Corticosurrénalomes de l’enfant : analyse rétrospective de 54 cas
C Teinturier1, L Brugières2, J Lemerle2, JL Chaussain’, PF Bougnères’
‘Service d’endocrinologie pédiatrique, hopital Saint-Vincent-de-Paul. 82, avenue Denfert-Rochereau. 75674 Paris Paris cedex 14 :
2 service d’oncologie pédiatrique, institut Gustave-Roussy, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif. France
(Reçu le 20 décembre 1994 : accepté le 11 septembre 1995)
Résumé
Les tumeurs du cortex surrenalien sont rares chez l’enfant. Leurs critères de malignité, de même que i’cificacité des traitements médicaux, restent mal connus.
Population et méthodes. ~ Nous avons étudié 54 enfants (age médian : 4 ans) ayant un corticosurrenalome diagnostiqué entre 1973 et 1993.
Résultats. - Des signes de virilisation étaient présents dans 76 % des cas, et la tumeur était palpable dans 57 %. La tumeur était localisée (80 %), ou avait une extension locorégionale (7 %), ou métastatique (13 %). D’emblée ou après un traitement médical, 45 patients (83 %) ont bénéficié d’une exérèse jugée macroscopiquement complète par le chirurgien. Parmi eux. 18 (40 %) ont présenté une récidive 2 à 17 mois après l’intervention. Vingt-quatre enfants ont reçu, d’emblée (tumeur inextirpable), ou secondairement pour une récidive, un traitement médical (o,p’-DDD ou chimiothérapie cytotoxique) avec une efficacité sur la tumeur dans un tiers des cas. La survie globale a été de 49 % à 5 ans.
Conclusions .- Le pronostic est donc sombre. L’efficacité des traitements médicaux est controversée et l’exérèse chirurgicale reste le traitement de choix. L’intérêt d’un traitement par o.p’-DDD dans le but de prévenir la récidive après exérèse chirurgicale complète est discuté. Seuls des essais multicentriques permettront d’évaluer les stratégies thérapeutiques.
corticosurrénalome
Summary - Adrenocortical neoplasms in childhood: a retrospective study of 54 cases.
Background .- Adrenal tumors rarely occur in childhood. Their criteria for malignancy, as well as the effects of chemotherup; romain poorly defined.
Population .- Fourty-five children (median age: 4 years) with an adrenal tumor diagnosed between 1973 and 1993 were included in this study.
Results .- Seventy-six percent of the children showed various degrees of virilization. Tumor was palpable in 57%. Most patients (80%) had local disease, 7% loco-regional disease and 13% distant metastases. Forty-five children underwent an apparently complete surgical resection, Recurrence occurred 2 to 17 months after surgery in 18 of them (40%). Twenty-four children received medical treatment (a.p’-DDD or chemotherapy) and one-third had a tumoral response. The overall 5 year survival rate was 49%.
Conclusions .- Adrenocortical neoplasms have a poor prognosis in childhood. Complete resection is the only effective and potentially curative treatment. Currently no effective chemotherapy exists, and the value of adjuvant therapy remains unproven. Multicentric studies are underway to evaluate the efficacy of therapeutic approaches.
adrenal cortex neoplasms / child
Les tumeurs du cortex surrenalien sont rares chez l’en- fant. De ce fait, ni la définition de critères pronostiques, ni les résultats thérapeutiques n’ont progressé depuis 20 ans. La littérature pédiatrique internationale com-
porte moins de dix articles, souvent anecdotiques, consacrés à ce sujet [1-7].
Les corticosurrénalomes de l’enfant diffèrent de ceux de l’adulte dans la mesure où les critères histologiques
nombre de patients
20
10
0
0-2
2-4
4-6
6-8
$-10 10-12 12-14 14-16
åge (années)
de malignité tels que les monstruosités cytonucléaires, l’index mitotique élevé, l’importance de la nécrose peuvent se voir chez l’enfant dans des tumeurs de bon pronostic [8]. Malignité et bénignité ne restent donc définies en pédiatrie que par l’évolution ultérieure.
Les carcinomes surrenaliens ont un meilleur pronos- tic chez l’enfant que chez l’adulte. La survie à 5 ans ne dépasse pas 35 % chez l’adulte [9-13], 46 % chez l’en- fant dans une étude réalisée au Brésil [3]. L’exérèse chirurgicale complète, chaque fois qu’elle est possible, est le traitement de choix. Quelques cas de guérison de maladie métastatique par chimiothérapie ont été pu- bliés [12, 14-16], mais l’efficacité de celle-ci en termes de survie reste mal définie et controversée.
Dans le but de préparer un essai thérapeutique mul- ticentrique, nous avons repris les données rétrospec- tives d’une grande cohorte d’enfants, pris en charge dans deux centres parisiens. La description de cette sé- rie souffre de nombreuses insuffisances au regard de la méthodologie oncologique moderne, mais représente une base précieuse de données pour concevoir de futurs essais. Elle représente une des plus grandes séries pé- diatriques publiées à ce jour.
MATÉRIEL ET MÉTHODES
De 1973 à 1993. 54 enfants atteints de tumeurs corticosurréna- liennes ont été admis à l’hôpital Saint-Vincent-de-Paul et à l’ins-
| Signes | Fréquence |
|---|---|
| Virilisation ou pseudopuberté | 41 (76 %) |
| Syndrome de Cushing | 8 (15 %) |
| Gynécomastic et pseudopuberté | 3 (5 %) |
| Masse palpable | 31 (57 %) |
titut Gustave-Roussy. Leur durée médiane de suivi dans ces deux centres a été de 18 mois (extrêmes : 1-245 mois).
L’examen clinique a comporté la recherche de signes d’hy- percorticisme, de virilisation et de féminisation. La pression artérielle a été mesurée systématiquement.
La recherche d’une sécrétion tumorale d’hormones sté- roïdes, réalisée chez 48 patients, a comporté la mesure des 17 hydroxystéroïdes et/ou du cortisol libre urinaires, des andro- gènes plasmatiques (testostérone, 44-androstènedione et su !- fate de déhydroépiandrostérone) et/ou des 17 cétostéroïdes urinaires, dans 19 cas de l’estradiol plasmatique.
La classification des tumeurs a été fondée sur des données radiologiques et chirurgicales selon leur taille (diamètre maximal < 5 cm, 5-10 cm, ou > 10 cm), selon la présence ou non d’adénopathies régionales, d’une thrombose cave infé- rieure ou de métastases à distance.
L’exérèse chirurgicale a été considérée comme macrosco- piquement complète selon les données du compte rendu opé- ratoire. Elle a été considérée comme microscopiquement in- complète lorsqu’un des critères suivants était présent : rupture tumorale peropératoire, infiltration de la capsule ou des bords de résection de la pièce d’exérèse.
RÉSULTATS
Caractéristiques cliniques
L’âge des enfants au moment du diagnostic variait de 5 mois à 16 ans, avec une médiane à 4 ans, et deux pics de fréquence, l’un dans les premières années de vie, l’autre aux âges de la puberté (fig 1). Le sex-ratio était de 1.
Trois enfants présentaient une hémihypertrophie corpo- relle. Huit autres (15 %) avaient des antécédents de cancers familiaux ou de cancers multiples (rhabdomyosarcome associé ou secondaire) évoquant un syndrome de Li-Frau- meni. Chez trois de ces patients, une mutation du gène de la protéine p53 a été recherchée et mise en évidence.
Pour 33 des 54 patients (61 %), ce sont des signes d’hypersécrétion hormonale qui ont révélé la tumeur. Pour les 21 autres patients (39 %), c’est la découverte d’une masse abdominale, les signes endocriniens étant, quoique présents, passés inaperçus pour 1 1 d’entre eux.
Dans le tableau I, nous avons détaillé les caractéris-
| Hypersécrétion | Nbre de tumeurs |
|---|---|
| Androgènes seuls | 20 (42 %) |
| Androgènes et estrogènes | 8 (17 %) |
| Androgènes et glucocorticoïdes | 13 (27 %) |
| Androgènes, glucocorticoïdes et estrogènes | 4 (8 %) |
| Non sécrétants | 3 (6 %) |
| Extension | Diamètre tumoral maximal (cm) | Décès | ||
|---|---|---|---|---|
| <5 | 5 à 10 | > 10 | dus à la tumeur | |
| Locale | 10 | 16 | 16 | 13/42 |
| Locorégionale | 0 | 0 | 4 | 2/4 |
| Métastases | 0 | 0 | 7 | 5/7 |
| Décès dus à la tumeur | 0/10 | 5/16 | 15/27 | 20/53 |
tiques cliniques des patients. Au moment du diagnostic, des signes d’hypersécrétion hormonale étaient en fait présents chez 44 des 54 patients (81 %). Il s’agissait d’une puberté « à petits testicules » chez le garçon (18 cas), d’une virilisation chez la fille (23 cas). Ces signes étaient associés à un syndrome de Cushing dans cinq cas. Dans trois cas, le syndrome de Cushing était isolé. Enfin, une gynécomastie associée à des symptômes d’hyperandrogénie était présente chez trois garçons d’âge péripubertaire. Chez 31 patients (57 %), la tu- meur abdominale était palpable.
Dans huit cas, une hypertension artérielle a été constatée au diagnostic. Il s’agissait dans sept cas de tumeurs de plus de 10 cm de diamètre, dont quatre sé- crétaient des glucocorticoïdes.
Caractéristiques biologiques
Les taux de stéroïdes plasmatiques et urinaires corre- spondaient à la symptomatologie clinique, et étaient en règle considérables, de l’ordre de 10 à 50 fois la nor- male pour l’âge (tableau II).
Extension tumorale
La tumeur était localisée chez 43 patients (80 %). Elle était locorégionale chez quatre patients (7 %), deux avec atteinte ganglionnaire et deux autres avec throm- bose tumorale de la veine cave inférieure. Enfin, elle était métastatique d’emblée chez sept patients (13 %).
| Chimiothérapie | Nbre de patients | Nbre de réponses ( %) |
|---|---|---|
| o,p'DDD | 20 | 6 (30 %) |
| FAP | 3 | 1/3 |
| FAP + O,p'DDD | i | I |
| CDDP-VP16 | 3 | 2/3 |
| CDDP-Ad | , | 1 |
| Autres | 3 | 0 |
FAP : 5-fluorouracile-doxorubicine-cisplatine ; CDDP-VP16 : cis- platinum- étoposide : CDDP-Ad : cisplatine-doxorubicine: autres : cyclophosphamide-étoposide : cyclophosphamide-cisplatine- VM26 : cisplatine-doxorubicine-étoposide.
Le tableau III montre l’extension tumorale au moment du diagnostic. Les métastases étaient localisées aux poumons dans trois cas, au foie et aux poumons dans trois cas. Chez un enfant, la dissémination se résumait à un épanchement pleural métastatique (tomodensito- métrie thoracique non pratiquée à l’époque).
Traitement
Quarante-cinq enfants (83 %) ont pu bénéficier d’une exérèse chirurgicale, 37 d’emblée et huit après un trai- tement médical. Trente-sept exérèses ont été considé- rées comme complètes et huit incomplètes selon les critères suivants : rupture tumorale peropératoire dans cinq cas, infiltration de la capsule ou des bords de ré- section en histologie dans trois cas.
Onze patients ont reçu un traitement adjuvant en l’ab- sence de maladie mesurable en raison de la suspicion de malignité (tumeur volumineuse, critères histologi- ques ou récidive), dans le but de prévenir une récidive ultérieure. Ce traitement a été instauré sept fois après exérèse chirurgicale complète de la tumeur primitive (quatre cas) ou d’une rechute locale (trois cas), et quatre fois après exérèse microscopiquement incomplète. Pour les sept premiers patients, le traitement comportait uniquement de l’o,p’-DDD à des doses de 5 à 9 g/m2 dans six cas ou une irradiation locale à la dose de 45 Gy pour un patient. Les quatre patients pour lesquels l’exé- rèse de la tumeur était microscopiquement incomplète ont tous reçu de l’o,p’-DDD et une radiothérapie locale.
Vingt-quatre enfants ont reçu un ou plusieurs traite- ments médicaux par o,p’-DDD ou chimiothérapie cy- totoxique en raison soit d’une tumeur ou d’une récidive locale inextirpables (dix cas, tous traités par o,p’- DDD), soit de métastases initiales ou survenant au
cours de l’évolution (22 traitements chez 14 patients). Une régression tumorale suffisante pour permettre l’exérèse chirurgicale a été obtenue dans trois des neuf cas traités dans ce but par l’o.p’-DDD (un patient a été perdu de vue). Les taux de réponse tumorale aux différentes chimiothé- rapies employées sont résumés dans le tableau IV. L’o,p’- DDD a entraîné une régression du volume tumoral de plus de 25 % chez six des 20 patients traités (30 %) et une disparition complète des métastases pour deux d’entre eux. Parmi les chimiothérapies cytotoxiques, essentielle- ment deux associations médicamenteuses ont été em- ployées : 5-fluorouracile-doxorubicine-cisplatine chez quatre patients avec obtention d’une rémission complète chez l’un d’eux (mais ce patient recevait de l’o,p’-DDD conjointement) et cisplatine-étoposide plus récemment chez trois patients avec obtention chez l’un d’eux d’une rémission complète des métastases.
Évolution
Dix-huit rechutes sont survenues dans un délai de 2 à 17 mois (médiane : 7 mois) après une première rémis- sion complète. Elles se répartissent en une bilatéralisa- tion, sept rechutes locales, cinq locales et métastatiques et cinq métastatiques pures.
Des 37 tumeurs dont l’exérèse initiale ou secondaire à un traitement médical était complète, 11 (29 %) ont récidivé. Parmi ces dernières, neuf étaient initialement, soit volumineuses ( > 10 cm), soit métastatiques, soit présentaient en histologie des embols vasculaires. Sept des huit tumeurs dont l’exérèse était microscopique- ment incomplète ont récidivé (localement avec ou sans métastases associées dans cinq cas, seulement à di- stance dans deux cas) malgré un traitement adjuvant par o,p’-DDD et radiothérapie dans quatre cas. La huitième tumeur était entièrement nécrosée par l’o,p’-DDD au moment de l’intervention.
Huit des 26 tumeurs (30 %) de moins de 10 cm de diamètre au diagnostic ont récidivé. Parmi elles, cinq présentaient des signes histologiques d’agressivité (in- vasion de la capsule et/ou embois vasculaires) et une survenait dans un contexte de cancers familiaux. À l’opposé, neuf des 27 enfants présentant une tumeur de plus de 10 cm de diamètre maximal ont eu une évolu- tion favorable. Parmi eux, six ont reçu un traitement par o,p’-DDD pré- ou postopératoire avec une efficacité prouvée pour quatre d’entre eux. Chez les trois enfants n’ayant reçu aucun traitement complémentaire, on ne rotait pas de signe histologique d’agressivité.
Si l’on regroupe les 12 patients dont la tumeur non métastatique au moment du diagnostic avait été rompue pendant l’intervention ou présentait des signes histolo- giques d’agressivité, on s’aperçoit que 11 d’entre eux
100
00
(a)
80
(b)
70
60
(%) aLAMAG
50
40
30
20
10
0
0
10
20
30
40
50
60
mole
ont rechuté. Le dernier enfant est décédé d’insuffisance surrénale 5 mois après le diagnostic.
Quatre des dix patients (40 %) ayant reçu de l’o,p’- DDD adjuvant n’ont pas récidivé. Parmi eux, un seul avait une tumeur histologiquement agressive et est évaluable. En effet, un patient est décédé d’insuffisance surrénale 5 mois après le diagnostic ; chez un autre il n’y avait pas de signes histologiques d’agressivité et les lames histolo- giques du troisième n’ont pas pu être relues.
Une seconde rémission complète a été obtenue chez quatre patients parmi lesquels un seul avait des méta- stases. Ces quatre patients sont vivants en rémission complète avec un recul de 1,6, 4, 3,7 et 16 ans par rapport à la récidive, malgré une seconde rechute mé- tastatique chez l’un d’eux.
Vingt-trois décès sont survenus dans un délai de 1 à 38 mois. Vingt d’entre eux étaient le fait du corticosur- rénalome, un d’un rhabdomyosarcome concomitant, deux autres d’une insuffisance surrénale aiguë secon- daire à l’o,p’-DDD. La survie globale a donc été de 49 % à 5 ans et la survie sans récidive de 46 % à 5 ans (fig 2).
DISCUSSION
Les caractéristiques cliniques des tumeurs de notre sé- rie confirment plusieurs données de la littérature. Les corticosurrénalomes surviennent avec la même fré- quence dans les deux sexes, le plus souvent chez des nourrissons ou à l’adolescence. La majorité des tu-
meurs (85 %) sécrète des androgènes [3]. La présence de métastases lors du diagnostic est peu fréquente, 13 % dans notre série, à la différence des carcinomes de l’adulte, 22 à 50 % [9-12, 17].
Le taux de survie globale dans notre série est de 49 % à 5 ans, comparable à la série pédiatrique de Benaily publiée il y a 20 ans [1]. Ce taux est plus élevé que chez l’adulte où il n’est que de 25 à 35 %, probablement du fait du taux élevé de tumeurs métastatiques au moment du diagnostic [10-13, 17].
Le principal problème reste de reconnaître la mali- gnité. Plusieurs études histologiques chez l’adulte ont essayé de définir des scores comprenant plusieurs cri- tères : embols veine ix, invasion de la capsule, index mitotique, rapport nucléocytoplasmique, atypies nu- cléaires, importance de la nécrose [18]. Aucun score n’a montré son utilité. En pathologie pédiatrique, les études manquent, et certains des critères ci-dessus sem- blent présents dans les tumeurs de bon comme de mau- vais pronostic [8]. Dans rentre série, 11 des 12 tumeurs présentant soit une infiltration de ‘a capsule ou des tis- sus avoisinants, soit des embols vasculaires, soit une rupture tumorale peropératoire, ont récidivé. Ces cri- tères apparaissent donc très péjoratifs.
La recherche d’autres facteurs pronostiques est diffi- cile car toutes les séries publiées sont rétrospectives et comportent des traitements variés sans comparaison statistique correcte. Un facteur communément admis, la taille de la tumeur [1, 2, 19, 20], ne résiste pas à une analyse multiparamétrique [3, 11]. C’est en fait la qua- lité de l’exérèse chirurgicale qui semble être le principal facteur [3, 10, 11, 13]. Chez l’adulte, la survie à 5 ans passe de 25-35 % à 45 % si l’exérèse chirurgicale a été complète [9, 11, 13]. Chez l’enfant, la survie à 2 ans passe de 46 % pour l’ensemble des corticosurréna- lomes à 67 % pour ceux dont l’exérèse a été complète [3]. Dans notre série, comme dans la littérature, l’intérêt d’une exérèse complète ne fait pas de doute. Tous les enfants pour lesquels l’exérèse était microscopique- ment incomplète ont présenté une rechute. L’extension locorégionale et métastatique reste donc un facteur de mauvais pronostic.
Dans la littérature, l’existence ou non de signes d’hy- persécrétion hormonale ne semble pas modifier le pro- nostic chez l’adulte [12, 13, 17, 21]. Cependant, une étude récente suggère qu’un blocage de la voie de l’al- dostérone serait en faveur de la malignité [22]. Les don- nées manquent encore chez l’enfant. En ce qui concerne l’âge, le jeune âge serait de bon pronostic, la survie atteignant 83 % avant 2 ans contre 36 % pour les plus âgés [3]. De nouveaux facteurs pronostiques pourraient bientôt être identifiés. Des altérations intéressant le gène de l’IGFII ou celui de la p53 (gène suppresseur de
tumeur situé en 17p13) semblent associées au phéno- type malin [23, 24]. En effet, une surexpression ma- jeure du gène de l’IGF II a été mise en évidence dans 14 des 38 tumeurs de la corticosurrénale et est beau- coup plus fréquemment retrouvée dans les tumeurs ma- lignes (12 sur 15) que dans les bénignes (deux sur 23). Cette surexpression est associée dans trois quarts des cas à une perte allélique en 11p13-15. Au cours de la même étude, une perte allélique au locus 17p13 est re- trouvée dans 11 tumeurs malignes sur 11 et seulement deux sur 17 tumeurs considérées comme bénignes [24].
En ce qui concerne le traitement de ces tumeurs, seule l’exérèse chirurgicale complète permet la guérison. La radiothérapie n’a pas fait preuve de son efficacité en dehors de traitements palliatifs [13, 25]. Comme traite- ment adjuvant après une exérèse microscopiquement incomplète, elle n’a pas évité la récidive locale dans trois cas sur quatre dans notre série.
Il n’existe pas actuellement de traitement médical sa- tisfaisant. L’o,p’-DDD ou mitotane a été le plus sou- vent utilisé. L’analyse de la littérature montre que le taux de réponse tumorale à cette drogue varie de 19 à 34 % chez l’adulte [11-13, 17]. Dans notre série, les résultats sont comparables (30 % sur 20 enfants traités). La durée médiane de réponse varie de 7 à 12 mois chez l’adulte [12, 26]. L’efficacité de l’o,p’-DDD reste donc controversée. Ses effets indésirables fréquents et sé- vères posent un réel problème de qualité de la survie. Néanmoins, l’administration d’o,p’-DDD a été asso- ciée à des réponses tumorales durant plus de 12 mois et à quelques cas de régression significative de volumi- neuses tumeurs ou de rémission complète de méta- stases : deux dans notre série pédiatrique et plusieurs observations dans la littérature [15, 27].
Différentes chimiothérapies cytotoxiques dont le 5- fluorouracile, la doxorubicine et les sels de platine, ont été testées sur des carcinomes surrénaliens métastati- ques avec une certaine efficacité. Le taux de réponse varie de 30 à 50 % selon les associations employées, mais chaque auteur ne rapporte que peu de cas (un à cinq) [28-32]. Dans la plus grande série de patients (n = 37) traités par une association d’o,p’-DDD et de cispla- tine, le taux de réponse est décevant (30 %) [33]. Mais, comme pour l’o,p’-DDD, quelques cas de rémissions complètes de métastases ont été publiés [14, 30, 32].
Étant donné la fréquence des rechutes après une exé- rèse complète, 80 % chez l’adulte [11, 13] et 30 à 40 % chez l’enfant [3], l’intérêt d’un traitement adjuvant pour prévenir la récidive doit être discuté. Seul l’o,p’- DDD a été testé dans ce but avec des résultats apparem- ment contradictoires, mais portant sur des séries aux effectifs limités [9, 13, 25]. Dans notre série, l’o,p’- DDD n’a pas empêché la survenue d’une récidive chez
six enfants sur dix et parmi les quatre n’ayant pas pré- senté de récidive, un seulement avait une tumeur histo- logiquement agressive et est évaluable. Dans une série prospective mais non randomisée, aucun bénéfice im- portant ne semble avoir été obtenu par l’o,p’-DDD, ni en termes de délai de récidive, ni en termes de survie après une exérèse chirurgicale complète [34]. Dans la mesure où nous n’avons observé qu’une seule rechute parmi les 20 enfants ayant bénéficié d’une exérèse ini- tiale complète et pour lesquels aucun signe histologi- que d’agressivité n’a été mis en évidence, il n’est ac- tuellement pas licite de proposer un traitement adjuvant pour ces enfants. En revanche, le problème reste posé en cas de rupture tumorale peropératoire ou si il existe une infiltration de la capsule, des tissus avoisinants ou des embols vasculaires sur la pièce d’exérèse, et ceci quelle que soit la taille de la tumeur. En effet, dans notre expérience, tous ces enfants vont présenter une rechute.
En conclusion, très peu de progrès ont été faits depuis 20 ans dans le traitement du corticosurrénalome qui, quand il est étendu, reste presque toujours mortel. Seuls des essais thérapeutiques multicentriques permettront d’évaluer correctement les stratégies de traitement, qu’il s’agisse de tester l’efficacité d’un traitement pré- ventif de la récidive dans les formes à haut risque ou de nouvelles chimiothérapies dans les formes étendues.
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