 HPregnenolone(以下17 Preg.),Progesterone (以下 Prog.),17-OHProgesterone(以下17P- rog. ), Deoxycorticosterone(以下 DOC),Corticosterone(以下B),Aldosterone(以下 Ald.), 11- Deoxycortisol(以下 S),Cortisol(以下F),Dehydroepiandrosterone(以下 DHA),An- drostendione (以下 A-dione), Testosterone (以下T)を同時測定し,本症候群における多様な 臨床所見及び形態学的相異と,血中 SH分泌異常との相関を検討した。又,同時に,SH の episo- dic な放出, metabolic clearance rate の差 など,代謝的要因を除外する目的で, in vitro の実 験として、手術時摘出された,正常副腎1例,腺腫1例,過形成副腎 1例の遊離細胞を用いて、単 位細胞数当りの SH 産生能を合わせ検討した。以下、その概略を述べ,得られた知見とともに,若 干の考察を加え報告する。
Ⅱ 研究対象および方法
1) 研究対象
1970年以降,名古屋大学医学部付属病院第2外科及び関連病院に入院した Cushing 症候群患者の うち,過形成9例,腺腫12例,結節性過形成3例,異所性 ACTH 症候群2例,副腎亜全摘後,再 発した2例の,28例を対象とした。又,Cusing 症状はないが、興味あるステロイド分画を呈した副 腎皮質癌の2例も合わせ検討した。いずれも手術によって組織診断の確定した例に限った。以上の 30例の臨床所見を Table 1 に記した。過形成例は,9例中8例が女性、年令は12才から51オにわた る。高血圧は6例にみられ、そのうちの3例に低K血症が認められた。又,性ホ系 SH を測定した 6例のうち、初潮前の Case 7,閉経後の Case 4 を除いてすべての例に生理不順が認められた。 又, Case 6 は,嗄声,脱毛が認められた。腺腫例は,12症例全例が女性で,12才から52オにわた る。高血圧は、すべての例にみられ、4例に低K血症が認められた。性ホ系 SH を測定した 8例中 5例に生理不順がみられ,又, Case 18は多毛,口髭がみられた。Case 21は、高血圧の他, 男性的 体格,口髭,恥毛の増大など、いわゆる男性化症状を強く呈した Cushing 腺腫例で、肉眼的,光顕 的に良性と診断された。結節性過形成例は3例とも女性で、比較的若年層にみられた。高血圧は, 3例全例にみられたが,低 K血症は認められなかった。異所性 ACTH 症候群のうち, Case 25は, 37才男性の胸腺癌例で, Case 26は41才女性の子宮癌例 である。両者とも,著明な高血圧症と低 K血症がみられ, 17-OHCS は著増していた。又,血中 ACTH レベルは、 Case 25が正常値の約3 倍, Case 26は 2倍に上昇していた。再発例は,いずれも、過形成例の副腎手術後の再発である。Case 27は, 男性例で右副腎の一部から4年後再発,Case 28は、副腎亜全摘術を受けた左副腎に9年後に再発 した女性例である。臨床所見,内分泌学的検査から,Cushing 症候群の再発と診断され、副腎シン
| Case | Sex | Age | Blood Pressure mmHg | Serum Potassium | 17-OHCS | 17-KS | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| * (3.2-4.9)mEq/dl | * (3.0-10.0)mg/day | * F : (3.4-9.0) M: (3.7-16.0) mg/day | |||||
| Hyperplasia | 1 | F | 26 | 110- 80 | 4.3 | 11.5 | 7.45 |
| 2 | F | 33 | 160-100 | 4.8 | 20.3 | 14.2 | |
| 3 | M | 12 | 140- 80 | 4.1 | 21.9 | 9.7 | |
| 4 | F | 51 | 180-100 | 4.4 | 15.6 | 5.9 | |
| 5 | F | 43 | 210-120 | 3.0 | 21.4 | 12.8 | |
| 6 | F | 50 | 185-110 | 2.8 | 16.9 | 8.3 | |
| 7 | F | 13 | 120- 80 | 4.6 | 8.9 | 7.3 | |
| 8 | F | 30 | 140-100 | 2.7 | 23.3 | 10.2 | |
| 9 | F | 27 | 200-110 | 4.1 | 12 | 7.3 | |
| Adenoma | 10 | F | 26 | 165-100 | 4.5 | 27.4 | 11.8 |
| 11 | F | 33 | 180-130 | 2.9 | 19.3 | 3.2 | |
| 12 | F | 52 | 210-110 | 3.5 | 15.8 | 7.0 | |
| 13 | F | 12 | 210-160 | 2.9 | 23.2 | 4.2 | |
| 14 | F | 39 | 160-120 | 3.8 | 18.9 | 4.8 | |
| 15 | F | 36 | 170-110 | 5.9 | |||
| 16 | F | 48 | 170-100 | 4.8 | 10.1 | 3.3 | |
| 17 | F | 37 | 170-120 | 2.9 | 21.8 | 1.7 | |
| 18 | F | 33 | 170-110 | 4.9 | 16.7 | 10.3 | |
| 19 | F | 29 | 160-120 | 3.3 | 27.4 | 15.2 | |
| 20 | F | 43 | 170-120 | 2.4 | 16.6 | 6.3 | |
| 21 | F | 33 3 | 160-100 | 4.7 | 26.1 | 44.1 | |
| Nodular hyperplasia | 22 | F | 14 | 140-110 | 4.2 | 32.6 | 27.6 |
| 23 | F | 16 | 180-120 | 3.9 | 9.8 | 4.0 | |
| 24 | F | 25 | 170-120 | 4.8 | 11.0 | 3.4 | |
| Ectopic ACTH- syndrome | 25 | M | 37 | 210-130 | 2.6 | 44.9 | 29.3 |
| 26 | F. | 41 | 180-110 | 3.1 | 67.7 | ||
| Recurrent Cushing 27 | M | 16 | 35- 85 | 4.5 | 10.8 | 3.9 | |
| syndrome | 28 | F | 25 | 110- 70 | 4.5 | 13.8 | 8.0 |
| Carcinoma | 29 | F | 8 | 150-100 | 3.9 | 6.3 | 177 |
| 30 | M | 45 | 130- 80 | 3.8 | 2.8 | 17.3 | |
*normal range
Extract (MeCl2)
(NaOH, CH3COOH, H2O)
Column-1
Column-1
A-dione Preg. DHEA Test.
17-Preg.
B S Ald E
F
Column-2
Prog.
DOC
17-Prog.
チで遺残副腎をそれぞれに証明された。血中 ACTH レベルは, Case 25は正常の約10倍, Case 28は 5 倍と、異所性 ACTH 症候群よりも数倍高値である。Case 28は、経副鼻腔的に,下垂体腺腫の摘 除を受け,以後,症状,内分泌学的異常は寛解した。副腎癌例は,17-OHCS がいずれも正常であ り, Cushing 症候群ではないが、男性化と高血圧を呈した8才女子例と、腹部腫瘤が唯一の臨床所 見の45才男性例である。なお、いずれの症例も,一般的肝腎機能検査には、異常を認めなかった。
2)各種 SH の測定法
術前,普通食摂取下に絶食安静を保たせ,7:30 a.m. から8 :00 a.m. の間に, EDTA-2 Na (1 mg/ml)にて氷冷採血し、直ちに遠心分離後,ー20℃ で保存された血漿を用いた。各種 SH の分画 化及び測定は、水野の方法 によった。すなわち,被検血漿1.3mlを,ジクロルメタンで抽出し,ア ルカリ,酸,水で洗浄後,2 種の Sephadex LH-20 Column chromatography で10分画に精製分離 し, B,F を Competitive protein binding assay で,他の10種の SH は RIA で測定した。その概略 を Fig. 1 に示し,正常値を Table 2に記した。なお,上述の,12種 SH の同時測定法が完成して いなかった初期の例では、糖質系,鉱質系を主体とした7種の SH の分析であり,完成後の例では, 性ホ系を含めた12種 SHの分析とした。又,12種 SH のうち, Preg., 17 Preg., Prog., 17 Prog. を前駆系,DOC,B,Ald. を鉱質系,S,F を糖質系,DHA,A-dione,T を性ホ系と群別し、検討した。
3)遊離細胞の作製及び incubation
手術によって得られた,腺腫1例,過形成1例,および進行乳癌患者の外科的内分泌療法の結果 として得られた正常副腎1例の,皮質全層の一部を用いて、遊離細胞を作製した。作製法は, Say- 7) 8) ers 等の方法に準じた加古 の方法に従った。細胞数約104個/ml程度に調整された細胞浮遊液1 mlをO295%,CO25%混合ガス下37℃で、1時間 incubation し、その SH 産生能をみた。12種 SH の測定は、血液の場合と同様な操作で抽出,測定した。
| men | females | ||
|---|---|---|---|
| preg. | 0.43 ± 0.18 | ||
| 17preg. | 0.52 ± 0.26 | ||
| prog. | 0.23±0.11 | 0.30±0.09 | |
| 17prog. | 0.45±0.27 | 0.24±0.15 | |
| DOC | 0.089± 0.039 | ||
| B | 3.30 ± 1.60 | ||
| Ald. | 0.052± 0.020 | ||
| S | 0.59 ± 0.24 | ||
| F | 67.0 ±16.0 | ||
| DHA | 4.2 ± 1.4 | ||
| A-dione | 1.0 ± 0.51 | ||
| T | 4.7 ±1.9 | 0.44±0.14 | |
(mean± S.D.)
Ⅲ 実験成績と小括
1)下垂体性過形成例
結果を Table 3に記入した。当然のことながら、糖質形は亢進し,Fは正常レベルの2~5倍に 上昇していた。(P<0.01)。Sも又,9例中5例で高値をとり,平均値も正常値より高かった。
(P<0.05)。鉱質形では,DOC は3例で高く、Bも又,3例で高値を示したが、多くは正常範囲 内にあり,又,DOC とBの一定の相関も認められなかった。Ald は 1例が軽度上昇していた他は, 正常値内か正常下限を示した。性ホ系では、測定した6例中,DHAは4例,A -dione 5例, T 5 例 と大半が高値で、特に, A -dione,Tの平均値は正常値の約2倍増を示し、それぞれ危険率1%,2%以 下で有意に高かった。前駆系のうち, Preg., 17 Preg. は大旨正常値内にあったが, Prog. は高低の 差が大きく,半数で高値を,半数で低値を示した。又17 Prog. は正常下限か低値例が多く,平均値 は正常値を下まわり,本型では低い傾向にあると思われた。12種 SH の正常値(mean)を100%と して円周上におき、その12座軸に各 SH の値(mean)をプロットした模式図を Fig. 2に示した。図 でみるごとく、過形成では,糖質,鉱質,性ホの3系とも、バランスよく産生されているが,糖質, 性ホ2系の亢進に比し、鉱質系は略々正常域に近い。前駆系は Prog. を除いては、多くが正常かむ しろ低値にある例が多く、後述するごとく,ACTH 以外にも影響を受ける Ald.,T を除けば,過形 成例の末梢血中の SH は, SH 合成代謝系のうち,前駆系よりも後方の段階の SH が比較的高い傾 向にあった。
| Case | preg | 17preg | prog. | 17prog. | DOC | B | Ald. | S | F | DHA | A-dione | T |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 0.21 | 0.17 | 0.025 | 5.1 | 0.054 | 0.74 | 140 | |||||
| 2 | 0.75 | 0.37 | 0.097 | 4.7 | 0.066 | 0.70 | 340 | |||||
| * 3 | 0.43 | 0.43 | 0.12 | 7.5 | 0.064 | 1.75 | 170 | |||||
| 4 | 0.42 | 0.57 | 0.80 | 0.08 | 0.092 | 4.5 | 0.072 | 0.39 | 140 | 7.49 | 1.72 | 0 0.47 |
| 5 | 0.31 | 0.28 | 0.67 | 0.24 | 0.35 | 2.7 | 0.048 | 1.4 | 190 | 5.92 | 1.15 | 0.88 |
| 6 | 0.45 | 0.56 | 0.06 | 0.12 | 0.47 | 4.8 | 0.082 | 1.04 | 260 | 7.16 | 2.08 | 1.13 |
| 7 | 2.76 | 0.91 | 0.16 | 0.21 | 0.083 | 1.4 | 0.031 | 0.59 | 160 | 6.64 | 1.63 | 0.61 |
| 8 | 0.44 | 0.29 | 0.16 | 0.09 | 0.088 | 4.7 | 0.049 | 1.87 | 430 | 3.67 | 2.55 | 1.10 |
| 9 | 0.67 | 1.1 | 0.19 | 0.71 | 0.14 | 6.8 | 0.029 | 3.79 | 200 | 5.58 | 3.27 | 0.77 |
| mean | 0.84 | 0.62 | 0.38 | 0.27 | 0.16 | 4.7 | 0.055 | 1.36 | 230 | 6.08 | 2.07 | 0.83 |
| ± | 士 | ± | ± | ± | ± | + | ± | ± | 土 | ± | 土 | 土 |
| S.D. | 0.95 | 0.33 | 0.29 | 0.20 | 0:15 | 1.8 | 0.018 | 1.05 | 100 | 1.38 | 0.75 | 0.26 |
*male
Prog.
Preg
17-Preg.
17-Prog.
DHA
Prec
F
A-dione
Glu.C
And
Min. C
T
S
Ald.
B
DOC
第57巻 第5号
| Case | preg. | 17preg. | prog. | 17prog. | DOC | B | Ald. | S | F | DHA | A-dione | T |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 10 | 0.96 | 0.36 | 0.21 | 5.1 | 0.054 | 2.73 | 130 | |||||
| 11 | 0.61 | 0.21 | 0.15 | 7.6 | 0.044 | 2.10 | 270 | |||||
| 12 | 0.85 | 0.91 | 0.49 | 3.5 | 0.079 | 3.62 | 170 | |||||
| 13 | 0.30 | 0.53 | 1.95 | 1.83 | 0.29 | 6.8 | 0.140 | 1.13 | 180 | 0.81 | 0.95 | 0.36 |
| 14 | 0.37 | 0.77 | 0.20 | 0.17 | 0.13 | 5.9 | 0.130 | 1.13 | 140 | 2.90 | 1.71 | 0.54 |
| 15 | 0.40 | 0.56 | 1.10 | 0.18 | 0.13 | 7.6 | 0.065 | 0.85 | 140 | 1.28 | 0.70 | 0.38 |
| 16 | 0.29 | 0.18 | 0.32 | 0.22 | 0.11 | 3.3 | 0.049 | 0.46 | 220 | 1.37 | 0.81 | 0.60 |
| 17 | 0.35 | 0.22 | 0.33 | 0.22 | 0.27 | 9.3 | 0.036 | 2.37 | 180 | 0.92 | 0.89 | 0.32 |
| 18 | 0.66 | 0.20 | 1.75 | 0.26 | 0.30 | 3.9 | 0.140 | 0.74 | 170 | 1.17 | 2.57 | 1.10 |
| 19 | 0.27 | 0.16 | 0.61 | 0.54 | 0.15 | 2.4 | 0.044 | 1.4 | 140 | 1.08 | 0.41 | 0.36 |
| 20 | 0.24 | 0.26 | 0.33 | 0.08 | 0.60 | 3.5 | 0.028 | 3.93 | 150 | 2.66 | 0.46 | 0.61 |
| mean | 0.36 | 0.36 | 0.82 | 0.45 | 0.26 | 5.4 | 0.074 | 1.86 | 170 | 1.52 | 1.06 | 0.53 |
| ± | ± | ± | + | 土 | ± | 1 | ± | 土 | + | 土 | 土 | ± |
| S.D. | 0.13 | 0.23 | 0.59 | 0.51 | 0.16 | 2.2 | 0.043 | 1.18 | 40 | 0.80 | 0.73 | 0.26 |
| 8 21 * | 11 60 1.60 | 1.20 | 0. 14 | 0.08 | 0. 16 | 3.1 | 0.047 | 0.51 | 190 | 43.4 | 91.6 | 24.8 |
*Case complicated with severvirilism
2)腺腫例
Table 4 に結果を記し,図式化したステロイドパターンを Fig. 3に示した。結果のごとく,Fの 全例高値の他(P<0.01) Sも12例中8例が高値を示した(P<0.02)。糖質系2分画の血中濃度は, 過形成,腺腫とも大差なかったが,Sの高値例が,過形成例に比しやや多い。鉱質系では、 11例中, DOC 9例に,Bは6例に高値が認められ、それぞれの平均値は正常値より有意に高かった。(P <0.02)。Ald. は多くが正常ないしは正常下限であったが,4例の高値例をみた。Ald. 高値例は全 例 DOC も高く、しかも,DOC,B,Ald. の鉱質系3分画全般にわたって亢進している例が2例にみ られた。しかし、同じ腺腫でも,Case 16の様に鉱質形は全く正常レベルにある例もみられた。性 ホ系 SH は、全般に腺腫例では低く、特に DHA は大半が正常値以下であり,その平均値は正常値 の約1/3にすぎず,正常例,過形成例に比し有意に低かった。(P<0.01)。A-dione は2例が わずかに高く、他は正常範囲内にあり,平均値は過形成例より低かった。(P<0.05)。Tは,大旨, 正常ないしは正常下限にあったが, Case 18のみは Tが高く,A-dione も約2倍増になっており, 多毛,口髭が認められた。前駆系は、過形成と同様,正常値にある例が多いが, Preg., 17 Preg. は 過形成例の約1/2であり、逆に,Prog. は高い例が多く、その平均値は正常値の2.5倍であった。 これらの前駆系の高低は、鉱質系 SH の亢進,性ホ系の低値を反映しているものと思われた。
Case 21の男性化主徴例は、臨床症状及び17-KS 排泄量を裏づける様に, Fig. 4 に図示したご とく,性ホ系は Preg., 17Preg. の Prehormone から亢進 し,正常値に比し,DHA 約10倍,Aー dione 90倍,Tは25倍と3分画とも著増しており、特に A -dione の高値が著しい。そして、さらに Fの他,DOC の高値もみられた。一般に,腺腫による Cushing 症候群は、癌腫と違い、複数の活 性型ホルモンを分泌する事は少ないとされてきた。しかし、測定法の進歩により,良性腫瘍であり 10) 11) ながら、複数の SH 分泌異常をきたす例も報告 され、本例も,糖質,鉱質,性ホ 3系にわたる SH の分泌異常が認められ, Cushing 症状の他に男性化症状を主徴とした臨床所見が裏づけられた。
Prog.
17-Prog.
17-Preg.
Prec.
Preg.
F
DHA
A-dione
Glu.C
And.
Min. C
T
Ald.
DOC
S
B
Fig. 3. Plasma steroid pattern in Cushing’s syndrome due to adrenocortical adenoma (n=8, all fe- males).
DHA
17-Preg.
17-Prog.
Preg.
Prog.
F
S
Ald. B DOC
A-dione
T
3)結節性過形成例
Cushing 症候群40例を詳細に検討し、結節性過形成を本症候群の分類に新しく位置づける様提唱
12) 13) した山岡 によれば、本病型は,内分泌学的に腺腫様の態度をとるという。又, Meador 等も副 腎原発の考えを示し、過形成による Cushing 症候群とは区別している。SH 分画から検討した小島 14) は、過形成,腺腫の中間型を示すとした。著者らの例では, Table 5,Fig-5 に記したごとく, S,F とも3例全例で高いが,(P<0.01),Sの上昇率がFに比し高い。鉱質系の DOC,B も又全例 で高く(P<0.01),それぞれ正常値の4倍,3倍高となっている。つまり, 11 β-hydroxylase で水 酸化を受ける前の中間体である S,DOC が腺腫と同様高い傾向にあった。Ald. は2例で軽度に亢進 していた。前駆系では,Prog. が1例で軽度上昇し,17 Prog. は全例で高く(P<0.01),過形成例 でみられた17 Prog. の低い傾向はみられなかった。即ち、本型では、糖質系 SH の2 分画の他,鉱 質系 SH の亢進,とりわけ, DOC 高値, Ald. 上昇例もみられ,腺腫類似の SH 分泌傾向を有して いるものと思われた。
第57巻 第5号
| Case | preg | 17preg | prog. | 17prog. | DOC | B | Ald. | S | F | DHA | A-dione | T |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Nodular - 22 | 0.72 | 0.79 | 0.41 | 8.7 | 0.046 | 2.73 | 110 | |||||
| hyperplasia 23 | 0.25 | 0.90 | 0.20 | 5.3 | 0.092 | 2.45 | 190 | |||||
| 24 | 0.32 | 0.41 | 0.35 | 6.1 | 0.090 | 1.98 | 230 | |||||
| mean | 0.43 | 0.70 | 0.32 | 6.7 | 0.076 | 2.39 | 180 | |||||
| 土 | 土 | ± | ± | ± | ± | ± | 士 | |||||
| S.D. | 0.25 | 0.26 | 0.11 | 1.8 | 0.026 | 0.38 | 60 | |||||
| Ectopic ACTH #25 | 0.40 | 0.79 | <0.10 | <0.10 | 0.14 | 28.2 | 0.056 | 8.97 | 530 | 8.0 | 3.67 | 4.49 |
| syndrome 26 | 0.32 | 0.69 | 0.20 | 0.19 | 0.26 | 17.3 | 0.068 | 6.74 | 420 | 8.0 | 4.5 | 1.06 |
| mean | 0.36 | 0.74 | 0.20 | 22.8 | 0.062 | 7.86 | 475 | 8.0 | 4.09 | |||
| ± | 1 | ± | ± | ± | 土 | 士 | 土 | ± | + | |||
| S.D. | 0.06 | 0.07 | 0.08 | 7.70 | 0.008 | 1.58 | 77.8 | 0 | 0.59 | |||
| Recurrent *27 | 0.29 | 1.14 | 0.18 | 0.05 | 0.36 | 2.41 | 0.029 | 3.02 | 190 | 2.14 | 3.32 | 3.78 |
| Cushing's 28 | 0.74 | 0.59 | 0.72 | 3.54 | 0.42 | 1.84 | 0.059 | 14.5 | 120 | 1.69 | 3.72 | 0.54 |
| syndrome mean | 0.52 | 0.87 | 0.39 | 2.13 | 0.044 | 8.76 | 155 | 1.92 | 3.52 | |||
| 土 | ± | 土 | 土 | ± | 士 | ± | ± | ± | ± | |||
| S.D. | 0.32 | 0.39 | 0.04 | 0.40 | 0.021 | 8.12 | 49.5 | 0.32 | 0.28 | |||
| Carcinoma 29 | 0.67 | 2.16 | 1.14 | 0.95 | 0.66 | 2.6 | 0.041 | 182 | 40 | 12.2 | 27.1 | 1.63 |
| *30 | 0.27 | 1.08 | 8.00 | 0.42 | 0.64 | 1.6 | 0.049 | 0.92 | 80 | 4.57 | 2.48 | 2.48 |
( *male)
17- Prog.
Prog.
Prec.
F
Glu.C
Min. C
Ald.
S
B
DOC
4)異所性 ACTH 症候群
Table 5 に結果を記したごとく,Fは2者平均で471±79.2ng/ml と著明に高く、本症候群の 中で最も高値である(P<0.01)。Sも又,正常レベルの約13倍増であった(P<0.01)。鉱質系 SH も亢進し、特にBは,正常値の約7倍に上昇していた(P<0.01)。DOC も高いが約2倍増にとど まった(P<0.01)。DOC,B の亢進にかかわらず、過形成例と同様,Ald. は2例とも正常値内にあ った。性ホ系 SH は、男女例とも,DHA,A-dione は亢進していた(P<0.01)。Tは女性例のみで 高く、男性例は正常範囲内にあった。男性例で,Prehormone が亢進しているにもかかわらず, T
15) 16)
が正常値内にあったのは,Fの亢進によって睪丸の Leydig cells が抑制されているためと思 わ れた。Leydig cells の機能の指標として,17 Prog. が有用とされている が、この症例の17Pr- 17) og. は著明に低い所から,睪丸の機能抑制が、この点からも伺われた。前駆系は,4分画とも正 常ないし低値だった。特に,Preg., 17 Prog. は男女例とも低かった。Fig. 6 に図示した本型のス テロイドパターンからは、下垂体性過形成と同様,糖質,鉱質,性ホ 3系の SH 合成代謝系は均等 に亢進し、しかも下垂体性過形成に比し、いずれの SH も血中レベルは高く、副腎での SH 産生は, 慢性の ACTH 過剰状態下でより強く反応しているものと思われる。本型の場合,過形成で大旨正常 レベルにあった Ald. 以外の鉱質系2分画も又一様に亢進し、特にBの高値が著明であり,本型の特 徴と 18) 19) 思わ れた。又一方,前駆系の4分画は3系の亢進とは逆に、過形成例より相対的に血中濃 度は低く、従って、慢性の ACTH 過剰状能では,SH 合成代謝系の,前駆系より後方段階で,し かも,糖質系優位に亢進し,又,ACTH の刺激の程度によって, intraadrenal turnover はさらに 促進されるものと推定された。
Prog.
17-Preg.
17-Prog.
Preg.
DHA
F
And.
A-dione
Glu.C
T
Ald.
Min. C
DOC
S
B
17-Preg.
Preg.
17-Prog.
Prog.
F
Glu.C
Prec.
S
DHA
Ald.
B
T
A-dione
DOC
5)再発例
本型の糖質系 SH は,S,F 2 分画とも亢進し(P<0.01),特に Sは、2例ともそれぞれ正常値の 5倍,25倍と上昇している。鉱質系では、B, Ald. がいずれも正常値内にあるのに, DOC のみは高 かった(P<0.01)。性ホ系では,A -dione が軽度上昇している他は,DHA は逆に正常以下の低値 をとり,又,Tは男女例とも正常値内にあった。前駆系では、男性例は17 Preg. は上昇しているが, 他分画はむしろ低値をとり,17 Prog. は著しく低い。逆に、女性例の前駆系は、血中濃度は高く、 特に Prog., 17 Prog. は上昇している。つまり, Fig. 7 でみるごとく、再発例の血中 SH のバラン スは不均等で,DOC の高値,DHA の低値はむしろ腺腫に類似したステロイドパターンと思われた。 前記した様に血中 ACTH は、異所性 ACTH 症候群よりむしろ高いレベルにありながら, ACTH 高値群にみられる,B,DHA の高値は認められず、又、過形成副腎では見られない DOC,S の特異的 な高値からも,本型の副腎は、均等な SH 合成代謝系を欠き,11 β-hydroxylase の活性異常を推 定させる腺腫様の SH 分泌異常を有す副腎組識と思われた。Kochen によれば、副腎亜全摘後に 20) 再発した Cushing 症候群の副腎組織は、過形成副腎から発生したにもかかわらず、組織構造上,腺 腫的構造を有し,“adenoma like mass” に成長するとされている。この変化は、移植された副腎切 21) 片にも認められている 。著者らは、多種 SH の分泌異常という点から初めてこの組織の SH分泌 能を検討した結果、この病型での形態学的な見地を支持しうると思われた。
17-Preg.
Prog.
Preg.
17-Prog.
Prec.
F
DHA
S
Ald.
B
And.
T
nonfunctional
DOC
Prog.
17-Prog.
17-Preg.
Preg.
DHA
F
A-dione
A-dioni
S
functional
B
Ald.
DOC
6)副腎癌例
副腎癌は、臨床症状の有無によって、内分泌活性型と非活性型とに分けられ、活性型の副腎癌は 又、複数の SH を分泌排泄し、臨床症状は多彩で、混合型(Mixed syndrome)を呈する事が多い ともされている 。臨床症状を決定するステロイドパターンは、癌組織に存在する種々の SH 合成 22) 代謝異常に基因し,なかでも, 11 β-hydroxylase の異常例が多く報告されている 。一方で、 23) 24) 25) 臨床症状を現わさない非活性例といえども,ホルモン活性の微弱な中間代謝産物の増加している例 のある事が指摘され、腫瘍が全くホルモンを産生していないかどうかは、臨床所見からは判別つか なくなってきている。著者の2例のうち、ホルモン活性型の女子例では、結果を Table 5に記した ごとく,Fが正常域にあるのに,Sは正常値の約300倍と著明に上昇しており、鉱質系も又,正常範
囲内の B,Ald. に比し, DOC のみは大きく増加している。性ホ系は,17-KS の著増に対応し,3 分画とも亢進し,A -dione の血中濃度が最も高い。ただ、この症例の尿中17-KSは, 177mg/ dayと異常に高いが、その大半は、硫酸抱合型 DHA と思われる 。前駆系は4分画とも高値をとり, 特に17 Preg., 17 Prog., Prog. は、略々,正常値の4倍に上昇している。従って、この癌腫の SH 合成代謝系は、末梢血中からの検討では、S,DOC の異常高値から11β-hydroxylase の酵素活性の 低下あるいは欠損が伺われ、又、性ホ系の亢進から C17 ~C2nlyase の活性亢進が推定された。前駆 系の高値は,この組織での SH 産生の増加と、酵素異常のためと思われた。内分泌非活性例の男性 例は, Prog., 17 Preg., 17 Prog., A-dione などの SH 合成代謝系の中間代謝産物の軽度の分泌異 常が認められた他は、活性型ホルモンのすべては正常値内にあり,従って,SH 合成系の比較的初 期の段階の酵素のみが,この組織に存在すると推定された 。Fig. 8 に両者のステロイドパターン 24) を図示した。
| preg. 17preg. prog. 17prog. | DOC B Ald. | S F | DHA A-dione T | total | |
|---|---|---|---|---|---|
| Normal adrenal | 5.2 0.6 1.5 0.4 | 1.4 12.1 0.2 | 5.0 63.4 | 5.4 3.2 1.6 | 100 |
| 7.7 | 13.7 | 68.4 | 10.2 | ||
| Hyperplasia | 6.0 0.8 2.9 0.5 | 1.0 24.9 0.1 | 6.3 46.7 | 5.0 4.2 1.6 | 100 |
| 10.2 | 26.0 | 53.0 | 10.8 | ||
| Adenoma | 5.5 0.6 1.5 0.3 | 2.7 11.3 0.6 | 7.5 60.6 | 2.0 6.1 1.3 | 100 |
| 7.9 | 14.6 | 68.1 | 9.4 |
7)遊離細胞の incubation
手術時得られた正常副腎,過形成副腎, 腺腫の一部を用いて遊離細胞を作製し,1時間の incu- bation で得られた各組織での SH 産生能を検討した。産生された12種 SH の合計量を総生産量と見 なし, 総生産量に対する各分画の産生比を 100 分率として,Table 6 に記した。 過形成副腎は C- ase 8,腺腫は Case 18の副腎組織を使用した。産生された糖質系 SH のうち,Fの産生比は,正 常副腎と腺腫は、ほぼ同率で約60%をしめるが,ACTH 非刺激下の過形成副腎ではややその産生比 が低い。Sも含めた糖質系 SH の比率も又,過形成副腎は他2者に比し低く、約10%の差が見られ た。鉱質系 SH の産生比は、正常副腎と腺腫は、ほぼ同率であったが,腺腫例では,DOC, Ald. の 産生比が正常副腎のそれぞれ2倍,3倍と高く産生されていた。一般に, Cushing 症候群の腺腫は, 正常副腎,過形成副腎,アルドステロノーマに比較して大きいものが多く ,腫瘍重量も考慮すれ ば、 Cushing 腺腫は、相当量の DOC,Ald. を産生してるものと思われる。過形成副腎の鉱質系は, 他の2者の約2倍と大きい。これは、量的に最も多い Bの産生が2倍に増えているためであり,D OC,Ald. の産生比はむしろ正常副腎に近い。性ホ系の産生比は,3者とも全体の約10%でほぼ等し いが, DHA の産生比のみは、腺腫で低く,他2者の50%以下である。又,正常,過形成例とも, DHA,A-dione の産生比は、血中レベルに一致して、DHA が大きいが,腺腫例では、逆に DHA が
小さい。Tは3者いずれからも産生されており,又,3者の差は認められない。前駆系は,3者と も7~10%と産生比に大きな差はなく、4分画ともほぼ同率に産生されている。そのなかで,Pr- eg. の産生比は最も大きく,17 Preg., 17 Prog. は逆に小さい。さらに腺腫では、前駆系,糖質, 鉱質,性ホ系のいずれも正常副腎と大差なく産生されている。つまり Cushing 腺腫は、すべての系 にわたって SH を産生する能力を有している。又、この腺腫は、末梢血中,Fの高値の他, DOC の 高値, Ald. の高値,DHA の低値が認められたが、いずれも in vitro の結果と一致した。従って, 腺腫例の,末梢血中でよく見られる DOC 高値,DHA の低値、あるいは時々見られる Ald. の高値 は、腺腫自体の SH 合成代謝系を反映してるものと思われ、腺腫の SH 合成系の特徴とも思われた。
Ⅳ 総括と考察
1) Cushing 症候群の高血圧症と鉱質系 SH 分泌異常について
Cushing 症候群の高血圧発症の機序は、現在まで、種々の観点から検討されてきたが、なお詳 細は不明である。DOC,B,Ald., 18 OH-DOC など、鉱質系 SH 分泌異常との相関も検討が試みら 32) れてきたが …… ,しかし、本症候群にみられる,F過剰分泌®,異化作用の結果として起りう る電解質異常 , PRS(Plasmarenin substrate)の増加 といった,高血圧発症の要因となりう 34) る原因が、複雑に併存した生体環境下では、画一的に正常値との比較で相関関係を論ずる事は難し い。又一方で,Cushing 症候群は病型によって高血圧発症頻度が異なる事が指摘され 、著者らの 28) 35) 症例も, Table Ⅰ で示したごとく、過形成よりも腺腫に発生頻度は高く、過形成で67%,腺腫で10 0%にみられ,5病型全体の発生頻度は82%で、厚生省の調査結果と同様な傾向を示した 。低 K 血症となると、高血圧発症よりも低率で、過形成,腺腫いずれも33%に出現し、この傾向も又,ほ ぼ厚生省班の報告に近い。
本症候群の血中鉱質系 SH は、まず過形成例は,DOC,B とも全体の約1/3 の症例で軽度亢進 していた他は、大旨正常値内にあった。本型の血中 DOC,B は、腺腫例よりもむしろ高いとの報告 もあり 、両者が ACTH 依存性の SH である事がその根拠として考えられている。しかし、著者 3) 36) らの症例では、腺腫例よりも高値例は少なく、平均値でも,2分画とも過形成の方が低い。ところ で、 SH 合成代謝過程で、特に11 β-hydroxylase 活性亢進には ACTH が必要とされている。本 37) 38) 症候群の SH の血中濃度比から,その点を検討してみると、ACTH が抑制されている腺腫,結節 性過形成例に対して、ACTH 高値群の過形成では血中 DOC/B 比が,正常平均値の比に等しいか, 相対的に低い例が多く,70%にみられ、逆に腺腫では60%が高く、結節性過形成では全例が高かっ た。又,さらに強い ACTH 過剰状態にある異所性 ACTH 症候群では,B の高値が著明で,DOC/ B 比は、圧倒的に低下した。遊離細胞の in vitro の検討からも、過形成副腎は, ACTH 非刺激下 にあっても、比較的Bの産生が大きく,各組織での,鉱質系11β-hydroxylase の指標として,B+ Ald./DOC + B + Ald. の産生比 を比較すると、過形成副腎は,96%と正常副腎の90%より大きく, 39) 腺腫は80%と最も小さい。従って、臨床レベルからも,又, in vitro の結果からも、鉱質系11β- hydroxylase 活性が,腺腫,結節性過形成では抑制傾向を示し、過形成,異所性 ACTH 症候群では, 亢進している事が推定された。即ち、末梢血中の DOC,B を検討するには、ACTHの濃度,及び11 β-hydroxylase 活性との相関で結果を考察する必要があるものと思われ, ACTH 高値群で、必ずし も DOC, B が高値を示すとは限らないと思われた。過形成例の Ald. は、他の報告者 と同様, 3) 32) 40) 正常あるいは正常下限を示した。Ald. は, ACTH の他 Renin-Angiotensin 系及び電解質など多重
支配を受けており”,DOC, B とは独立した動きが考えられる。特に、慢性の ACTH 過剰状態では, 副腎内での Bから Ald. への late step が抑制されるとも言われ"", Prehormone 増加による影響 とは必ずしも相関しないものと思われる。以上、過形成例の鉱質系 SH は、正常範囲内にある例が 多く、鉱質系 SH の関与が,本型の高血圧,低K血症の主因ではないと考えられた。
一方,腺腫では、鉱質系 SH は、中間代謝産物から最終の Ald. まで、全般にわたって亢進してい た。特に,DOC の高値例が大半をしめ、そのうち4例に Ald. 上昇例をみた。又,Ald. 高値の他, DOC,B の鉱質系3分画すべてにわたって亢進している例もあり、あたかも,原発性アルドステロ ン症の鉱質系 SH の血中レベルに近いパターンを示した例がみられた 。これら上昇した血中 S H は、腺腫摘出後,アルドステロンの排泄量が著減する事実や”,我々の in vitro の結果から、そ の多くが腺腫由来である事が推定された。これは,Cushing 腺腫を、組織構造上,2型に分類し, 従来から言われている典型的な Cushing I 型の他に,形態上,アルドステロノーマに類似した組織 構造を有し、アルドステロン産生の場でもある束状帯外層細胞の特徴を有す Cushing Ⅱ型に分類し うるとした笹野の提唱を”,血中多種 SH の検討から,支持しうるものと思われた。又一方で、ア ルドステロノーマの in vitro の検討の結果,Fの産生を認めており “,又,酵素異常という点か らは,アルドステロノーマの17 α-hydroxylase 活性低下が指摘されている 。本症候群の腺腫にも, この酵素活性の相対的異常が併存している可能性が推定され、機能性腫瘍の性状を決定する重要な 因子となっているかも知れない。従って、臨床所見から、一見原発性アルドステロン症を思わしめ る Cushing 症候群や”,術後,Fの補充を必要とする原発性アルドステロン症 の様な、両者の中 間型の存在も充分想定できる。以上,腺腫例は、大半が、鉱質系 SH が亢進していたが、逆に正常 例もあり,腺腫は、多様な鉱質系 SH 分泌異常を呈すものと思われた 。しかし、全体的には,高 血圧,低 K血症発生機序に、鉱質系 SH の関与が,腺腫例では、過形成例より密接であると思われ た。
結節性過形成例は,3例全例に高血圧が認められたが、低K血症は1例もみられなかった。鉱質 系 SH は全般に高く、腺腫類似の分泌異常を呈し,高血圧発症の原因に関与している事が十分考え られた。しかし,なぜ、低K血症をきたさなかったかは判然とせず、おそらく,血清K値は全身の K状態を必ずしも反映しているとは限らず、年令,罹病期間,異化作用の程度など、種々の複雑な 因子が加味してるものと思われる。
異所性 ACTH 症候群の2例は、いずれも強い高血圧,低 K性代謝性アルカロージスがみられた。 従来その原因として、F の著明な高値®,あるいは, Ald. が正常範囲内 にある所から, Ald. 以外の活性の弱い鉱質系 SH の DOC,B の分泌異常との関連が論じられてきた 。一般に,Fの 鉱質活性は, Ald. の1/400と非常に弱いが,血中濃度は Ald. の7600倍ときわめて高く、その鉱質 作用は無視しえないものと思われる。同様に,DOC,B も鉱質作用は, Ald. の 1/20,1/200 と比 較的小さいが,血中濃度はやはり高く、本型の場合,Fの異常高値とともに,Bの分泌異常 が, 高血圧,低K性代謝性アルカロージスを引き起す主因であろうと思われた。
11 β-hydroxylase の酵素異常が推定された副腎癌の1例は, DOC が著明に亢進しており,高血 圧発症の原因として十分考えられるものであった。再発例は、高血圧,低K血症はみられなかった。 鉱質系 SH は, DOC のみ高く、その上昇率も比較的高かったが、高血圧との相関はみられなかっ た。
以上,F過剰という点からは、同じ条件の生体環境下にある本症候群といえども,病型によって、
第57巻 第5号
高血圧発症と、鉱質系 SH との相関に相異が認められた。
2) Cushing 症候群の男性化症状と性ホ系 SH の分泌異常について
Cushing 症候群では,多毛,痤瘡, 月経異常,脱毛,嗄声など、いわゆる男性化様の症状がしば しば見られる。この様な症例では、尿中17-KS が上昇している事が多く、その主体をなす副腎皮 質由来の Androgen に異常が伺われる。又,病型による差も指摘され, 17-KS の高くなる例が多 い過形成例 に、軽い男性化(moderate virilism)が出現する事が多く、腺腫例では、男性化は むしろ少なく,“pure Cushing syndrome” とさえ表現されている。しかし, Androgen 感受性組織, 例えば、 筋肉,喉頭,陰核,性毛のうなどに、過剰の Androgen が作用し,それに反応して出現す 49) る Androgen 由来の特異的男性化症状 は、悪性例を除いては、本症候群では比較的少ない。臨床 的に見られる結果は、過剰な Androgen の量及び活性度,はじめて組織に影響を与える時の患者の 年令や発育の状態によって大きく異なるからである。一方、血中 SH のうち、性ホ系 SH は、副腎 の他,性腺由来の SH が関与する。又,副腎外での代謝も関係し、特に、女性のTは、肝や末梢組 織でA-dione ,DHA 等,Prehormone からの転換を受け血中濃度を維持している。しかし,本 50) 症候群の女性例では、卵巣は機能的,組織学的に萎縮状態にあり、男性例においても、過剰な F のため,T の主産生部位である睪丸は組織学的にも抑制された状態あり、血中Tも又,抑制され ている。従って、本症候群での性ホ系 SH の分泌異常は、副腎の機能異常が大きく関与し、 特に 女性ではその主体をなすと思われる。
著者らの症例では、過形成例は、女性6例のうち、初潮前,閉経後の2例を除いたすべての例に 月経異常を認め,多毛はその大半にみられた。しかし,Androgen 由来と思われる特異的男性化症 状は,嗄声,禿髪のみられた Case 6 のみであった。腺腫例では, Case 21 の男性化主徴例を除 いた8例中3例に多毛,うち1例は口ヒゲがあり,5例に生理不順がみられ、臨床的には、やや過 形成例に男性化症状の出現する頻度が多い。
性ホ系 SH は、過形成例では,DHA, A-dione, T の3分画とも高値をとる例が多く、17-KS 排 泄量の高い結果に相当し、比較的 moderate な男性化を裏づける結果と思われた。過形成の女性で は、Tはその大半が副腎由来とされており、しかも,正常者より高い例が多い 。遊離細胞の検討 からは, Tは、過形成,腺腫,正常副腎のいずれからも産生されており、しかも病型による差は認 められない。従って、女性の過形成のTの高値は,ACTH 刺激下での性ホ系 SH 合成代謝系の亢 進,及び、増大した Prehormone からの転換が主因と思われる。腺腫例では、性ホ系 SHの, DHA, A-dione, T とも平均して過形成より低く、特に DHA の低値が著しい。in vitro の検討からも,末 梢血中 DHA の低値は,Cushing 腺腫の特徴と思われた。これは、DHA-sulfate を検討し,過形成 例で高く、腺腫では逆に低く、その定量によって、両者の鑑別が可能とした井林らの成績 に一致 した。又,A-dione も過形成より有意に低く、従って、両者の血中レベルから,過形成, 腺腫の鑑 別が可能と考えられた。臨床所見との関連では、性ホ系 SH の低値は,腺腫での男性化症状発現頻 度の少ない傾向を伺わせたが、しかし、個々での臨床所見との密接な相関係は必ずしも認められな かった。種々 SH の異常を有した特殊な内分泌環境下にある本症候群では、ただ単に、正常レベル との比較検討のみでは、十分説明しつくされないものと思われた。Case 21 の男性化主徴例は, いずれの Androgen も著増し,典型的な男性化症状を出現させたものと思われた。異所性 ACTH 症候群では、男女例とも,DHA, A-dione は、過形成例と同様亢進し、しかも、強い ACTH過剰状 態を反映して、その上昇率も大きく、女性例では Tも約2倍に亢進していたが,臨床的には、 男性
例で impotence が認められた他,概して男性化症状は著明でなく、本型の罹病期間の短かさに関係 があると思われた。再発例の女性例では、月経異常が認められたが、他の男性化症状は著明でなく, 又、男性例も性機能は保たれていた。性ホ系 SH は、男女例とも,ACTH 高値群にかかわらず, DHA はむしろ低く,A-dione は逆に高い。Tは、女性では正常高値を、男性では逆に軽度に抑制 されており,腺腫的傾向が伺われた。副腎癌では、女子の男性化例で、性ホ系3分画とも著増して いたが,8才初潮前という内分泌環境下では、これら SH の血中濃度は相対的に異常高値 となり, さらに強く性徴発現に影響したと推定され、陰核肥大,恥毛の増大など、強い男性化症状を呈した ものと思われた。
V 結 語
病型を異にする Cushing 症候群の,前駆段階から,糖質,鉱質,性ホ3系にわたる血中12種 S H を同時測定し,又,遊離細胞による in vitro の検討も加え、以下の結果を得た。
1) Cushing 症候群の各病型の,血中ステロイドパターンに特徴がみられた。即ち,下垂体性過 形成は,糖質,鉱質,性ホ系の3系が、ほぼ均等に産生されているが、 やや糖質系,性ホ系 SHの 亢進が優位である。腺腫は、糖質系とともに、鉱質系の亢進,性ホ系の低下が認められた。特に, 性ホ系の,DHA, A-dione は、その高低によって、両者の鑑別に有用と思われた。これは、過形成 によく見られる男性化症状,腺腫に多い高血圧,低K血症と比較的関連のある結果と思われた。結 節性過形成は、鉱質系が亢進し,腺腫類似の SH 分泌異常と思われた。異所性 ACTH 症候群は, 過形成例と同様,3系ともほぼ均等に亢進していたが,血中濃度はいずれも高く、特に Bの高値は 特異的であった。又,前駆系は、逆に著明に低く,SH 合成代謝系の前駆系以後で、しかも糖質系 優位のステロイドパターンを呈した。再発例は、血中 SH のバランスは不均等で,正常副腎とは異 なった酵素系を有す,腺腫様組織と思われた。又,癌腫の1例は,DOC,S の異常高値から, 11β -hydroxylase の異常が示唆された。従って、病型をとわず,Cushing 症候群は、単に hypercorti- solism だけではなく、鉱質,性ホ系など他系にも異常を伴なっており,SH 合成代謝系全体に異常 を有した疾患であると思われた。
2) Cushing 腺腫は,12種いずれの SH も産生し、特に,DOC の高値,DHA の低値は腺腫自 体の特徴と思われた。又, Ald. の高値例も認められ、原発性アルドステロン症との移行型の存在も 示唆された。
稿を終わるに当り、御校閲をいただきました近藤達平教授に深謝するとともに、御助言をしていた だいた第2外科余語弘講師に謝意を表します。又、種々抗体の御提供と御助言をいただきました帝 国臓器KK神戸川明博士に感謝の意を表します。
本論文の要旨は第50回日本内分泌学会総会, 第26回日本内分泌学会西部部会総会において発表した。
文 献
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(受付日:55.11.17)